Ингибиторы гиразы бактерий и их применения

Ингибиторы гиразы бактерий и их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение касается в области медицинской химии и относится к соединениям и их фармацевтическим композициям, которые ингибируют гиразы бактерий. Соединения пригодны в качестве ингибиторов активности гираз бактерий. Настоящее изобретение также относится к способам лечения бактериальных инфекций у млекопитающих. Настоящее изобретение также относится к способам снижения числа бактерий в биологической пробе.

Предпосылки изобретения

Уже давно была установлена резистентность бактерий к антибиотикам, и в настоящее время она считается серьезной проблемой здравоохранения во всем мире. В результате резистентности некоторые бактериальные инфекции либо трудно лечить антибиотиками, либо они совсем не поддаются лечению. Эта проблема стала особенно серьезной после недавнего открытия множественной лекарственной устойчивости у некоторых штаммов бактерий таких, как Streptococcus pneumoniae (SP), Mycobacterium tuberculosis и Enterococcus. Особенно вызывающим тревогу стало появление устойчивого к ванкомицину энтерококка, поскольку ранее ванкомицин был единственным эффективным антибиотиком для лечения данной инфекции, и считался лекарством "последней надежды" в отношении многих инфекций. Несмотря на то, что многие другие резистентные к лекарствам бактерии не вызывают угрожающего для жизни заболевания, как энтерококки, имеется опасение того, что гены, индуцирующие резистентность, могут распространяться в более опасные микроорганизмы, такие как Staphylococcus aureus, у которых уже доминирующей является резистентность к метициллину (De Clerq et al., Current Opinion in Anti-infective Investigational Drugs, 1999, 1, 1; Levy "The Challenge of Antibiotic Resistance", Scientific American, March, 1998).

Другим вызывающим тревогу моментом является то, насколько быстро появляется резистентность к антибиотикам. Например, до 1960-х г.г. SP был универсально чувствительным к пенициллину, и в 1987 г. только 0,02% штаммов SP в США было резистентным. Однако в 1995 г. уже сообщалось, что резистентность SP к пенициллину составляла примерно 7%, и в некоторых районах США была высокой и равной 30% (Lewis, FDA Consumer magazine (September, 1995); Gershman in The Medical Reporter, 1997).

Больницы, в частности, служат центрами образования и передачи резистентных к лекарственным препаратам микроорганизмов. Инфекции, имеющие место в больницах, известные, как нозокомиальные (внутрибольничные) инфекции, становятся все более возрастающей проблемой. Из двух миллионов американцев, заражающихся в больницах каждый год, более половины из них заражены инфекциями, являющимися резистентными по меньшей мере к одному антибиотику. По данным Центра контроля заболеваний в 1992 г. более 13000 бывших на лечении в больнице пациентов умерло от бактериальных инфекций, возбудители которых были резистентными к лечению антибиотиками (Lewis, "The Rise of Antibiotic-Resistant Infections", FDA Consumer magazine, Sept, 1995).

В результате необходимости бороться с резистентными к лекарственным препаратам бактериями и все растущего отсутствия эффективности у доступных препаратов, имеется возрастающий интерес к разработке новых антибиотиков. Одна привлекательная стратегия для разработки новых антибиотиков заключается в ингибировании ДНК-гиразы, фермента бактерий, необходимого для репликации ДНК и, следовательно, необходимого для роста и деления бактериальных клеток. Активность гиразы также связана с событиями, имеющими место при транскрипции, репарации и рекомбинации ДНК.

Гираза является одной из топоизомераз, группы ферментов, которые катализируют взаимопревращение топологических изомеров ДНК (в основном см. Kornberg and Baker, DNA Replication, 2d Ed., Chapter 12, 1992, W.H.Freeman and Co.; Drlica, Molecular Microbiology, 1992, 6, 425; Drlica and Zhao, Microbiology and Molecular Biology Reviews, 1997, 61, 377). Сама по себе гираза контролирует суперспирализацию ДНК, и ослабляет топологический стресс, который имеет место, когда цепи ДНК исходного дуплекса раскручиваются во время репликации. Гираза также катализирует превращение релаксированного, замкнутого циклического ДНК-дуплекса в отрицательно суперскрученную форму, которая более благоприятна для рекомбинации. Механизм реакции суперспирализации включает упаковку гиразы вокруг области ДНК, разрыв двойной цепи в данной области, прохождение второй области ДНК через место разрыва и соединение разорванных цепей. Подобный механизм расщепления характерен для топоизомеразы типа II. Реакция суперспирализации стимулируется связыванием АТФ с гиразой. Затем АТФ гидролизуется во время реакции. Данное связывание и последующий гидролиз АТФ вызывают конформационные изменения в связанной с ДНК гиразе, которые необходимы для проявления ее активности. Также было установлено, что уровень суперспирализации ДНК (или релаксации) зависит от соотношения АТФ/АДФ. При отсутствии АТФ гираза способна только релаксировать суперспирализованную ДНК.

ДНК-гираза бактерий является белковым тетрамером массой 400 kDa, состоящим из двух субъединиц А (GyrA) и двух субъединиц В (GyrB). Связывание и расщепление ДНК связано с GyrA, в то время как АТФ связывается и гидролизуется белком GyrB. GyrB состоит из аминоконцевого домена, который обладает АТФ-азной активностью, и карбоксиконцевого домена, который взаимодействует с GyrA и ДНК. В противоположность, топоизомеразы типа II у эукариот являются гомодимерами, которые могут релаксировать отрицательные и положительные супервитки, но не могут вводить отрицательные супервитки. В идеале, антибиотики, механизм действия которых основан на ингибировании ДНК-гиразы бактерий, будут избирательными для данного фермента и относительно неактивны в отношении топоизомераз типа II у эукариот.

Широко применяемые хинолоновые антибиотики ингибируют ДНК-гиразу бактерий. Примеры хинолонов включают ранее появившиеся соединения, такие как налидиксовая кислота и оксолиновая кислота, а также появившиеся позднее, более эффективные фторхинолоны, такие как норфлоксацин, ципрофлоксацин и тровафлоксацин. Данные соединения связываются с GyrA и стабилизируют расщепленный комплекс, ингибируя, таким образом, функцию гиразы в целом, приводя к гибели клеток. Однако общепризнанной является резистентность к лекарственным препаратам, как проблема для данной группы соединений (WHO Report, "Use of Quinolones in Food Animals and Potential Impact on Human Health", 1998). Для хинолонов, как и других групп антибиотиков, является характерным то, что у бактерий, подвергшихся воздействию более ранних соединений, часто быстро развивается перекрестная резистентность к более эффективным соединениям, входящим в эту же группу.

Менее известны ингибиторы, которые связываются с GyrB. Примеры включают кумарины, новобиоцин и кумермицин А, циклотиалидин, цинодин и клероцидин. Было показано, что кумарины очень прочно связываются с GyrB. Например, новобиоцин образует сеть водородных связей с белком и несколько гидрофобных связей. Несмотря на то, что, как оказалось, новобиоцин и АТФ связываются внутри сайта связывания АТФ, имеется минимальное перекрытие в связанной ориентации двух соединений. Перекрывающиеся участки являются сахарной единицей новобиоцина и аденином АТФ (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102).

Для резистентных к кумарину бактерий наиболее доминирующая точечная мутация находится на поверхности остатка аргинина, который связывается с карбонилом кумаринового кольца (Arg136 в GyrB E. coli). Несмотря на то, что ферменты с данной мутацией показывают более низкую суперспирализацию и активность АТФ-азы, они также менее чувствительны к ингибированию под действием кумариновых препаратов (Maxwell, Mol. Microbiol., 1993, 9, 681).

Несмотря на то, что кумарины являются сильными ингибиторами суперспирализации под действием гиразы, их не используют широко в качестве антибиотиков. В основном они не пригодны в таком качестве из-за их слабого проникновения в бактерии, эукариотической токсичности и низкой растворимости в воде (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102). Было бы желательным иметь новый, эффективный ингибитор GyrB для преодоления этих недостатков, предпочтительно функционирующий не на основе связывания с Arg136 для проявления активности. Подобный ингибитор будет привлекательным потенциальным антибиотиком без наличия проблем с резистентностью, характерной для других групп антибиотиков.

Поскольку резистентность бактерий к антибиотикам стала серьезной проблемой здравоохранения, существует насущная потребность в разработке более новых и более эффективных антибиотиков. Конкретнее, имеется потребность в антибиотиках, которые представляют новую группу соединений, не используемых ранее для лечения бактериальной инфекции. Такие соединения будут, особенно пригодными для лечения нозокамиальных инфекций в больницах, где образование и распространение резистентных бактерий становится все более превалирующим.

Описание изобретения

В настоящее время было установлено, что соединения данного изобретения и их фармацевтические композиции пригодны для лечения бактериальных инфекций. Одно воплощение изобретения относится к способу лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающему стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемого производного или пролекарства, в которой:

Z представляет О или N-R⁴;

W представляет атом азота или CR^а;

R^а выбран из атома водорода, атома галогена, -CF₃, R⁷, -OR⁷ или -N(R⁷)₂;

R¹ представляет арильное или гетероарильное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до четырех R⁹; где заместитель R⁹ в орто-положении R¹, будучи взятый вместе с R², может образовать конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;

R² и R³ каждый независимо выбран из R⁶, атома галогена, CN, SR⁶, OR⁶, N(R⁶)₂, NRCO₂R⁶, NRCON(R⁶)₂, CON(R⁶)₂, NRCOR⁶, NRN(R⁶)₂, COR⁶, CO₂R⁶, COCOR⁶, SO₂R⁶, SO₂N(R⁶)₂ или NRSO₂R⁶; или R² и R³, будучи взятые вместе, образуют конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;

R⁴ выбран из R⁶, CON(R⁶), COR⁶, CO₂R⁶, COCOR⁶, SO₂R⁶, SO₂N(R⁶)₂ или (CH₂)_YR²;

y равно 1-6;

R⁵ выбран из R⁷, Ar, COAr, CON(R⁷)Ar, (CH₂)_YCO₂R, (CH₂)_YN(R⁷)₂, C(=NR¹⁰)-N(R⁷)₂, C(=NR¹⁰)-NRCOR, C(=S)-N(R⁷)₂, CON(R⁷)₂, CO₂R, COR, SO₂R или SO₂N(R⁷)₂;

Ar представляет 5-членное гетероарильное, гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до трех заместителями, выбранными из оксо, атома галогена, CN, NO₂, R⁸, OR⁸, NHR⁸, NHCOR⁸, NHCONHR⁸, COR⁸, CONHR⁸, SO₂R⁸, NHSO₂NHR⁸ или SO₂NHR⁸;

каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода;

каждый R⁶ независимо выбран из R⁷ или необязательно замещенной группы, выбранной из алкокси, гидроксиалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, аралкокси, арилоксиалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероаралкокси или гетероароилоксиалкила;

каждый R⁷ независимо выбран из атома водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода, или два R⁷ при одном и том же атоме азота, будучи взятые вместе с атомом азота, необязательно образуют 4-6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов;

R⁸ представляет С₁-С₄ алифатическую группу, где два R⁸ в смежных положениях Ar, или арильного или гетероарильного кольца, могут быть взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием 3-6-членного конденсированного кольца;

каждый R⁹ независимо выбран из оксо, атома галогена, CN, NO₂, T_n(галогеналкила), R⁶, SR⁶, OR⁶, OR⁸, N(R⁶)₂, CON(R⁶)₂, CON(R)COR⁶, COR⁶, CO₂R⁶, CO₂N(R⁶)₂, COCOR⁶, SO₂R⁶, SO₂N(R⁶)₂, N(R)T_nCO₂R⁶, N(R)T_nCON(R⁶)₂, N(R)T_nN(R⁶)₂, N(R)T_nNRCO₂R⁶, N(R)T_nNRCON(R⁶)₂, N(R)T_nCOR⁶, N(R)T_nNRCOR⁶, N(R)T_nSO₂N(R⁶)₂, N(R)T_nSO₂R⁶, T_nPO(OR⁷)₂, T_nOPO(OR⁷)₂, T_nSP(OR⁷)₂, T_nPO(OR⁷)₂ или T_nNPO(OR⁷)₂;

каждый Q независимо выбран из С₁-С₃ разветвленного или нормального алкила;

Т выбран из -Q- или -Q_m-CH(Q_m-R²)-;

каждый m и n независимо выбран из нуля или 1; и

R¹⁰ выбран из R⁷ или Ar.

В том смысле, в котором они используются в данном описании, если не указано иначе, будут применимы следующие определения. Кроме того, если не указано иначе, радикалы функциональных групп выбраны независимо.

Термин "алифатический" в том смысле, в котором он используется, означает нормальные, разветвленные или циклические С₁-С₁₂ углеводороды, которые являются полностью насыщенными или содержат одну или более единиц ненасыщенности, но которые не являются ароматическими. Например, подходящие алифатические группы включают замещенный или незамещенный, нормальный, разветвленный или циклический алкил, алкенил, алкинил и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил. Термины "алкил", "алкокси", "гидроксиалкил", "алкоксиалкил" и "алкоксикарбонил", используемые одни или как часть более крупной группы, включают как нормальные, так и разветвленные цепи, содержащие 1-12 атомов углерода. Термины "алкенил" и "алкинил", используемые одни или как часть более крупной группы, будут включать как нормальные, так и разветвленные цепи, содержащие 2-12 атомов углерода. Термин "циклоалкил", используемый один или как часть более крупной группы, будет включать циклические С₃-С₁₂ углеводороды, которые полностью насыщены, или которые содержат одну или более единиц ненасыщенности, но которые не являются ароматическими.

Термины "галогеналкил", "галогеналкенил" и "галогеналкокси" означают алкил, алкенил или алкокси, которые могут быть замещены одним или более атомами галогена. Термин "галоген" означает F, Cl, Br или I.

Термин "гетероатом" означает атом N, O или S и включает любую окисленную форму азота и серы, и кватернизированную форму любого основного азота.

Термин "карбоцикл", "карбоциклил" или "карбоциклический" в том смысле, в котором он используется, означает алифатическую кольцевую систему, содержащую 3-14 членов. Термин "карбоцикл", "карбоциклил" или "карбоциклический", насыщенный или частично ненасыщенный, также относится к кольцам, которые необязательно замещены. Термины "карбоциклил" или "карбоциклический" также включают алифатические кольца, которые сконденсированы с одним и более ароматическими или неароматическими кольцами, так, как в декагидронафтиле или тетрагидронафтиле, где радикал или место присоединения находится в алифатическом кольце.

Термин "арил", используемый один или как часть более крупной группы, как в "аралкиле", "аралкокси" или "арилоксиалкиле", относится к ароматическим кольцевым группам, содержащим 5-14 членов, таким, как фенил, бензил, фенетил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил. Термин "арил" также относится к кольцам, которые необязательно замещены. Термин "арил" можно использовать взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо". "Арил" также включает конденсированные полициклические ароматические кольцевые системы, в которых ароматическое кольцо сконденсировано с одним или более колец. Примеры включают 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил. Также включенной в объем термина "арил", в том смысле, в котором он используется в данном описании, является группа, в которой ароматическое кольцо сконденсировано с одним или более неароматическими кольцами так, как в инданиле, фенантридиниле или тетрагидронафтиле, где радикал или место присоединения находится в ароматическом кольце.

Термин "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклический", в том смысле, в котором он используется в данном описании, включает неароматические кольцевые системы, содержащие 5-14 членов, предпочтительно 5-10, в которых один или более кольцевых углеродов, предпочтительно от 1 до 4, заменены гетероатомом, таким как атом N, O или S. Примеры гетероциклических колец включают 3-1Н-бензимидазол-2-он, (1-замещенный)-2-оксобензимидазол-3-ил, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, 4-морфолинил, 2-тиоморфолинил, 3-тиоморфолинил, 4-тиоморфолинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 4-тиазолидинил, диазолонил, N-замещенный диазолонил, 1-фталимидинил, бензоксанил, бензопирролидинил, бензопиперидинил, бензоксоланил, бензотиоланил и бензотианил. Также включенной в объем термина "гетероциклил" или "гетероциклический", в том смысле, в котором он используется в данном описании, является группа, в которой неароматическое, содержащее гетероатом кольцо, сконденсировано с одним или более ароматическими или неароматическими кольцами так, как в индолиниле, хроманиле, фенантридиниле или тетрагидрохинолиниле, где радикал или место присоединения находится в неароматическом, содержащем гетероатом кольце. Термин "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклический", насыщенный или частично ненасыщенный, также относится к кольцам, которые необязательно замещены.

Термин "гетероарил", используемый один или как часть более крупной группы, как в "гетероаралкиле" или "гетероарилалкокси", относится к гетероароматическим кольцевым группам, содержащим 5-14 членов. Примеры гетероарильных колец включают 2-фуранил, 3-фуранил, 3-фуразанил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксадиазолил, 5-оксадиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-пиримидил, 3-пиридазинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 5-тетразолил, 2-триазолил, 5-триазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, карбазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензооксазолил, бензимидазолил, изохинолинил, индолил, изоиндолил, акридинил или бензоизоксазолил. Также включенной в объем термина "гетероарил", в том смысле, в котором он используется в данном описании, является группа, в которой гетероароматическое кольцо сконденсировано с одним или более ароматическими или неароматическими кольцами, где радикал или место присоединения находится в гетероароматическом кольце. Примеры включают тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин и пиридо[3,4-d]пиримидинил. Термин "гетероарил" также относится к кольцам, которые необязательно замещены. Термин "гетероарил" можно использовать взаимозаменяемо с термином "гетероарильное кольцо" или термином "гетероароматический".

Арил (включая аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и тому подобное) или гетероарил (включая гетероаралкил и гетероарилалкокси и тому подобное) могут включать один или более заместителей. Примеры подходящих заместителей при ненасыщенном атоме углерода арила, гетероарила, аралкила или гетероаралкила включают атом галогена, -R^о, -OR^о, -SR^о, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, защищенный ОН (такой, как ацилокси), фенил (Ph), замещенный Ph, -О(Ph), замещенный -О(Ph), -СН₂(Ph), замещенный -СН₂(Ph), -СН₂СН₂(Ph), замещенный -СН₂СН₂(Ph), -NO₂, -CN, -N(R^o)₂, -NR^oC(O)R^o, -NR^oC(O)N(R^o)₂, -NR^oCO₂R^o, -NR^oNR^oC(O)R^o, -NR^oNR^oC(O)N(R^o)₂, -NR^oNR^oCO₂R^o, -C(O)C(O)R^o, -C(O)CH₂C(O)R^o, -CO₂R^o, -C(O)R^o, -C(O)N(R^o)₂, -OC(O)N(R^o)₂, -S(O)₂R^o, -SO₂N(R^o)₂, -S(O)R^o, -NR^oSO₂N(R^o)₂, -NR^oSO₂R^o, -C(=S)N(R^o)₂, -C(=NH)-N(R^o)₂, -(CH₂)_YNHC(O)R^o, -(CH₂)_YNHC(O)CH(V-R^o)(R^o), где R^o представляет Н, замещенную или незамещенную алифатическую группу, незамещенное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, фенил (Ph), замещенный Ph, -О(Ph), замещенный -О(Ph), -СН₂(Ph) или замещенный -СН₂(Ph); y равно 0-6; и V представляет линкерную группу. Примеры заместителей в алифатической группе или фенильном кольце включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, атом галогена, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галогеналкокси или галогеналкил.

Алифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо может содержать один или более заместителей. Примеры подходящих заместителей при насыщенном атоме углерода алифатической группы или неароматического гетероциклического кольца включают таковые, перечисленные выше для ненасыщенного углерода арила или гетероарила, и являются следующими: =O, =S, =NNHR^*, =NN(R^*)₂, =N-, =NNHC(O)R^*, =NNHCO₂(алкил), =NNHSO₂(алкил) или =NR^*, где каждый R^* независимо выбран из атома водорода, незамещенной алифатической группы или замещенной алифатической группы. Примеры заместителей в алифатической группе включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, атом галогена, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галогеналкокси или галогеналкил.

Подходящие заместители при азоте ароматического или неароматического гетероциклического кольца включают -R⁺, -N(R⁺)₂, -C(O)R⁺, -CO₂R⁺, -C(O)C(O)R⁺, -C(O)CH₂C(O)R⁺, -SO₂R⁺, -SO₂N(R⁺)₂, -C(=S)N(R⁺)₂, -C(=NH)N(R⁺)₂ и -NR⁺SO₂R⁺, где R⁺ представляет Н, алифатическую группу, замещенную алифатическую группу, фенил (Ph), замещенный Ph, -О(Ph), замещенный -О(Ph), -СН₂(Ph), замещенный -СН₂(Ph) или незамещенное гетероарильное или гетероциклическое кольцо. Примеры заместителей в алифатической группе или фенильном кольце включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, атом галогена, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галогеналкокси или галогеналкил.

Термин "линкерная группа" или "линкер" означает органическую группу, которая связывает две части соединения. Обычно линкеры включают атом, такой как атом кислорода или атом серы, звено, такое как -NH-, -CH₂-, -C(O)-, -C(O)NH- или цепь атомов такую, как алкилиден. Как правило, молекулярная масса линкера находится в пределах примерно 14-200. Примеры линкеров включают насыщенный или ненасыщенный С_1-6 алкилиден, который необязательно замещен, и в котором один или два насыщенных атома углерода цепи необязательно замещены -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO₂-, -OC(O)-, -NHCO₂-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NH-, -SO₂NH- или -NHSO₂-.

Термин "алкилиден" относится к необязательно замещенной, нормальной или разветвленной углеродной цепи, которая может быть полностью насыщенной или иметь одну или более единиц ненасыщенности. Необязательными заместителями являются описанные выше для алифатической группы.

Допустимо сочетание заместителей или переменных, если только такое сочетание приводит к образованию стабильного или химически возможного соединения. Стабильное или химически возможное соединение представляет собой такое соединение, которое в значительной степени не изменяется при температуре 40°С или ниже при отсутствии влаги или других химически реактивных условий по меньшей мере в течение недели.

Специалистам в данной области очевидно, что некоторые соединения данного изобретения могут находиться в таутомерных формах, все подобные таутомерные формы соединений входят в объем изобретения.

Если не указано иначе, то подразумевается, что структуры, представленные здесь, включают все стереохимические формы структуры, т.е. R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также смеси энантиомеров и диастереоизомеров данных соединений входят в объем изобретения. Если не указано иначе, то также подразумевается, что структуры, описанные здесь, включают соединения, которые различаются только наличием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие данные структуры, за исключением замещения атома водорода дейтерием или тритием, или замещения атома углерода ¹³С- или ¹⁴С-углеродом, входят в объем данного изобретения.

Одно предпочтительное воплощение данного изобретения относится к способу лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающему стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу Ia или Ib.

или его фармацевтически приемлемого производного или пролекарства, где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют значения, определенные выше.

Примеры предпочтительного R¹ включают необязательно замещенный фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, тиенил, пиримидил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, пиразол-1-ил, аминопиримидинил, хинолинил, аминобензимидазол и индолил. Предпочтительный R⁹, если имеется в R¹-арильном или гетероарильном кольце, включает атом галогена, CN, оксо, R⁶, SR⁶, OR⁶, N(R⁶)₂, CON(R⁶)₂, CO₂R⁶, CON(R)COR⁶, N(R)T_nCO₂R⁶, N(R)T_nNRCO₂R⁶, N(R)T_nN(R⁶)₂, NO₂, T_n(галогеналкил), CO₂N(R⁶)₂, COR⁶, SO₂R⁶ или SO₂N(R⁶)₂. Примеры таких групп R⁹ включают, но не ограничиваются ими, пиррол-2,5-дион, NR₂, OR, CO₂H, NO₂, OH, NHCOR, NHCO₂R, NHCH₂CO₂R, NH(CH₂)₂NHCO₂R, CH₂CO₂R, CF₃, SO₂R, NHCH(CH₂OH)CO₂H, N-SO₂Me-пиперидинил, SMe, NH(CH₂)₂NH₂ и пиперидинил.

Предпочтительные группы R² и R³ включают атом галогена, CN, CO₂R⁶, OR⁶ и R⁶. Примеры предпочтительных групп R³ включают Br, F, Cl, COOH, CN, OMe, метил, этил, трет-бутил, CF₃, OH и OBn.

Примеры предпочтительного R⁵ включают СО₂ (алифатический), С(=NH)-NH₂ и CON(R⁷)₂, такой как СО(пиперидин-1-ил), CONHEt, CONHMe, CONH(циклопропил), CONH(изопропил), CONH(пропил), CONH(пирролидинил), CO₂Et и CO₂Me.

Предпочтительные соединения формулы Ia и Ib включают таковые, имеющие один или более, или наиболее предпочтительно все признаки, выбранные из группы, состоящей из:

(а) R¹ представляет необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо;

(b) R² и R³ каждый независимо выбран из атома галогена, CN, CO₂R⁶, OR⁶ или R⁶;

(с) R⁵ представляет CO₂R, COAr, COR, CON(R⁷)₂, Ar, (CH₂)_YCO₂R или (CH₂)_yN(R⁷)₂; и

(d) R⁹ представляет атом галогена, CN, оксо, R⁶, SR⁶, OR⁶, N(R⁶)₂, CON(R⁶)₂, CO₂R⁶, CON(R)COR⁶, N(R)T_nCO₂R⁶, N(R)T_nNRCO₂R⁶, N(R)T_nN(R⁶)₂, NO₂, T_n(галогеналкил), CO₂N(R⁶)₂, COR⁶, SO₂R⁶ или SO₂N(R⁶)₂.

Более предпочтительные соединения формулы Ia и Ib включают таковые, имеющие один или более, или наиболее предпочтительно все признаки, выбранные из группы, состоящей из:

(а) R¹ представляет необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, тиенила, пиримидила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, пиразол-1-ила, аминопиримидинила, хинолинила, аминобензимидазола или индолила;

(b) R² представляет атом водорода, алкокси, аминоалкил или атом галогена;

(с) R³ представляет атом водорода, алкокси, аралкокси или атом галогена;

(d) R⁴ представляет атом водорода или (СН₂)_YR²;

(е) R⁵ представляет CON(R⁷)₂, Ar, (CH₂)_YCO₂R или (CH₂)_YN(R⁷)₂; и

(f) R⁹ представляет атом галогена, CN, оксо, R⁶, SR⁶, OR⁶, N(R⁶)₂, CON(R⁶)₂, CO₂R⁶, CON(R)COR⁶ илиN(R)T_nCO₂R⁶.

Выбранные соединения формулы Ia представлены в таблице 1.

Таблица 1
Номер Ia-	Структура	Номер Ia-	Структура
1		2
3		4
5		6
7		8
9		10
11		12
13		14
15		16

Номер Ia-	Структура	Номер Ia-	Структура
17		18
19		20
21		22
23		24
25		26
27		28
29		30
31		32

Номер Ia-	Структура	Номер Ia-	Структура
33		34
35		36
37		38
39		40
41		42
43		44
45		46
47		48
49		50
51		52

Номер Ia-	Структура	Номер Ia-	Структура
53		54
55		56
57		58
59		60
61		62
63		64
65		66
67		68
69		70
71		72

Номер Ia-	Структура	Номер Ia-	Структура
73		74
75		76
77		78
79		80
81		82
83		84
85		86
87		88

Номер Ia-	Структура	Номер Ia-	Структура
89		90
91		92
93		94
95		96
97		98
99		100
101		102
103		104

Номер Ia-

Структура

Номер Ia-

Структура