Производные хинолина, способ их получения и их применение, лекарственное средство и способ ингибирования пролиферации опухолевых клеток

Производные хинолина, способ их получения и их применение, лекарственное средство и способ ингибирования пролиферации опухолевых клеток

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новым гетероарильным производным, в частности производным хинолина, к их получению и применению в качестве лекарственных средств, особенно для лечения опухолевых заболеваний.

Уровень техники

Известны различные гетероарильные производные, обладающие противоопухолевой активностью, например, описанные в публикации международной заявки WO 00/12074. В патенте США 5804588,1998 раскрыты противоопухолевые производные хинолина.

Сущность изобретения

Задачей настоящего изобретения является получение новых активных соединений для лечения опухолей млекопитающих.

Согласно одному объекту настоящего изобретения представлены новые производные хинолина общей формулы 1

где

R, R₁, R₂, R₃ по выбору могут быть присоединены к атомам углерода хинолинового остатка от С₂ до C₈, являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга означают водород, линейный или разветвленный (С₁-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, линейный или разветвленный (С₁-С₈)алкилкарбонил, предпочтительно ацетил, линейный или разветвленный (С₁-С₈)алкокси, галоген, арил(С₁-С₈)алкокси, предпочтительно бензилокси или фенилэтилокси, нитро, амино, моно(С₁-С₄)алкиламино, ди(С₁-С₄)алкиламино, (С₁-С₈)алкоксикарбониламино, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино(С₁-С₈)алкил, циано, карбокси, (С₁-С₈)алкоксикарбонил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора (С₁-С₄)алкил, предпочтительно трифторметильную группу, карбокси(С₁-С₈)алкил или (С₁-С₈)алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, предпочтительно аллил, (С₂-С₆)алкинил, предпочтительно этинил или пропаргил, линейный или разветвленный циано(С₁-С₆)алкил, предпочтительно цианометил, арил, причем арильный остаток является незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: галоген, линейный или разветвленный (С₁-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, карбокси, линейный или разветвленный (С₁-С₈)алкоксикарбонил, предпочтительно трет-бутоксикарбонил, трифторметил, гидрокси, линейный или разветвленный (С₁-С₈)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, бензилокси, нитро, амино, моно(С₁-С₄)алкиламино, ди(С₁-С₄)алкиламино, циано, линейный или разветвленный циано(С₁-С₆)алкил; причем, кроме того, R и R₁ или R₂ и R₃ могут образовывать шестичленное ароматическое кольцо, конденсированное с остатком хинолина, с образованием акридинового кольца, которое, в свою очередь, может быть замещено остатками R, R₁, R₂ и R₃, имеющими определенное выше значение, в любом положении циклического атома углерода;

Z означает кислород или серу, причем заместитель хинолинового остатка формулы

может быть соединен с C₂-C₈ атомами углерода хинолинового остатка;

Р, Q независимо друг от друга означают атом кислорода или в каждом случае два атома водорода (также -CH₂-);

Х означает азот или C-R₅, причем R₅ означает водород или (С₁-С₆)алкил;

n, m независимо друг от друга означают целое число от 0 до 3, при условии, что если n равно 0, Х означает группу CR₅R₆, причем R₅ и R₆ независимо друг от друга означают водород или (C₁-C₆)алкил, а заместителем атома азота, соседнего с C=Z группой, является атом водорода или (С₁-C₆)алкил,

R₄ означает линейный или разветвленный (С₁-С₂₀)алкильный остаток, который может быть насыщенным или ненасыщенным и содержать от одной до трех двойных и/или тройных связей, и который может быть незамещенным или по выбору замещенным по одинаковым или различным атомам углерода одним, двумя или более заместителями, выбранными из ряда: арил, гетероарил, галоген, циано, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, (С₁-С₆)алкокси, амино, моно(С₁-С₄)алкиламино или ди(С₁-С₄)алкиламино; R₄ также означает (С₆-С₁₄)арильный остаток, (С₆-С₁₄)арил(С₁-С₄)алкильный остаток или (С₂-С₁₀)гетероарильный остаток или (С₂-С₁₀)гетероарил(С₁-С₄)алкильный остаток, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, причем (С₁-С₄)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=О), а (С₆-С₁₄)арильный или (С₂-С₁₀)гетероарильный остатки могут быть незамещенными или замещенными одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: линейный или разветвленный (С₁-C₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, галоген, циано, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, (С₁-С₆)алкокси, карбокси, (С₁-С₈)алкоксикарбонил, линейный или разветвленный (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, гидрокси, линейный или разветвленный (С₁-С₈)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, причем соседние атомы кислорода могут быть соединены через (С₁-С₂)алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу, бензилокси, нитро, амино, моно(С₁-С₄)алкиламино, ди(С₁-С₄)алкиламино, арил, который, в свою очередь, может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: линейный или разветвленный (С₁-С₈)алкил; (С₃-С₇)циклоалкил, карбокси, линейный или разветвленный (С₁-С₈)алкоксикарбонил, трифторметил, гидрокси, линейный или разветвленный (С₁-С₈)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, бензилокси, нитро, амино, моно(С₁-С₄)алкиламино, ди(С₁-С₄)алкиламино, циано, линейный или разветвленный циано(С₁-С₆)алкил; а также их структурные или стереоизомеры, особенно таутомеры, диастереомеры и энантиомеры, и их фармацевтически приемлемые соли, особенно кислотно-аддитивные соли.

Соединения по настоящему изобретению общей формулы (1), которые включают в себя по меньшей мере один хиральный центр и образуют рацематы, могут быть разделены по известным методам на их оптические изомеры, а также на энантиомеры или диастереомеры. Разделение можно проводить на колонке с хиральными фазами или перекристаллизацией из оптически активного растворителя или с использованием оптически активных кислоты или основания, или путем модификации с использованием оптически активных реагентов, например, таких как оптически активный спирт, с последующим отщеплением остатка.

Кроме того, производные хинолина по настоящему изобретению общей формулы (1) могут быть превращены в их соли с неорганическими или органическими кислотами, прежде всего, с целью их применения в фармацевтике в виде их физиологически приемлемых солей. В данном случае в качестве кислот используют, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, эмбоновую кислоту, малоновую кислоту, трифторуксусную кислоту или малеиновую кислоту.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению формулы (1), содержащие кислотные группы, такие как карбоксильная группа, могут быть при необходимости превращены в их соли с неорганическим или органическим основанием, прежде всего с целью их применения в фармацевтике в виде их физиологически приемлемых солей. В данном случае в качестве оснований используют, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, лизин, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.

Согласно предпочтительному варианту воплощения изобретения получают производные хинолина общей формулы (1), где R, R₁, R₂, R₃, X, Z, Р, Q, n и m имеют определенные выше значения и

R₄ означает линейный или разветвленный (С₁-С₂₀)алкильный остаток, который может быть насыщенным или ненасыщенным и содержать от одной до трех двойных и/или тройных связей, и который может быть незамещенным или по выбору замещенным по одинаковым или различным атомам углерода одним, двумя или более заместителями, выбранными из ряда: арил, гетероарил, галоген, (С₁-С₆)алкокси, амино, моно(С₁-С₄)алкиламино или ди(С₁-С₄)алкиламино;

фенильный или нафтильный остатки, которые в каждом случае являются незамещенными или замещенными одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: линейный или разветвленный (С₁-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, галоген, карбокси, (С₁-С₈)алкоксикарбонил, линейный или разветвленный (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, гидрокси, линейный или разветвленный (С₁-С₈)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, причем соседние атомы кислорода могут быть также соединены через (С₁-С₂)алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу, бензилокси, нитро, амино, моно(С₁-С₄)алкиламино, ди(С₁-С₄)алкиламино, арил, который, в свою очередь, может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: линейный или разветвленный (С₁-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, карбокси, линейный или разветвленный (С₁-С₈)алкоксикарбонил, трифторметил, гидрокси, линейный или разветвленный (С₁-С₈)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, бензилокси, нитро, амино, моно(С₁-С₄)алкиламино, ди(С₁-С₄)алкиламино, циано, линейный или разветвленный циано(С₁-С₆)алкил;

2-, 4-, 5- или 6-пиримидинильный остаток или 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил(С₁-С₄)алкильный остаток, причем (С₁-С₄)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

3-, 4-, 5- или 6-пиридазинильный остаток или 3-, 4-, 5- или 6-пиридазинил(С₁-С₄)алкильный остаток, причем (С₁-С₄)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=O), и 3-, 4-, 5- или 6-пиридазинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (C₁-C₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

2-, 3-, 5- или 6-пиразинильный остаток или 2-, 3-, 5- или 6-пиразинил(С₁-С₄)алкильный остаток, причем (С₁-С₄)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 3-, 5- или 6-пиразинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинильный или 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил(С₁-С₄)алкильный остаток, причем (С₁-С₄)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=O), и 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинильный остаток или 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил(С₁-С₄)алкильный остаток, причем (С₁-С₄)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинильный остаток или 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил(С₁-С₄)алкильный остаток, причем (С₁-С₄)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (C₁-C₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинильный остаток или 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил(С₁-С₄)алкильный остаток, причем (С₁-С₄)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=О), и 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолильный остаток или 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-или 8-хинолил(С₁-С₄)алкильный остаток, причем (С₁-С₄)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=О), и 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до шести одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, предпочтительно метил, более предпочтительно 2-метил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолильный остаток или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил(С₁-С₄)алкильный остаток, причем (С₁-С₄)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=О), и 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до шести одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринильный остаток или 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринил(С₁-С₄)алкильный остаток, причем (С₁-С₄)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=О), и 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринильный остаток или 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринил(С₁-С₄)алкильный остаток, причем (С₁-С₄)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=О), и 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (C₁-C₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинильный остаток или 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил(С₁-С₄)алкильный остаток, причем (С₁-С₄)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=О), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до восьми одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридинильный остаток или 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридинил(С₁-С₆)алкильный остаток, причем (С₁-С₆)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=О), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до восьми одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкокси, предпочтительно бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридильный остаток, причем 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридильный остаток может быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридил(С₁-С₆)алкильный остаток, причем (С₁-С₆)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=О), и 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

2-, 3-, 4- или 5-тиенильный остаток или 2-, 3-, 4- или 5-тиенил(С₁-С₆)алкильный остаток, причем (С₁-С₆)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=О), и 2-, 3-, 4-, или 5-тиенильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

2-, 4- или 5-тиазолильный остаток или 2-, 4- или 5-тиазолил(С₁-С₆)алкильный остаток, причем (С₁-С₆)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=О), и 2-, 4- или 5-тиазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (C₁-C₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

3-, 4- или 5-изотиазолильный остаток или 3-, 4- или 5-изотиазолил(С₁-С₆)алкильный остаток, причем (С₁-С₆)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=О), и 3-, 4-, или 5-изотиазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолильный остаток или 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолил(С₁-С₆)алкильный остаток, причем (С₁-С₆)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=О), и 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

1-, 2-, 4- или 5-имидазолильный остаток или 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил(С₁-С₆)алкильный остаток, причем (С₁-С₆)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=О), и 1-, 2-, 4- или 5-имидазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

1-, 3-, 4- или 5-пиразолильный остаток или 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил(С₁-С₆)алкильный остаток, причем (С₁-С₆)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=О), и 1-, 3-, 4- или 5-пиразолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (C₁-C₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (C₁-C₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

1-, 2-, 3-, 4- или 5-пирролильный остаток или 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пирролил(С₁-С₆)алкильный остаток, причем (С₁-С₆)алкильныйостаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=О), и 1-, 2-, 3-, 4-, или 5-пирролильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

1-, 3- или 5-[1.2.4]триазолильный остаток или 1-, 3- или 5-[1.2.4]триазолил(С₁-С₆)алкильный остаток, причем (С₁-С₆)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=О), и 1-, 3- или 5-[1.2.4]триазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

1-, 4- или 5-[1.2.3]триазолильный остаток или 1-, 4- или 5-[1.2.3]-триазолил(С₁-С₆)алкильный остаток, причем (С₁-С₆)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=О), и 1-, 4- или 5-[1.2.3]триазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

1- или 5-[1Н]-тетразолильный остаток или 1- или 5-[1Н]-тетразолил(С₁-С₆)алкильный остаток, причем (С₁-С₆)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=О), и 1- или 5-[1Н]-тетразолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать заместитель из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

2- или 5-[2Н]-тетразолильный остаток или 2- или 5-[2Н]-тетразолил(С₁-С₆)алкильный остаток, причем (С₁-С₆)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=О), и 2- или 5-[2Н]-тетразолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать заместитель из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

2-, 4- или 6-[1.3.5]-триазинильный остаток или 2-, 4- или 6-[1.3.5]-триазинил(С₁-С₆)алкильный остаток, причем (С₁-С₆)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=О), и 2-, 4- или 6-[1.3.5]триазинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

2-, 4- или 5-оксазолильный остаток или 2-, 4- или 5-оксазолил(С₁-С₆)алкильный остаток, причем (С₁-С₆)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=О), и 2-, 4- или 5-оксазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

3-, 4- или 5-изоксазолильный остаток или 3-, 4- или 5-изоксазолил(С₁-С₆)алкильный остаток, причем (С₁-С₆)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С₁-С₆)алкил, галоген или оксо (=О), и 3-, 4- или 5-изоксазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, бензилокси, карбокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, или (С₁-С₆)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил;

1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолильный остаток или 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-или 7-индолил(С₁