2262935 - Производные хиназолина в качестве ингибиторов ангиогенеза

Производные хиназолина в качестве ингибиторов ангиогенеза

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается агента для получения лекарственного средства для достижения антиангиогенного и/или снижающего проницаемость сосудов действия, представляющего собой производное хиназолина формулы I, новых соединений формулы II, способа их получения, промежуточных продуктов для их получения, способа их получения, фармацевтической композиции, включающей соединения формулы II и способа лечения болезненных состояний, связанных с ангиогенезом и/или повышением проницаемости сосудов. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность лечения. 19 н. и 18 з.п. ф-лы, 20 табл.

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным хиназолина, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного ингредиента, способам лечения болезненных состояний, связанных с ангиогенезом и/или повышенной проницаемостью сосудов, с их применением в качестве лекарственных средств и их применением при получении лекарственных средств, используемых для достижения ангиогенного и/или снижающего проницаемость сосудов действия у теплокровных животных, таких как люди.

Обычный ангиогенез (развитие кровеносных сосудов) играет важную роль во множестве процессов, включая развитие эмбриона, заживление ран и несколько компонентов женской репродуктивной функции. Нежелательный или патологический ангиогенез связан с болезненными состояниями, включающими диабетическую ретинопатию, псориаз, рак, ревматоидный артрит, атерому, саркому Капоши и плазмодиому (Fan et al., Trends Pharmacol.Sci, 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Предполагают, что изменение проницаемости сосудов играет роль как в обычных, так и в патологических физиологических процессах (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Идентифицировано несколько полипептидов, обладающих промотирующей рост эндотелиальных клеток активностью in vitro, включая кислотные и основные факторы роста фибробластов (aFGF&bFGF) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Благодаря ограниченной экспрессии его рецепторов активность фактора роста VEGF, в противоположность таковой факторов FGF, является относительно специфичной в отношении эндотелиальных клеток. Недавние доказательства указывают, что VEGF представляет собой важный стимулятор как обычного, так и патологического ангиогенеза (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) и проницаемости сосудов (Connolly et al., 1989, J.Biol.Chem., 264: 20017-20024). Антагонизм VEGF действия путем секвестрации (изоляции) VEGF с антителом может привести с ингибированию роста опухоли (Kim et al., Nature 363: 841-844). Основной FGF (bFGF) представляет собой мощный стимулятор ангиогенеза (например, Hayek et al., 1987, Biochem. Biophys.Res.Commun., 147: 876-880) и повышенные уровни факторов FGF были выявлены в сыворотке крови (Fujimoto et al., Biochem. Biophys.Res. Commun. 180: 386-392) и моче (Nguyen: et al., 1993, J.Natl.Cancer Inst. 85: 241-242) у пациентов, страдающих раком.

Рецепторные тирозинкиназы (RTKs) важны при передаче биохимических сигналов через плазменную мембрану клеток. Такие трансмембранные молекулы типично состоят из межклеточного лиганд-связывающего домена, связанного через сегмент в плазменной мембране с внутриклеточным тирозинкиназным доменом. Связывание лиганда с рецептором приводит к стимуляции рецептор-ассоциированной тирозинкиназной активности, которая ведет к фосфорилированию тирозиновых остатков как рецептора, так и других внутриклеточных молекул. Такие изменения в фосфорилировании тирозина инициируют сигнальный каскад, приводящий к множеству клеточных ответных реакций. К настоящему времени идентифицировано, по крайней мере, девятнадцать определенных подсемейств RTK, определенных гомологией последовательности аминокислот. Одно из данных подсемейств в настоящее время охватывает fms-подобный тирозинкиназный рецептор Flt или Flt1, киназный инсерционный доменсодержащий рецептор KDR (также упоминаемый как Flk-1), и другие fms-подобные тирозинкиназные рецепторы Flt4. Показано, что два из данных родственных RTK, Flt и KDR, связывают VEGF с высокой аффинностью (De vries et al., 1992, Science 255: 989-991); Terman et al., 1992, Biochem.Biophys.Res.Comm., 1992, 187: 1579-1586). Связывание VEGF с данными рецепторами, экспрессированными в гетерологичных клетках, связано с изменениями статуса фосфорилирования тирозина клеточных белков и кальциевыми потокам.

Задачей настоящего изобретения является разработка соединений, ингибирующих действие VEGF, что представляет собой ценное свойство при лечении болезненных состояний, связанных с ангиогенезом и/или повышенной проницаемостью сосудов, таких как рак, диабет, псориаз, ревматоидный артрит, саркома Капоши, плазмодиома, острая и хроническая нефропатия, атерома, артериальный рестеноз, аутоиммунные заболевания, острое воспаление, избыточное образование рубцов и спаек, эндометриоз, дисфункциональное маточное кровотечение и глазные заболевания с пролиферацией сосудов сетчатки. Соединения настоящего изобретения обычно обладают более высокой эффективностью в отношении VEGF рецепторной тирозинкиназы, чем в отношении рецепторной тирозинкиназы эпидермального фактора роста (EGF). Соединения изобретения, которые были протестированы, обладают такой активностью в отношении VEGF рецепторной тирозинкиназы, что их можно использовать в количестве, достаточном для ингибирования VEGF рецепторной тирозинкиназы, при этом не проявляя существенной активности в отношении EGF рецепторной тирозинкиназы. Соединения настоящего изобретения обычно проявляют более высокую активность в отношении VEGF рецепторной тирозинкиназы, чем в отношении FGF R1 рецепторной тирозинкиназы. Соединения изобретения, которые были протестированы, обладают такой активностью в отношении VEGF рецепторной тирозинкиназы, что их можно использовать в количестве, достаточном для ингибирования VEGF рецепторной тирозинкиназы, при этом не проявляя существенной активности в отношении FGF R1 рецепторной тирозинкиназы.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I:

где кольцо С представляет 8, 9, 10, 12 или 13-членный бициклический или трициклический фрагмент, который может быть насыщенным или ненасыщенным, который может быть ароматическим или неароматическим и который необязательно может содержать 1-3 гетероатома независимо выбранных из О, N и S;

Z представляет -О-, -NH-, -S-, -СН₂- или простую связь;

n представляет целое число от 0 до 5;

m представляет целое число от 0 до 3;

R² представляет водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, трифторметил, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, C_1-3алкилсульфанил, -NR³R⁴(где R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет водород или С_1-3алкил) или R⁵X¹ (где X¹представляет простую связь, -О-, -СН₂-, -ОС(О)-, -С(О)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁶C(O), -C(O)NR⁷, -SO₂NR⁸-, -NR⁹SO₂- или -NR¹⁰-(где R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил) и R⁵ выбирают из одной из следующих двадцати двух групп:

1) водород, оксиранилС_1-4алкил или С_1-5алкил, который может быть незамещенным или который может быть замещенным одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, фтора, хлора, брома и амино;

2) С_1-5алкилХ²C(O)R¹¹ (где X² представляет -О- или -NR¹²-(где R¹² представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил) и R¹¹ представляет C_1-3алкил, -NR¹³R¹⁴ или -OR¹⁵ (где R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, которые могут быть одинаковые или различные, каждый представляет водород, С_1-5алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил));

3) С_1-5алкилХ³R¹⁶ (где X³ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -ОС (О)-, -NR¹⁷C(O)-, -C(O)NR¹⁸-, -SO₂NR¹⁹-, -NR²⁰SO₂- или -NR²¹- (где R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ и R²¹, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил) и R¹⁶представляет водород, C_1-3алкил, циклопентил, циклогексил или 5-6 членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная C_1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена и С_1-4алкокси, и указанная циклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, C_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила, C_1-4алкоксикарбонила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил) амино, С_1-4алкиламиноС_1-4алкила, ди (С_1-4алкил) аминоС_1-4алкила, С_1-4алкиламиноС_1-4алкокси, ди (С_1-4алкил)аминоС_1-4алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-4алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из С_1-4алкила));

4) С_1-5алкилХ⁴C_1-5алкилХ⁵R²² (где X⁴ и X⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR²³C(O)-, -C(O)NR²⁴-, -SO₂NR²⁵-, -NR²⁶SO₂- или -NR²⁷- (где R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R²²представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил);

5) R²⁸ (где R²⁸ представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу (связанную через углерод или азот) с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, C_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила, C_1-4алкоксикарбонила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил) амино, С_1-4алкиламиноС_1-4алкила, ди (С_1-4алкил) аминоС_1-4алкила, С_1-4алкиламиноС_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкокси и группы -(-O-)_f(C_1-4алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из С_1-4алкила));

6) С_1-5алкилR²⁸ (где R²⁸ такой, как определено ранее);

7) С_2-5алкенилR²⁸ (где R²⁸ такой, как определено ранее);

8} С_2-5алкинилR²⁸ (где R²⁸ такой, как определено ранее);

9) R²⁹ (где R²⁹ представляет пиридоновую группу, фенильную группу или 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу (связанную через углерод или азот) с 1-3-гетероатомами, выбранными из О, S и N, указанная пиридоновая, фенильная или ароматическая гетероциклическая группа может содержать до 5 заместителей, выбранных из гидрокси, галогена, амино, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, C_1-4гидроксиалкила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, C_1-4гидроксиалкокси, карбокси, трифторметила, циано, -С (O)NR³⁰R³¹, -NR³²C(O)R³³- (где R³⁰, R³¹, R³² и R³³, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, независимо представляет водород, С_1-4алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил) и группы -(-O-)_f(C_1-4алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-4алкила));

10) С_1-5алкилR²⁹ (где R²⁹ такой, как определено ранее);

11) С_2-5алкенилR²⁹ (где R²⁹ такой, как определено ранее);

12) С_2-5алкинилR²⁹ (где R²⁹ такой, как определено ранее);

13) С_1-5алкилХ⁶R²⁹ (где X⁶ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁴C(O)-, -C(O)NR³⁵-, -SO₂NR³⁶-, -NR³⁷SO₂- или -NR³⁸-(где R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷ и R³⁸, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R²⁹ является таким, как определено ранее);

14) С_2-5алкенилХ⁷R²⁹ (где X⁷ представляет -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁹C(O)-, -C(O)NR⁴⁰-, -SO₂NR⁴¹-, -NR⁴²SO₂- или -NR⁴³-(где R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴² и R⁴³, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R²⁹ является таким, как определено ранее);

15) С_2-5алкинилХ⁸R²⁹ (где X⁸ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴⁴C(O)-, -C(O)NR⁴⁵-, -SO₂NR⁴⁶-, -NR⁴⁷SO₂- или -NR⁴⁸-(где R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷ и R⁴⁸, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R²⁹ является таким, как определено ранее);

16) С_1-4алкилХ⁹С_1-4алкилR²⁹ (где X⁹ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴⁹C(O)-, -C(O)NR⁵⁰-, -SO₂NR⁵¹-, -NR⁵²SO₂- или -NR⁵³- (где R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹, R⁵² и R⁵³, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R²⁹является таким, как определено ранее);

17) С_1-4алкилХ⁹C_1-4алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее);

18) С_2-5алкенил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, фтора, амино, С_1-4алкиламино, N,N-ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонила, N-С_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди(С_1-4алкил) аминосульфонила;

19) С_2-5алкинил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, фтора, амино, С_1-4алкиламино, N,N-ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонила, N-С_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди(С_1-4алкил)аминосульфонила;

20) С_2-5алкенилХ⁹С_1-4алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее);

21) С_2-5алкинилХ⁹C_1-4алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее); и

22) С_1-4алкилR⁵⁴ (С_1-4алкил)_q(X⁹)_rR⁵⁵ (где X⁹ является таким, как определено ранее, q составляет 0 или 1, r составляет 0 или 1, а R⁵⁴ и R⁵⁵, каждый, независимо, выбирают из водорода, C_1-3алкила, циклопентила, циклогексила и 5-6-членной насыщенной гетероциклической группы с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная C_1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена и С_1-4алкокси, и указанная циклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, С_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила, С_1-4алкоксикарбонила, C_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил) амино, C_1-4алкиламиноС_1-4алкила, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила, C_1-4алкиламиноС_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкокси и группы -(-O-)_f(C_1-4алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из С_1-4алкила) при условии, что R⁵⁴ не может представлять водород);

и дополнительно, где любая C_1-5алкильная, С_2-5алкенильная или С_2-5алкинильная группа в R⁵X¹ может содержать один или несколько заместителей, выбранных из гидрокси, галогена и амино);

R¹ представляет водород, оксо, галоген, гидрокси, C_1-4алкокси, С_1-4алкил, С_1-4алкоксиметил, С_1-4алканоил, C_1-4галогеналкил, циано, амино, С_2-5алкенил, С_2-5алкинил, C_1-3алканоилокси, нитро, С_1-4алканоиламино, С_1-4алкоксикарбонил, С_1-4алкилсульфанил, С_1-4алкилсульфинил, С_1-4алкилсульфонил, карбамоил, N-С_1-4алкилкарбамоил, N,N-ди(С_1-4алкил)карбамоил, аминосульфонил, N-C_1-4алкиламиносульфонил, N,N-ди(С_1-4алкил) аминосульфонил, N-(С_1-4алкилсульфонил) амино, N-(C_1-4алкилсульфонил)-N-(С_1-4алкил) амино, N,N-ди(С_1-4алкилсульфонил) амино, С_3-7алкиленовую цепь, связанную с двумя кольцевыми атомами С, С_1-4алканоиламиноС_1-4алкил, карбокси или группу R⁵⁶X¹⁰ (где X¹⁰представляет простую связь, -О-, -CH₂-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁵⁷C(O), -C(O)NR⁵⁸, -SO₂NR⁵⁹-, -NR⁶⁰SO₂- или -NR⁶¹-(где R⁵⁷, R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰ и R⁶¹ каждый, независимо, представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R⁵⁶ выбирают из одной из следующих двадцати двух групп:

2) С_1-5алкилХ¹¹С(O)R⁶² (где X¹¹ представляет -О- или -NR⁶³- (где R⁶³ представляет водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил) и R⁶² представляет C_1-3алкил, -NR⁶⁴R⁶⁵ или -OR⁶⁶ (где R⁶⁴, R⁶⁵ и R⁶⁶, которые могут быть одинаковые или различные, каждый представляет водород, С_1-5алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил));

3) С_1-5алкилХ¹²R⁶⁷ (где X¹² представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -ОС(О)-, -NR⁶⁸C(O)-, -C(O)NR⁶⁹-, -SO₂NR⁷⁰-, -NR⁷¹SO₂- или -NR⁷²- (где R⁶⁸, R⁶⁹, R⁷⁰, R⁷¹ и R⁷², каждый, независимо, представляет водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил) и R⁶⁷представляет водород, C_1-3алкил, циклопентил, циклогексил или 5-6 членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная C_1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена и С_1-4алкокси, и указанная циклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, C_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила, C_1-4алкоксикарбонила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_1-4алкиламиноС_1-4алкила, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила, С_1-4алкиламиноС_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-4алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из С_1-4алкила));

4) С_1-5алкилХ¹³С_1-5алкилХ¹⁴R⁷³ (где X¹³ и X¹⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁷⁴C(O)-, -C(O)NR⁷⁵-, -SO₂NR⁷⁶-, -NR⁷⁷SO₂- или -NR⁷⁸- (где R⁷⁴, R⁷⁵, R⁷⁶, R⁷⁷ и R⁷⁸, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R⁷³ представляет водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил);

5) R⁷⁹ (где R⁷⁹ представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу (связанную через углерод или азот) с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, C_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила, C_1-4алкоксикарбонила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, ди(C_1-4алкил)амино, С_1-4алкиламиноС_1-4алкила, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила, С_1-4алкиламиноС_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкокси и группы -(-O-)_f(C_1-4алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет, 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из С_1-4алкила));

6) С_1-5алкилR⁷⁹ (где R⁷⁹ такой, как определено ранее);

7) С_2-5алкенилR⁷⁹ (где R⁷⁹ такой, как определено ранее);

8) С_2-5алкинилR⁷⁹ (где R⁷⁹ такой, как определено ранее);

9) R⁸⁰ (где R⁸⁰ представляет пиридоновую группу, фенильную группу или 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу (связанную через углерод или азот) с 1-3-гетероатомами, выбранными из О, S и N, указанная пиридоновая, фенильная или ароматическая гетероциклическая группа может содержать до 5 заместителей, выбранных из гидрокси, галогена, амино, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, C_1-4гидроксиалкила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, C_1-4гидроксиалкокси, карбокси, трифторметила, циано, -С(O)NR⁸¹R⁸², -NR⁸³C(O)R⁸⁴- (где R⁸¹, R⁸², R⁸³ и R⁸⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, независимо представляет водород, С_1-4алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил) и группы -(-O-)_f(C_1-4алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-4алкила));

10) С_1-5алкилR⁸⁰ (где R⁸⁰ такой, как определено ранее);

11) С_2-5алкенилR⁸⁰ (где R⁸⁰ такой, как определено ранее);

12) С_2-5алкинилR⁸⁰ (где R⁸⁰ такой, как определено ранее);

13) С_1-5алкилХ¹⁵R⁸⁰ (где X¹⁵ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸⁵C(O)-, -C(O)NR⁸⁶-, -SO₂NR⁸⁷-, -NR⁸⁸SO₂- или -NR⁸⁹- (где R⁸⁵, R⁸⁶, R⁸⁷, R⁸⁸ и R⁸⁹, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R⁸⁰ является таким, как определено ранее);

14) С_2-5алкенилХ¹⁶R⁸⁰ (где X¹⁶ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁹⁰C(O)-, -C(O)NR⁹¹-, -SO₂NR⁹²-, -NR⁹³SO₂- или -NR⁹⁴-(где R⁹⁰, R⁹¹, R⁹², R⁹³ и R⁹⁴, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R⁸⁰ является таким, как определено ранее);

15) С_2-5алкинилХ¹⁷R⁸⁰ (где X¹⁷ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁹⁵C(O)-, -C(O)NR⁹⁶-, -SO₂NR⁹⁷-, -NR⁹⁸SO₂- или -NR⁹⁹-(где R⁹⁵, R⁹⁶, R⁹⁷, R⁹⁸ и R⁹⁹, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R⁸⁰ является таким, как определено ранее);

16) С_1-4алкилХ¹⁸С_1-4алкилR⁸⁰ (где X¹⁸ представляет -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁰⁰C(O)-, -C(O)NR¹⁰¹-, -SO₂NR¹⁰²-, -NR¹⁰³SO₂- или -NR¹⁰⁴- (где R¹⁰⁰, R¹⁰¹, R¹⁰², R¹⁰³ и R¹⁰⁴, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R⁸⁰является таким, как определено ранее);

17) С_1-4алкилХ¹⁸С_1-4алкилR⁷⁹ (где X¹⁸ и R⁷⁹ являются такими, как определено ранее);

18) С_2-5алкенил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, фтора, амино, С_1-4алкиламино, N,N-ди(С_1-4алкил) амино, аминосульфонила, N-С_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди(С_1-4алкил)аминосульфонила;

20) C_2-5алкенилХ¹⁸C_1-4алкилR⁷⁹ (где X¹⁸ и R⁷⁹ являются такими, как определено ранее);

21) С_2-5алкинилХ¹⁸С_1-4алкилR⁷⁹ (где X¹⁸ и R⁷⁹ являются такими, как определено ранее); и

22) С_1-4алкилR¹⁰⁵(С_1-4алкил)_x(X¹⁸)_yR¹⁰⁶ (где X¹⁸ является таким, как определено ранее, х составляет 0 или 1, y составляет 0 или 1, а R¹⁰⁵ и R¹⁰⁶, каждый, независимо, выбирают из водорода, C_1-3алкила, циклопентила, циклогексила и 5-6-членной насыщенной гетероциклической группы с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная C_1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена и С_1-4алкокси, и указанная циклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, C_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила, C_1-4алкоксикарбонила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_1-4алкиламиноС_1-4алкила, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила, С_1-4алкиламиноС_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкокси и группы -(-O-)_f((С_1-4алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из С_1-4алкила) при условии, что R¹⁰⁵ не может представлять водород);

и дополнительно, где любая С_1-5алкильная, С_2-5алкенильная или С_2-5алкинильная группа в R⁵⁶X¹⁰ может содержать один или несколько заместителей, выбранных из гидрокси, галогена и амино);

или его соли, или его пролекарственного средства, например, сложного эфира или амида, для получения лекарственного средства, предназначенного для достижения антиангиогенного действия и/или снижения проницаемости сосудов у теплокровных животных, таких как люди.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединений формулы I:

где кольцо С представляет 9-10-членный бициклический фрагмент, который может быть насыщенным или ненасыщенным, который может быть ароматическим или неароматическим, и который необязательно может содержать 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S;

Z представляет -О-, -NH-, -S-, -CH₂- или простую связь;

n представляет целое число от 0 до 5;

m представляет целое число от 0 до 3;

R² представляет водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, трифторметил, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, C_1-3алкилсульфанил, -NR³R⁴(где R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет водород или C_1-3алкил) или R⁵X¹ (где X¹представляет простую связь, -О-, -СН₂-, -ОС(О)-, -С(О)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁶C(O), -C(O)NR⁷, -SO₂NR⁸-, -NR⁹SO₂- или -NR¹⁰-(где R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R⁵ выбирают из одной из следующих двадцати одной группы:

1) водород или С_1-5алкил, который может быть незамещенным или который может быть замещенным одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, фтора и амино;

2) С_1-5алкилХ²С(O)R¹¹ (где X² представляет -О- или -NR¹²-(где R¹² представляет водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил) и R¹¹ представляет C_1-3алкил, -NR¹³R¹⁴ или -OR¹⁵ (где R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, которые могут быть одинаковые или различные, каждый представляет водород, С_1-5алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил));

6) С_1-5алкилR²⁸ (где R²⁸ такой, как определено ранее);

7) С_2-5алкенилR²⁸ (где R²⁸ такой, как определено ранее);

8) С_2-5алкинилR²⁸ (где R²⁸ такой, как определено ранее);

9) R²⁹ (где R²⁹ представляет пиридоновую группу, фенильную группу или 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу (связанную через углерод или азот) с 1-3-гетероатомами, выбранными из О, S и N, указанная пиридоновая, фенильная или ароматическая гетероциклическая группа может содержать до 5 заместителей у доступного атома углерода, выбранных из гидрокси, галогена, амино, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4аминоалкила, C_1-4алкиламино, С_1-4гидроксиалкокси, карбокси, трифторметила, циано, -C(O)NR³⁰R³¹, -NR³²C(O)R³³- (где R³⁰, R³¹, R³² и R³³, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, независимо представляет водород, С_1-4алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил));

10) С_1-5алкилR²⁹ (где R²⁹ такой, как определено ранее);

11) С_2-5алкенилR²⁹ (где R²⁹ такой, как определено ранее);

12) С_2-5алкинилR²⁹ (где R²⁹ такой, как определено ранее);

13) С_1-5алкилХ⁶R²⁹ (где X⁶ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁴C(O)-, -C(O)NR³⁵-, -SO₂NR³⁶-, -NR³⁷SO₂- или -NR³⁸-(где R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷ и R³⁸, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R²⁹ является таким, как определено ранее);

14) С_2-5алкенилХ⁷R²⁹ (где X⁷ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁹C(O)-, -C(O)NR⁴⁰-, -SO₂NR⁴¹-, -NR⁴²SO₂- или -NR⁴³-(где R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴² и R⁴³, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R²⁹ является таким, как определено ранее);

15) C_2-5алкинилХ⁸R²⁹ (где X⁸ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴⁴C(O)-, -C(O)NR⁴⁵-, -SO₂NR⁴⁶-, -NR⁴⁷SO₂- или -NR⁴⁸-(где R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷ и R⁴⁸, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R²⁹ является таким, как определено ранее);

16) С_1-3алкилХ⁹C_1-3алкилR²⁹ (где X⁹ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴⁹C(O)-, -C(O)NR⁵⁰-, -SO₂NR⁵¹-, -NR⁵²SO₂- или -NR⁵³- (где R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹, R⁵² и R⁵³, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R²⁹является таким, как определено ранее);

17) С_1-3алкилХ⁹C_1-3алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее);

18) С_2-5алкенил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, фтора, амино, С_1-4алкиламино, N,N-ди (С_1-4алкил) амино, аминосульфонила, N-С_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди(С_1-4алкил) аминосульфонила;

20) С_2-5алкенилХ⁹C_1-4алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее);

21) С_2-5алкинилХ⁹C_1-4алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее);

или его солей и пролекарственных средств, например сложных эфиров, амидов или сульфидов, для получения лекарственного средства, предназначенного для достижения антиангиогенного действия и/или снижения проницаемости сосудов у теплокровных животных, таких как люди.

Предпочтительно кольцо С представляет 9-10-членный ароматический бициклический фрагмент, который необязательно может содержать 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S.

Более предпочтительно кольцо С представляет 9-10-членный гетероароматический бициклический фрагмент, который содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S.

В частности, кольцо С представляет 9-10-членный гетероароматический бициклический фрагмент, который содержит 1 или 2 атома азота.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения кольцо С представляет 9-членный гетероароматический бициклический фрагмент, который содержит 1 или 2 атома азота, например индолил.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения кольцо С представляет 10-членный гетероароматический бициклический фрагмент, который содержит 1 или 2 атома азота, например хинолинил.

Конкретно, кольцо С представляет индолил или хинолинил.

Предпочтительно Z представляет -О-, -NH-, -S- или простую связь.

Более предпочтительно Z представляет -О-, -NH-, -S-. Преимущественно X¹⁰ представляет простую связь, -О-, -S-, -NR⁵⁷C(O)-, -NR⁶⁰SO₂- или -NR⁶¹- (где R⁵⁷, R⁶⁰ и R⁶¹, каждый, независимо представляет водород, C_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил.

Предпочтительно X¹⁰ представляет простую связь, -О-, -S-, -NR⁵⁷C(O)-, -NR⁶⁰SO₂- (где R⁵⁷ и R⁶⁰, каждый, независимо представляет водород или С_1-2алкил) или NH.

Более предпочтительно X¹⁰ представляет -О-, -S-, - NR⁵⁷C(O)- (где R⁵⁷ представляет водород или C_1-2алкил) или NH.

В частности, X¹⁰ представляет -О- или - NR⁵⁷C(O)- (где R⁵⁷представляет водород или С_1-2алкил), более конкретно -О- или -NHCO-, особенно -О-.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения X¹⁰представляет -О- или простую связь.

Преимущественно X¹² представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁶⁸C(O)-, -NR⁷¹SO₂- или -NR⁷²- (где R⁶⁸, R⁷¹ и R⁷², каждый, независимо представляет водород, C_1-2алкил или C_1-2алкоксиэтил.

Предпочтительно, X¹² представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR⁷²- (где R⁷² представляет водород, C_1-2алкил или C_1-2алкоксиэтил).

Более предпочтительно X¹⁰ представляет -О- или -NR⁷²- (где R⁷² представляет водород или С_1-2алкил).

Согласно другому аспекту настоящего изо

Производные хиназолина в качестве ингибиторов ангиогенеза

Патент 2262935