Алкиламинозамещенные бициклические азотсодержащие гетероциклы и фармацевтическая композиция на их основе

Алкиламинозамещенные бициклические азотсодержащие гетероциклы и фармацевтическая композиция на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к бициклическим азотсодержащим гетероциклам. Объектом изобретения являются алкиламинозамещенные дигидропиримидо[4,5-d]пиримидиноновые производные, способ их получения, их применение, их содержащие фармацевтические препараты и способ получения фармацевтических препаратов.

Митогенактивированные протеинкиназы (MAP киназы) относятся к семейству пролиннаправленных серин/треонин киназ, которые активируют свои субстраты путем двойного фосфорилирования. Киназы активируются различными сигналами, включая пищевой и осмотический стресс, УФ-излучение, факторы роста, эндотоксин и воспалительные цитокины. Одна группа MAP киназ представляет собой группу р38 киназ, которая включает различные изоформы (например, р38α, р39β и р38γ). Так же, как и другие киназы, р38α киназы ответственны за фосфорилирование и активацию факторов транскрипции, и они сами активируются физическим и химическим стрессами, прововоспалктельными цитокинами и бактериальными липополисахаридами.

Еще более важно, как было показано, продукты фосфорилирования посредством р38 являются медиаторами продукции воспалительных цитокинов, включая TNF (фактор, вызывающий некроз опухолевых тканей), IL-1 (интерлейкип-1) и циклооксигеназу-2. Каждый из этих цитокинов вовлекается в участие в различных болезненных состояниях и условиях. Так, например, TNF-α является цитокином, продуцируемым в основном активированными моноцитами и макрофагами. Его избыточное и нерегулируемое образование играет важную роль в патогенезе ревматоидного артрита. Совсем недавно было показано, что ингибирование продуцирования TNF может найти широкое применение для лечения воспаления, воспалительного заболевания кишечника, рассеянного склероза и астмы.

TNF причастно и к воздействию вирусных инфекций, таких как ВИЧ, вирус гриппа, вирус герпеса, включая среди прочего вирус простого герпеса типа 1 (ВПГ-1), вирус простого герпеса типа 2 (ВПГ-2), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус ветряной оспы (ВВО), вирус Эпштейна-Барра, вирус герпеса типа 6 (ГВЧ-6) человека, вирус герпеса типа 7 (ГВЧ-7) человека, вирус герпеса типа 8 (ГВЧ-8) человека, инфекционный бульбарный паралич и ринотрахеит.

Подобным образом IL-1 продуцируется активированными моноцитами и макрофагами и играет роль во многих патофизиологических реакциях, включая ревматоидный артрит, лихорадку и снижение резорбции костной ткани. Ингибирование этих цитокинов ингибиторами р38 киназы может оказаться полезным при подавлении, ослаблении и смягчении многих из этих болезнанных состояний.

Соединения формулы I и их вышеупомянутые соли являются ингибиторами протеинкиназ и in vivo проявляют неожиданно высокую активность против р38. Соединения формулы I не проявляют активности против тирозинкиназ р56^lck Т-клеток при уровне ниже примерно 10 мкМ. Такие соединения могут быть эффективными при лечении заболеваний, медиированных провоспалительными цитокинами, такими как TNF и IL-1.

Среди используемых в настоящем описании понятий "алкил" означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, например метил, этил, н-пропил, 2-пропил, трет-бутил, пентил и т.п.;

"алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, например метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, пентилен и т.п.;

"алкенил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от двух до шести углеродных атомов, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, включающий по меньшей мере одну двойную связь, например этенил, пропенил и т.п.;

"алкинил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от двух до шести углеродных атомов, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, включающий по меньшей мере одну тройную связь, например этинил, пропинил и т.п.;

"циклоалкил" относится к насыщенному одновалентному циклическому углеводородному радикалу, содержащему от трех до семи кольцевых углеродных атомов; циклоалкил может быть необязательно независимо замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из алкила, необязательно замещенного фенила или -C(O)R (где R обозначает водородный атом, алкил, галоалкил, амино-, монозамещенную амино-, дизамещенную амино-, гидрокси-, алкоксигруппу или необязательно замещенный фенил); более конкретно понятие "циклоалкил" охватывает, например, циклопропил, циклогексил, фенилциклогексил, 4-карбоксициклогексил, 2-карбоксамидоциклогексил, 2-диметиламинокарбонилциклогексил и т.п.;

"циклоалкенил" означает ненасыщенный неароматический одновалентный циклический углеводородный радикал, содержащий от трех до семи кольцевых углеродных атомов; типичные примеры включают циклогексенил и циклопентенил;

"циклоалкилалкил" означает радикал -R^a R^b, где R^a обозначает алкиленовую группу, a R^b обозначает циклоалкильную группу, как она представлена в настоящем описании, например циклопропилметил, циклогексилпропил, 3-циклогексил-2-метилпропил и т.п.;

"ацил" означает группу -C(O)R', где R' обозначает алкил, галоалкил, гетероалкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил;

"алкокси", "арилокси", "аралкилокси" или "гетероаралкилокси" означает радикал -OR, где R обозначает соответственно алкил, арил, аралкил или гетероаралкил, как они представлены в настоящем описании, например метокси, фенокси, пиридин-2-илметилокси, бензилокси и т.п.;

"гало" или "атом галогена" означает атом фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно фтора или хлора; "галоалкил" означает алкил, замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными атомами галогена, например -СН₂Cl, -CF₃, -СН₂CF₃, -СН₃CCl₃ и т.п., и далее охватывает те алкильные группы, такие как перфторалкил, в которых все водородные атомы замещены атомами фтора;

"гидроксиалкил" означает алкильный радикал, как он представлен в настоящем описании, замещенный одной или несколькими, предпочтительно одной, двумя или тремя, гидроксильными группами, при условии, что один и тот же углеродный атом не несет больше одной гидроксильной группы; типичные примеры включают, хотя ими их список не ограничен, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутпл, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, предпочтительно 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил и 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, вследствие чего встречающееся в настоящем описании понятие "гидроксиалкил" служит для обозначения подгруппы гетероалкильных групп;

"монозамещенная аминогруппа" означает радикал -NHR, где R обозначает алкил, гетероалкил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил, гетероциклил или гетероциклилалкил, например метиламино-, этиламино-, фениламино-, бензиламиногруппу и т.п.;

"дизамещенная аминогруппа" означает радикал -NRR', где каждый из R и R' независимо друг от друга обозначает алкил, гетероалкил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил, гетероциклил или гетероциклилалкил, или R и R' совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо; типичные примеры включают, хотя ими их список не ограничен, диметиламино-, метилэтиламино-, ди(1-метилэтил)аминогруппы, пиперазин-1-ил и т.п.; "арил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, содержащий от 6 до 10 кольцевых атомов, каждый из которых независимо замещен одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из алкила, галоалкила, гетероалкила, гало, нитро-, цианогрупп, метилендиокси, этилендиокси, циклоалкила, необязательно замещенного фенила, гетероарила, галоалкокси, необязательно замещенного фенокси, гетероарилокси, -COR (где R обозначает алкил или необязательно замещенный фенил), -(CR'R'')_n-COOR (где n обозначает целое число от 0 до 5, каждый из R' и R'' независимо обозначает водородный атом или алкил, а R обозначает водородный атом, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил) и -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (где N обозначает целое число от 0 до 5, каждый из R' и R'' независимо обозначает водородный атом или алкил, а каждый из R^a и R^b независимо друг от друга обозначает водородный атом, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил или R^a и R^b совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо); более конкретно понятие "арил" охватывает, хотя ими их список не ограничен, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и их производные;

"аралкил" означает радикал -R^a R^b, где R^a обозначает алкиленовую группу, а R^b обозначает арильную группу, как она представлена в настоящем описании, например бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и т.п.;

"аралкенил" означает радикал -R^aR^b, где R^a обозначает алкениленовую группу, а R^b обозначает арильную группу, как она представлена в настоящем описании, например 3-фенил-2-пропенил и т.п.;

"арилгетероалкил" означает радикал -R^aR^b, где R^a обозначает гетероалкиленовую группу, а R^b обозначает арильную группу, как она представлена в настоящем описании, например 2-гидрокси-2-фенилэтил, 2-гидрокси-1- гидроксиметил-2-фенилэтил и т.п.;

"необязательно замещенный фенил" означает фенильное кольцо, которое необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из алкила, галоалкила, гетероалкила, гало, нитро-, цианогрупп, метилендиокси, этилендиокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, -COR (где R обозначает алкил или необязательно замещенный фенил), -(CR'R'')_n-COOR (где n обозначает целое число от 0 до 5, каждый из R' и R" независимо обозначает водородный атом или алкил, а R обозначает водородный атом, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил) и -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (где n обозначает целое число от 0 до 5, каждый из R' и R'' независимо обозначает водородный атом или алкил, а каждый из R^a и R^b независимо друг от друга обозначает водородный атом, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил или R^a и R^b совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо);

"гетероарил" означает одновалентный моноциклический или бициклическкй радикал, содержащий от 5 до 12 кольцевых атомов, у которого имеется по меньшей мере одно ароматическое кольцо, включающее одно, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, причем остальные кольцевые атомы приходятся на С и необходимо иметь в виду, что место присоединения гетероарильного радикала обычно находится в ароматическом кольце; это гстероарильное кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из алкила, галоалкила, гетероалкила, гало, нитро-, цианогрупп, циклоалкила, циклоалкилалкила, -COR (где R обозначает алкил или необязательно замещенный фенил), -(CR'R'')_n-COOR (где n обозначает целое число от 0 до 5, каждый из R' и R'' независимо обозначает водородный атом или алкил, а R обозначает водородный атом, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил) и -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (где n обозначает целое число от 0 до 5, каждый из R' и R'' независимо обозначает водородный атом или алкил, каждый из R^a и R^b независимо друг от друга обозначает водородный атом, алкил,

циклоалкил пли циклоалкилалкил или R^a и R^b совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо); более конкретно понятие "гетероарил" охватывает, хотя ими их список не ограничен, пиридил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, тетрагидробензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, тетрагидрохинолинил, изохинолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензотиенил и их производные;

"гетероаралкил" означает радикал -R^aR^b, где R^a обозначает алкиленовую группу, a R^b обозначает гетероарильную группу, как она представлена в настоящем описании, например пиридин-3-илметил, 3-(бензофуран-2-ил)пропил и т.п.; "гетероаралкенил" означает радикал -R^a R^b, где R^a обозначает алкениленовую группу, а R^b обозначает гетероарильную группу, как она представлена в настоящем описании, например 3-(пиридин-3-ил)пропен-2-ил и т.п.;

"гетероциклил" означает насыщенный или ненасыщенный неароматический циклический радикал, содержащий от 3 до 8 кольцевых атомов, в котором один или два кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из NR (где R независимо обозначает водородный атом или алкил), О или S(O)_n (где n обозначает целое число от 0 до 2), причем остальные кольцевые атомы приходятся на С, где один или два атома С могут, но необязательно, быть замещенными карбонильной группой; это гетероциклическое кольцо может быть необязательно независимо замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из алкила, галоалкила, гетероалкила, гало, нитро-, циано-, гидроксила, алкокси, амино-, монозамещенной амино-, дизамещенной аминогрупп, -COR (где R обозначает алкил или необязательно замещенный фенил), -(CR'R'')_n-COOR (где n обозначает целое число от 0 до 5, R' и R'' каждый независимо обозначает водородный атом или алкил, а R обозначает водородный атом, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил) и -(CR'R'')_nCONR^aR^b(где n обозначает целое число от 0 до 5, R' и R'' каждый независимо обозначает водородный атом или алкил, а каждый из R^a и R^b независимо друг от друга обозначает водородный атом, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил или R^a и R^b совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо); более конкретно понятие "гетероциклил" охватывает, хотя ими их список не ограничен, тетрагидропиранил, пиперидино, N-метилпиперидин-3-ил, пиперазино, N-метилпирролидин-3-ил, 3-пирролидино, морфолино, тиоморфолино, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид, пирролинил, имидазолинил и их производные;

"гетероциклилалкил" означает радикал -R^aR^b, где R^a обозначает алкиленовую группу, а R^b обозначает гетероциклическую группу, как она представлена в настоящем описании, например тетрагидропиран-2-илметил, 4-метилпиперазин-1-илэтил, 3-пиперидинилметил и т.п.;

"гетероалкил" означает алкильный радикал, как он представлен в настоящем описании, с одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из -ORa'NRbR^с и -S(O)_nR^d (где n обозначает целое число от 0 до 2), где R^a обозначает водородный атом, алкил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, карбоксамидогруппу или моно- или диалкилкарбамоил; R^b обозначает водородный атом, алкил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; R^c обозначает водородный атом, алкил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, алкилсульфонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, карбоксамидогруппу или моно- или диалкилкарбамоил; R^d обозначает водородный атом (при условии, что n обозначает 0), алкил. галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, амино-, монозамещенную амино-, дизамещенную аминогруппу или гидроксиалкил; типичные примеры включают, в частности, 2-метоксиэтил, бензилоксиметил, тиофен-2-илтиометил, 2-гидроксиэтил и 2,3-дигидроксипропил;

"гетероалкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов, или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, с одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из -OR^a, -NR^bR^c и -S(O)_nR^d (где n обозначает целое число от 0 до 2), где R^a, R^b, R^c и R^d имеют такие же значения, как указанные в настоящем описании для гетероалкильного радикала; примеры включают 2-гидроксиэтан-1,1-диил, 2-гидроксипропан-1,1-диил и т.п.;

"гетерозамещенный циклоалкил" означает циклоалкильную группу, у которой один, два или три водородных атома замещены заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего гидрокси, алкокси, амино-, монозамещеиную амино-, дизамещенную аминогруппу или -SO_nR (где n обозначает целое число от 0 до 2, а R обозначает водородный атом (при условии, что n обозначает 0), алкил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, амино-, моноэамещенную амино-, дизамещенную аминогруппу или гидроксиалкил); примеры включают 4-гидроксициклогексил, 2-аминоциклогсксил;

"гетероалкилзамещенный циклоалкил" означает циклоалкильную группу, в которой один, два или три водородных атома независимо замещены гетероалкильными группами; примеры включают 1-гидроксиметилциклопент-1-ил, 2-гидроксиметилциклогекс-2-ил и т.п.;

понятие "уходящая группа" применяют в том значении, которое обычно ассоциируется с ней в химии органического синтеза, т.е. в значении атома или группы, способной к замещению нуклеофилом и охватывающей группу гало (такую как атом хлора, брома, иода), алкансульфонилокси, аренсульфонилокси, алкилкарбонилокси (например, ацетокси), арилкарбонилокси, мезилокси, тозилокси, трифторметансульфонилокси, арилокси (например, 2,4-динитрофенокси), метокси, N,О-диметилгидроксиламиногруппу и т.п.;

"фармацевтически приемлемый наполнитель" означает наполнитель, который может быть использован при приготовлении фармацевтической композиции, которая в общем безвредна, нетоксична и ни с биологической, ни с какой-либо иной точки зрения не является нежелательной, и охватывает наполнители, которые приемлемы для применения в ветеринарии, равно как для применения человеком с фармацевтическими целями; понятие "фармацевтически приемлемый наполнитель", используемое в настоящем описании и формуле изобретения, охватывает как один, так и больше одного такого наполнителя;

"фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, которая фармацевтически приемлема и которая обладает целевой фармацевтической активностью исходного соединения; такие соли включают:

(1) кислотно-аддитивные соли, полученные с использованием минеральных кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или полученные с использованием органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-толуолсульфокислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсульфокислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п., и

(2) соли, образующиеся, когда кислотный протон, содержащийся в исходном соединении, либо замещается металлическим ионом, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или алюминиевым ионом, либо образует координационную связь с органическим основанием, таким, как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.;

"пролекарства" означает любые соединения, которые, когда такие пролекарства вводят в организм млекопитающего субъекта, in vivo выделяют активное исходное лекарственное вещество, соответствующее формуле (I); пролекарства соединений формулы (I) готовят модификацией функциональных групп, имеющихся у соединений формулы (I), таким образом, чтобы модифицирующие группы были способны in vivo отщепляться с выделением исходного соединения; пролекарства включают соединения формулы (I), у которых гидроксильная, амино- или сульфгидрильная группа [в соединениях формулы (I)] связана с любой группой, которая in vivo способна отщепляться с восстановлением соответственно свободной гидроксильной, амино- или сульфгидрильной группы; примеры пролекарств включают, хотя ими их список не ограничен, сложные эфиры (в частности, ацетатные, формиатные и бензоатные производные), карбаматы (в частности, N,N-диметиламинокарбонил) гидроксильных функциональных групп в соединениях формулы (I) и т.п.;

"защитная группа" относится к группировке атомов, которая, когда она связана с реакционноспособной группой в молекуле, маскирует, уменьшает или подавляет эту реакционную способность; примеры защитных групп можно найти в работах T.W. Greene and P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, издание 2-е, 1991) и Harrison, Harrison и др., Compendium of Synthetic Organic Methods, тома 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); типичные аминозащитные группы включают формильную, ацетильную, трифторацетильную, бензильную, бензилоксикарбонильную (БЗК), трет-бутоксикарбонильную (БОК), триметилсилильную (ТМС), 2-триметилсилилэтансульфонильную (СЭС), тритильную к замещенную тритильную группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (ФМОК), нитровератрилоксикарбонил (НВОК) и т.п.; типичные гидроксилзащитные группы включают те, у которых гидроксильиая группа либо ацилирована, либо алкилирована, такие как остатки бензилового и тритилового эфиров, равно как и остатки алифатических эфиров, тетрагидропираниловых эфиров, триалкилсилиловых эфиров и аллиловых эфиров;

"лечение" или "излечение" заболевания включает:

(1) профилактику заболевания, то есть предотвращение развития клинических симптомов заболевания у млекопитающих, которые могут подвергаться воздействию или оказаться предрасположенными к заболеванию, но еще не подвержены и не проявляют симптомов заболевания;

(2) ингибирование заболевания, т.е. задержку или ослабление развития заболевания или его клинических симптомов, или

(3) ослабление заболевания, т.е. мероприятие, вызывающее регрессию заболевания или его клинических симптомов;

"терапевтически эффективное количество" означает то количество соединения, которого, когда его вводят в организм млекопитающего для лечения заболевания, достаточно для эффекта такого лечения заболевания;

"терапевтически эффективное количество" обычно варьируется в зависимости от соединения, конкретного заболевания, его серьезности, возраста, веса и т.д. млекопитающего, которого необходимо лечить.

По одному из объектов настоящего изобретения предлагаются соединения, отвечающие формуле

в которой

подстрочный символ n обозначает целое число от 0 до 3;

R¹ обозначает водородный атом, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкилалкинил или аралкил; значения каждого R² независимо выбирают из ряда, включающего алкил, гало, гетероалкил и винил;

R³ обозначает гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероалкилкарбонил, гетерозамещенный циклоалкил, гетерозамещенный циклоалкилалкил, гетерозамещенный циклоалкилалкенил, гетерозамещенный циклоалкилалкинил, гетероалкилзамещенный циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арилгстероалкил, гетероарилгетероалкил, -(алкилен)-С(O)R³¹ или -(гетероалкилен)-С(O)R³¹;

где

R³¹ обозначает алкил, галоалкил, гидрокси-, алкокси, амино-, монозамещенную амино-, дизамещенную аминогруппу, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

и их фармацевтически приемлемые соли.

В формуле (I) символ R¹ обозначает водородный атом, алкил, алкенил, алкинил, алкплкарбонил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкилалкинил или аралкильную группу.

Более предпочтительный R¹ обозначает водородный атом, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкилалкинил или аралкильную группу.

В другом предпочтительном варианте R¹ обозначает водородный атом, алкил, циклоалкил или аралкил. Более предпочтительный R¹ обозначает алкил или циклоалкил. В предпочтительных вариантах, где R¹ является алкилом, R¹ обозначает разветвленную алкильную группу, в которой углеродный атом, связанный с азотным атомом, представляет собой тетраэдрический углеродный атом, предпочтительно обладающий 0 или 1 связанным водородным атомом. Более предпочтительный R¹ обычно обозначает 2-пропил, циклогексил или 1-метилциклогексил, наиболее предпочтительно 2-метил-2-пропил.

В формуле I символ R² обозначает алкил, гало, гетероалкил или винил. R² может быть связанным с фенильным кольцом любой из оставшихся пяти свободных связей, в противном случае насыщенных водородными атомами. Подстрочным символ n обозначает целое число от 0 до 3, показывающее, что фенильное кольцо замещено, включая от нуля до трех групп R², предпочтительно 1 или 2 группами R². В тех вариантах, в которых имеются две или три группы R², каждая может быть независимой от другой (других). В предпочтительном варианте для R² в соединениях формулы (I) n обозначает 1 или 2, а каждый R² обозначает гало или алкил, более предпочтительно R² обозначает гало. Другими предпочтительными являются те варианты, в которых -(R²)_n обозначает 2-гало или 2,6-дигало, более предпочтительно 2-хлор или 2,6-дихлор.

Как упомянуто выше, символ R³ обозначает гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероалкилкарбонил, гетерозамещенный циклоалкил, гетерозамещенный циклоалкилалкил, гетерозамещенный циклоалкилалкенил, гетерозамещенный циклоалкилалкинил, гетероалкилзамещенный циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арилгетероалкил, гетероарилгетероалкил, -(алкилен)-С(O)R³¹, или -(гетероалкилен)-С(O)R³¹, где R³¹ обозначает алкил, галоалкил, гидрокси-, алкокси, амино-, монозамещенную амино-, дизамещенную аминогруппу, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил.

В предпочтительном варианте R³ в соединениях формулы (I) значения R³ выбирают из гетероалкила, гетероциклила и гетерозамещенного циклоалкила. В одном ряду, к котором значения R³ особенно предпочтительны, R³ обозначает гетероалкил, более предпочтительно гидроксиалкил или алкоксиалкил. Конкретными гидроксиалкильными и алкоксиалкильными группами являются 2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидрокси-2-пропил, 2-гидрокси-1-пропил, 1-гидрокси-2-(гидроксиметил)-3-пропил, 1,3-дигидрокси-2-пропил, 1,3-диметокси-2-пропил, 1-метокси-2-(метоксиметил)-3-пропил, 3,4-дигидрокси-1-циклопентил, более конкретно 2,3-дигидрокси-1-пропил и 2-метоксиэтил.

В другом ряду, в котором значения R³ особенно предпочтительны, R³ обозначает гетероциклилалкил. Конкретные гетероциклилалкильные группы включают 2-(N-пиперидинил)этил и 2-(N-(2-пирролидинонил))этил.

В еще одном ряду особенно предпочтительных вариантов R³ обозначает -(алкилен)-С(O)R³¹, где R³¹ обозначает гидрокси-, амино-, метиламино-, диметиламиногруппу, метил или этил. Более предпочтительный алкиленовый фрагмент представляет собой метилен, этилен или пропилен.

В дополнение к вышеописанным соединениям настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые соли этих соединений вместе с пролекарственными формами этих соединений и всеми изомерами, находятся ли они в чистой хиральной форме, или в виде рацемической смеси, или смеси другой формы.

Более того, сочетания предпочтительных групп, описанных выше для соединений формулы (I), образуют другие предпочтительные варианты. В одном ряду особенно предпочтительных вариантов R¹ обозначает алкил или циклоалкил, R² обозначает гало, R³ обозначает гетероалкил или -(алкилен)-C(O)R³¹, a n обозначает 1 или 2. В других вариантах R¹ обозначает алкил или циклоалкил, R² обозначает гало, R³ обозначает гетероалкил, а n обозначает 1 или 2; или R¹ обозначает алкил или циклоалкил, R² обозначает гало, R³ обозначает гетероциклил, а n обозначает 1 или 2; или R¹ обозначает алкил или циклоалкил,

R² обозначает гало, R³ обозначает гетерозамещенный циклоалкил, а n обозначает 1 или 2; или R¹ обозначает изопропил, R² обозначает гало, а n обозначает 1 или 2.

В частности, соединение формулы (I) выбирают из группы, включающей

3-(2-хлорфенил)-1-этоксикарбонилметил-7-изопропиламино-3,4-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он,

3-(2-хлорфенил)-1-карбоксиметил-7-изопропиламино-3,4-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он,

3-(2-хлорфенил)-1-(2-метоксиэтил)-7-изопропиламино-3,4-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он,

3-(2-хлорфенил)-7-изопропиламино-1-(2-метилсульфонилэтил)-3,4-дигидропирнмидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он,

3-(2-хлорфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-изопропиламино-3,4-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он,

3-(2-хлорфенил)-1-[(2S)-2,3-дигидроксиэтил]-7-изопропиламино-3,4-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он,

3-(2-хлорфенил)-1-[(2R)-2,3-дигидроксиэтил]-7-изопропиламино-3,4-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он и 7-изопропиламино-3-(2-хлорфенил)-1-(2-пиперидинилэтил)-3,4-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

По другому объекту настоящего изобретения предлагаются способы получения описанных выше соединений формулы (I). Вкратце эти способы включают либо

(а) обработку соединения формулы II

в которой n, R² и R³ имеют значения, представленные со ссылкой на приведенную выше формулу I, при условии, что любая имеющаяся препятствующая реакционноспособная группа находится в необязательно защищенной форме, a L обозначает уходящую группу, амином формулы III

в которой R¹ имеет значения, представленные со ссылкой на приведенную выше формулу I,

при условии, что любая имеющаяся препятствующая реакционноспособная группа находится в необязательно защищенной форме, и, когда это необходимо, деблокирование всех защищенных реакционноспособных групп, либо

(б) обработку соединения формулы IV

в которой R¹, n и R² имеют значения, приведенные для формулы I, при условии, что любая имеющаяся препятствующая реакционноспособная группа находится в необязательно защищенной форме,

алкилирующим агентом формулы V

в которой R имеет значения, приведенные со ссылкой на формулу I, a X обозначает уходящую группу или гидроксильную группу, которая активируется во время реакции, при условии, что любая имеющаяся препятствующая реакционноспособная группа находится в необязательно защищенной форме, и, когда это необходимо, деблокирование всех защищенных реакционноспособных групп и необязательное превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены по самым разнообразным способам с применением методов, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Так, например, по одному варианту соединения получают с применением методов, аналогичных тем, которые в общих чертах представлены на схеме 1.

Схема 1

Обработкой соединения формулы Ia первичным амином (R³-NH₂) получают соединения формулы Ib. Эту реакцию удобно проводить в растворителе, который в реакционных условиях инертен, предпочтительно в ациклическом или циклическом простом эфире (таком, как тетрагидрофуран), галоидированном алифатическом углеводороде, в частности в дихлорметане, необязательно галоидированном ароматическом углеводороде, формамиде или низшем алканоле. Реакцию целесообразно проводить при температуре от примерно -20 до примерно 120°С.

В результате восстановления соединения формулы Ib получают спирт формулы Ic. Это восстановление как правило проводят с использованием алюмогидрида лития по методу, который хорошо известен специалистам в данной области техники (например, в растворителе, который инертен в условиях восстановления, предпочтительно в ациклическом или циклическом простом эфире, в частности в тетрагидрофуране, при температуре от примерно -20 до примерно 70°С, предпочтительно при температуре от примерно 0°С до примерно комнатной температуры).

Окисление спирта формулы Ic на следующей стадии обеспечивает возможность получения карбоксальдегида формулы Id. Окисление как правило проводят с использованием диоксида марганца, хотя можно также применять множество других методов [см., например, Advanced Organic Chemistry, изд. 4-е, March, John Wiley & Sons, New York (1992)]. В зависимости от используемого окислителя реакцию удобно проводить в растворителе, который инертен в данных конкретных условиях окисления, предпочтительно в галоидированном алифатическом углеводороде, в частности в дихлорметане, или в необязательно галоидированном ароматическом углеводороде. Окисление целесообразно проводить при температуре от примерно 0 до примерно 60°С.

Реакция карбоксальдегида формулы Id с замещенным анилином дает возможность получить соединение формулы Ie. Эту реакцию можно проводить в присутствии кислоты, например ароматической сульфоновой кислоты, предпочтительно 4-толуолсульфоновой кислоты, с азеотропным удалением воды, образующейся во время реакции. Такую реакцию удобно проводить в растворителе, который в реакционных условиях инертен, предпочтительно в ароматическом углеводороде, в частности в толуоле, или в необязательно галоидированном ароматическом углеводороде и при температуре от примерно 70 до примерно 150°С, преимущественно при температуре кипения растворителя, для содействия упомянутому азеотропному удалению воды.

Восстановление соединения формулы Ie с получением соединения формулы If можно проводить с использованием, например, боргидрида натрия, алюмогидрида лития или триацетоксиборгидрида натрия в условиях, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. В предпочтительном варианте соединение формулы Ie не очищают, а реакционную смесь, в которой его получают, преимущественно концентрируют и полученный концентрат растворяют в растворителе, который в условиях восстановления инертен, предпочтительно в ациклическом или циклическом простом эфире, в частности в тетрагидрофуране, или необязательно галоидированном ароматическом углеводороде, или низшем алканоле, а затем обрабатывают вышеупомянутыми восстановителями. Восстановление целесообразно проводить при температуре от примерно 0 до примерно 100°С, предпочтительно при примерно от 0 до 25°С.

Циклизацией соединения формулы If получают бициклический азотсодержащий гетероцикл формулы Ig. Циклизацию можно проводить реакцией соединения If с фосгеном или трихлорметилхлорформиатом (или эквивалентом фосгена), целесообразно в присутствии третичного органического основания, предпочтительно три(низший)алкиламина, в частности триэтиламина. Более конкретно циклизацию проводят в растворителе, который в реакционных условиях инертен, предпочтител