Производные хиназолина, способ их получения и фармацевтическая композиция

Производные хиназолина, способ их получения и фармацевтическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение касается некоторых новых производных хиназолина или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают противоопухолевой активностью и, соответственно, пригодны в способах лечения человека и животных. Изобретение также касается способов получения указанных производных хиназолина, содержащих их фармацевтических композиций и их применения в способах лечения, например, при производстве лекарственных средств для применения в профилактике или лечении твердых опухолевых заболеваний у теплокровного животного, такого как человек.

Во многих современных схемах лечения заболеваний, характеризующихся клеточной пролиферацией, таких как псориаз и рак, применяются соединения, ингибирующие синтез ДНК. Такие соединения обычно являются токсичными для клеток, но их токсический эффект на быстро делящиеся клетки, такие как опухолевые клетки, может быть поленым. Альтернативные подходы к разработке противоопухолевых агентов, действующих с помощью механизмов, отличных от ингибирования синтеза ДНК, основываются на проявлении увеличенной селективности действия.

В последние годы было открыто, что клетка может становиться раковой в результате трансформации части своей ДНК в онкоген, т.е. в ген, который при активации ведет к образованию злокачественных опухолевых клеток (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Несколько таких онкогенов вызывают увеличение продуцирования пептидов, которые представляют собой рецепторы факторов роста. Активация комплекса рецептор-фактор роста ведет затем к увеличению клеточной пролиферации. Известно, например, что некоторые онкогены кодируют тирозинкиназные ферменты и что рецепторы некоторых факторов роста также являются тирозинкиназными ферментами (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13). Первая группа идентифицированных тирозинкиназ происходила от таких вирусных онкогенов, например тирозинкиназа рр60^v-Src (известная также как v-Src), и соответствующих тирозинкиназ нормальных клеток, например, тирозинкиназа рр60^c-Src (известная также как c-Src).

Рецепторные тирозинкиназы важны для передачи биохимических сигналов, которые инициируют репликацию клетки. Они являются крупными ферментами, пронизывающими клеточную мембрану, и имеют внеклеточный домен для связывания факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста (EGF), и внутриклеточную часть, которая функционирует как киназа, фосфорилирующая тирозиновые аминокислоты в белках и, следовательно, влияет на клеточную пролиферацию. Известны различные классы рецепторных тирозинкиназ (Wilks, Advances in Cancer Researches, 1993, 60, 43-73), основанных на семействах факторов роста, которые связываются с различными рецепторными тирозинкиназами. Классификация включает класс I рецепторных тирозинкиназ, включающий рецепторные тирозинкиназы семейства EGF, такие как рецепторы EGF, TGFα, Neu и erbB, класс II рецепторных тирозинкиназ, включающий рецепторные тирозинкиназы семейства инсулина, такие как рецепторы инсулина и IGFI, и родственный инсулину рецептор (IRR), и класс III рецепторных тирозинкиназ, включающий рецепторные тирозинкиназы семейства фактора роста тромбоцитпроизводных (PDGF), такие как рецепторы PDGFα, PDGFβ и колониестимулирующего фактора 1 (CSF1).

Известно также, что некоторые тирозинкиназы принадлежат к классу нерецепторных тирозинкиназ, которые локализованы внутриклеточно и вовлечены в передачу биохимических сигналов, таких как те, которые влияют на подвижность опухолевых клеток, их рассеивание и инвазивность, а также впоследствии на метастатический рост опухоли (Ullrich et al., Cell, 1990, 61, 203-212, Bolen et al., FASEB J., 1992, 6, 3403-3409, Brickell et al., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406, Bohlen et al., Oncogene, 1993, 8, 2025-2031, Courtneidge et al., Semin. Cancer Biol., 1994, 5, 239-246, Lauffenburger et al., Cell, 1996, 84, 359-369, Hanks et al., BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons et al., Current Opinion in Cell Biology, 1997, 9, 187-192, Brown et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121-149, и Schlaepfer et al., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71, 435-478). Известны различные классы нерецепторных тирозинкиназ, включая семейство Src, таких как тирозинкиназы Src, Lyn и Yes, семейство Abl, таких как Abl и Arg, и семейство Jak, таких как Jak 1 и Tyk 2.

Известно, что семейство Src нерецепторных тирозинкиназ находится под существенным регуляторным воздействием в нормальных клетках и в отсутствие внеклеточных стимулов поддерживается в неактивной конформации. Однако некоторые представители семейства Src, например тирозинкиназа c-Src, часто находятся в существенно активированном состоянии (по сравнению с нормальным уровнем в клетке) в случае типичных раковых заболеваний человека, таких как рак желудочно-кишечного тракта, например рак ободочной кишки, прямой кишки и желудка (Cartwright et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 558-562 и Мао et al., Oncogene, 1997, 15, 3083-3090) и рак молочной железы (Muthuswamy et al., Oncogene, 1995, 11, 1801-1810). Семейство Src нерецепторных тирозинкиназ локализовано также в клетках других обычных типов рака, таких как немелкоклеточные типы рака легких (NSCLC), включая аденокарциномы и сквамозно-клеточный рак легкого (Mazurenko et al., European Journal of Cancer, 1992, 28, 372-7), рак мочевого пузыря (Fanning et al., Cancer Research, 1992, 52, 1457-62), рак пищевода (Jankowski et al., Gut, 1992, 33, 1033-8), рак простаты, рак яичников (Wiener et al., Clin. Cancer Research, 1999, 5, 2164-70) и рак поджелудочной железы (Lutz et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1998, 243, 503-8). По мере того, как дополнительные опухолевые ткани человека будут тестироваться на наличие семейства Src нерецепторных тирозинкиназ, ожидается, что будет обнаружено их широкое распространение.

Кроме того, известно, что превалирующая роль c-Src нерецепторной тирозинкиназы заключается в регуляции сборки комплексов фокальной адгезии в результате взаимодействия с рядом цитоплазматических белков, включая, например, киназу фокальной адгезии и паксиллин. Дополнительно c-Src связана с сигнальными путями, регулирующими актин цитоскелета, который содействует клеточной подвижности. Более того, нерецепторные тирозинкиназы c-Src, c-Yes и c-Fyn играют важную роль в сигнальных путях, опосредованных интегрином, и в разрушении кадгеринзависимых межклеточных контактов (Owens et al., Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51-64, и Klinghoffer et al., EMBO Journal, 1999, 18, 2459-2471). Клеточная подвижность является необходимым условием для развития локальных опухолей через стадии рассеивания в кровяном русле, инвазии в другие ткани и инициации метастатического роста опухоли. Например, развитие опухоли ободочной кишки от локального до диссеминированного, инвазивного метастатического заболевания коррелирует с активностью нерецепторной тирозинкиназы c-Src (Brunton et al., Oncogene, 1997, 14, 283-293, Fincham et al., EMBO J, 1998, 17, 81-92, и Verbeek et al., Exp. Cell Research, 1999, 248, 531-537).

Соответственно, было установлено, что ингибитор таких нерецепторных тирозинкиназ должен иметь существенное значение в качестве селективного ингибитора подвижности опухолевых клеток и в качестве селективного ингибитора рассеивания и инвазивности раковых клеток млекопитающих, ведущего к ингибированию метастатического опухолевого роста. В частности, ингибитор таких нерецепторных тирозинкиназ должен иметь существенное значение в качестве агента, препятствующего инвазии, при применении для сдерживания и/или лечения твердых опухолевых заболеваний.

Заявители в настоящее время нашли, что неожиданно некоторые производные хиназолина обладают сильной противоопухолевой активностью. Не намереваясь допустить, что соединения, раскрытые в настоящем изобретении, обладают фармакологической активностью только благодаря влиянию на единственный биологический процесс, предполагается, что соединения обеспечивают противоопухолевый эффект путем ингибирования одной или более нерецепторных специфичных в отношении тирозина протеинкиназ, которые вовлечены в стадии передачи сигнала, которые ведут к инвазивности и миграционной способности метастазирующих опухолевых клеток. В частности, предполагается, что соединения настоящего изобретения обеспечивают противоопухолевый эффект путем ингибирования семейства Src нерецепторных тирозинкиназ, например, путем ингибирования одной или более c-Src, c-Yes и c-Fyn.

Известно также, что фермент нерецепторной тирозинкиназы с-Src вовлечен в контроль опосредованной остеокластами резорбции костей (Soriano et al., Cell, 1991, 64, 693-702; Boyce et al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 1622-1627; Yoneda et al., J. Clin. Invest., 1993, 91, 2791-2795, и Missbach et al., Bone, 1999, 24, 437-49). Ингибитор нерецепторной тирозинкиназы c-Src является, следовательно, ценным для профилактики и лечения заболеваний костей, таких как остеопороз, болезнь Педжета, костные метастазы и индуцированная опухолью гиперкальциемия.

Соединения настоящего изобретения пригодны также для ингибирования неконтролируемой клеточной пролиферации, которая возникает в результате различных незлокачественных заболеваний, таких как воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит и воспалительное заболевание кишечника), заболевания, ассоциированные с фиброзом (например, цирроз печени и фиброз легких), гломерулонефрит, множественный склероз, псориаз, кожные реакции гиперчувствительности, заболевания кровеносных сосудов (например, атеросклероз и рестеноз), аллергическая астма, инсулинзависимый диабет, диабетическая ретинопатия и диабетическая нефропатия.

В целом, соединения настоящего изобретения обладают сильной ингибиторной активностью в отношении семейства Src нерецепторных тирозинкиназ, например в отношении c-Src и/или c-Yes, обладая при этом меньшей ингибиторной активностью в отношении других тирозинкиназных ферментов, таких как рецепторные тирозинкиназы, например рецепторная тирозинкиназа EGF и/или рецепторная тирозинкиназа VEGF. Более того, некоторые соединения настоящего изобретения обладают существенно большей эффективностью в отношении ингибирования семейства Src нерецепторных тирозинкиназ, например в отношении ингибирования c-Src и/или c-Yes, чем в отношении ингибирования рецепторной тирозинкиназы VEGF. Такие соединения обладают существенной эффективностью в отношении ингибирования семейства Src нерецепторных тирозинкиназ, например c-Src и/или c-Yes, что они могут быть использованы в количестве, достаточном для ингибирования, например, c-Src и/или c-Yes, проявляя при этом низкую активность в отношении ингибирования рецепторной тирозинкиназы VEGF.

В соответствии с одним аспектом изобретения предлагается производное хиназолина формулы I

где m равно 0, 1, 2 или 3;

каждая из групп R¹, которые могут быть одинаковыми или различными, выбрана из галогена, трифторметила, циано, изоциано, нитро, гидрокси, меркапто, амино, формила, карбокси, карбамоила, (1-6С)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенилокси, (2-6С)алкинилокси, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфинила, (1-6С)алкилсульфонила, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино, (1-6С)алкоксикарбонила, N-(1-6С)алкилкарбамоила, N,N-ди[(1-6С)алкил]карбамоила, (2-6С)алканоила, (2-6С)алканоилокси, (2-6С)алканоиламино, N-(1-6С)алкил-(2-6С)алканоиламино, (3-6С)алкеноиламино, N-(1-6C)алкил-(3-6С)алкеноиламино, (3-6С)алкиноиламино, N-(1-6C)алкил-(3-6С)алкиноиламино, N-(1-6C)алкилсульфамоила, N,N-ди[(1-6C)алкил]сульфамоила, (1-6C)алкансульфониламино и N-(1-6C)алкил-(1-6C)алкансульфониламино или из группы формулы

Q¹-X¹-,

где X¹ представляет простую связь или выбран из О, S, SO, SO₂, N(R⁴), CO, CH(OR⁴), CON(R⁴), N(R⁴)CO, SO₂N(R⁴), N(R⁴)SO₂, OC(R⁴)₂, SC(R⁴)₂ и N(R⁴)C(R⁴)₂, где R⁴ представляет водород или (1-6С)алкил, и Q¹ представляет арил, арил-(1-6C)алкил, (3-7С)циклоалкил, (3-7С)циклоалкил-(1-6C)алкил, (3-7С)циклоалкенил, (3-7С)циклоалкенил-(1-6С)алкил, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(1-6С)алкил, или (R¹)_m представляет (1-3С)алкилендиокси

и где соседние атомы углерода в любой (2-6С)алкиленовой цепи в заместителе R¹ необязательно разделены путем вставки в цепь группы, выбранной из О, S, SO, SO₂, N(R⁵), CO, CH(OR⁵), CON(R⁵), N(R⁵)CO, SO₂N(R⁵), N(R⁵)SO₂, CH=CH и C=C, где R⁵ представляет водород или (1-6С)алкил или, где вставленная группа представляет собой N(R⁵), R⁵ может также представлять (2-6С)алканоил,

и где любая группа СН₂=СН- или НС=С - в заместителе R¹ необязательно несет на терминально расположенной группе СН₂= или НС≡ заместитель, выбранный из галогена, карбокси, карбамоила, (1-6С)алкоксикарбонила, N-(1-6С)алкилкарбамоила, N,N-ди[(1-6С)алкил]карбамоила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила и ди[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила или из группы формулы

Q²-X²-,

где X² представляет простую связь или выбран из СО и N(R⁶)СО, где R⁶ представляет водород или (1-6С)алкил, и Q² представляет арил, арил-(1-6С)алкил, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(1-6С)алкил,

и где любая группа СН₂ или СН₃ в заместителе R¹ необязательно несет на каждой указанной группе CH₂ или СН₃ один или более заместителей, выбранных из галогена или (1-6С)алкила, или заместитель выбран из гидрокси, циано, амино, карбокси, карбамоила, (1-6C)алкокси, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфинила, (1-6С)алкилсульфонила, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6C)алкил]амино, (1-6С)алкоксикарбонила, N-(1-6С)алкилкарбамоила, N,N-ди[(1-6С)алкил]карбамоила, (2-6С)алканоила, (2-6С)алканоилокси, (2-6С)алканоиламино, N-(1-6С)алкил-(2-6С)алканоиламино, N-(1-6C)алкилсульфамоила, N,N-ди[(1-6C)алкил]сульфамоила, (1-6C)алкансульфониламино и N-(1-6C)алкил-(1-6C)алкансульфониламино, или из группы формулы

-X³-Q³,

где X³ представляет простую связь или выбран из О, S, SO, SO₂, N(R⁷), CO, CH(OR⁷), CON(R⁷), N(R⁷)CO, SO₂N(R⁷), N(R⁷)SO₂, C(R⁷)₂O, C(R⁷)₂S и N(R⁷)C(R⁷)₂, где R⁷ представляет водород или (1-6С)алкил и Q³ представляет арил, арил-(1-6C)алкил, (3-7С)циклоалкил, (3-7 С)циклоалкил-(1-6C)алкил, (3-7С)циклоалкенил, (3-7С)циклоалкенил-(1-6C)алкил, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(1-6C)алкил,

и где любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе на R¹ необязательно несет 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, трифторметила, циано, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, (1-6C)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила, (1-6C)алкокси, (2-6С)алкенилокси, (2-6С)алкинилокси, (1-6C)алкилтио, (1-6C)алкилсульфинила, (1-6C)алкилсульфонила, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6C)алкил]амино, (1-6C)алкоксикарбонила, N-(1-6C)алкилкарбамоила, N,N-ди[(1-6C)алкил]карбамоила, (2-6С)алканоила, (2-6С)алканоилокси, (2-6С)алканоиламино, N-(1-6С)алкил-(2-6С)алканоиламино, N-(1-6C)алкилсульфамоила, N,N-ди[(1-6С)алкил]сульфамоила, (1-6С)алкансульфониламино и N-(1-6C)алкил-(1-6C)алкансульфониламино, или из группы формулы

-X⁴-R⁸,

где X⁴ представляет простую связь или выбран из О и N(R⁹), где R⁹ представляет водород или (1-6C)алкил, и R⁸ представляет галоген-(1-6C)алкил, гидрокси-(1-6C)алкил, (1-6С)алкокси-(1-6C)алкил, циано-(1-6С)алкил, амино-(1-6C)алкил, (1-6C)алкиламино-(1-6C)алкил, ди[(1-6C)алкил]амино-(1-6C)алкил, (2-6С)алканоиламино-(1-6С)алкил или (1-6C)алкоксикарбониламино-(1-6C)алкил, или из группы формулы

-X⁵-Q⁴,

где X⁵ представляет простую связь или выбран из О, N(R¹⁰) и СО, где R¹⁰ представляет водород или (1-6C)алкил, и Q⁴ представляет арил, арил-(1-6C)алкил, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(1-6C)алкил, который необязательно несет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из галогена, (1-6C)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила и (1-6C)алкокси,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе на R¹ необязательно несет 1 или 2 оксо- или тиоксозаместителя;

R² представляет водород или (1-6C)алкил;

n равно 0, 1, 2 или 3 и

R³ представляет галоген, трифторметил, циано, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, (1-6C)алкил, (2-8С)алкенил, (2-8С)алкинил, (1-6C)алкокси, (2-6С)алкенилокси, (2-6С)алкинилокси, (1-6C)алкилтио, (1-6C)алкилсульфинил, (1-6С)алкилсульфонил, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино, (1-6С)алкоксикарбонил, N-(1-6С)алкилкарбамоил, N,N-ди[(1-6С)алкил]карбамоил, (2-6С)алканоил, (2-6С)алканоилокси, (2-6С)алканоиламино, N-(1-6C)алкил-(2-6С)алканоиламино, (3-6С)алкеноиламино, N-(1-6С)алкил-(3-6С)алкеноиламино, (3-6С)алкиноиламино, N-(1-6C)алкил-(3-6С)алкиноиламино, N-(1-6C)алкилсульфамоил, N,N-ди[(1-6C)алкил]сульфамоил, (1-6С)алкансульфониламино и N-(1-6C)алкил-(1-6C)алкансульфониламино, или из группы формулы

-Х⁶-R¹¹,

где X⁶ представляет простую связь или выбран из О и N(R¹²), где R¹² представляет водород или (1-6C)алкил, и R¹¹ представляет галогено-(1-6C)алкил, гидрокси-(1-6C)алкил, (1-6C)алкокси-(1-6C)алкил, циано-(1-6C)алкил, амино-(1-6C)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6C)алкил или ди[(1-6C)алкил]амино-(1-6C)алкил, или из группы формулы

-X⁷-Q⁵,

где X⁷ представляет простую связь или выбран из О, S, SO, SO₂, N(R¹³), CO, CH(OR¹³), CON(R¹³), N(R¹³)СО, SO₂N(R¹³), N(R¹³)SO₂, C(R¹³)₂O, C(R¹³)₂S и N(R¹³)C(R¹³)₂,

где R¹³ представляет водород или (1-6C) алкил, и Q⁵ представляет арил, арил-(1-6C) алкил, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(1-6C)алкил, который необязательно несет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из галогена, (1-6C)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила и (1-6C)алкокси, и любая гетероциклильная группа в Q⁵ необязательно несет 1 или 2 оксо- или тиоксозаместителя,

или его фармацевтически приемлемая соль.

В данном описании общий термин "алкил" включает алкильные группы как с линейной цепью, так и с разветвленной цепью, такие как пропил, изопропил и трет-бутил, а также (3-7С)циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Однако ссылки на индивидуальные алкильные группы, такие как "пропил", являются специфичными только для варианта с линейной цепью, ссылки на индивидуальные алкильные группы с разветвленной цепью, такие как "изопропил", являются специфичными только для варианта с разветвленной цепью, и ссылки на индивидуальные циклоалкильные группы, такие как "циклопентил", являются специфичными только для 5-членного кольца. Аналогичное условие соблюдается при использовании других общих терминов, например (1-6С)алкокси включает метокси, этокси, циклопропилокси и циклопентилокси, (1-6С)алкиламино включает метиламине, этиламино, циклобутиламино и циклогексиламино и ди[(1-6С)алкил]амино включает диметиламино, диэтиламино, N-циклобутил-N-метиламино и N-циклогексил-N-этиламино.

Должно быть понятно, что поскольку конкретные соединения формулы I, определенные выше, могут существовать в оптически активной или рацемической формах, благодаря наличию одного или более асимметричных атомов углерода, изобретение включает в свои определения любую такую оптически активную или рацемическую форму, которая обладает указанной выше активностью. Синтез оптически активных форм может осуществляться с помощью стандартных методик органической химии, хорошо известных в данной области техники, например путем синтеза из оптически активных исходных веществ или с помощью разделения рацемической формы. Аналогично указанная выше активность может быть оценена с применением стандартных лабораторных технологий, на которые ссылаются ниже.

Подходящие значения для общих радикалов, на которые ссылаются выше, включают представленные ниже.

Подходящим значением для любой из групп 'Q' (Q¹-Q⁵), когда она представляет собой арил, или для арильной группы в группе 'Q' является, например, фенил или нафтил, предпочтительно фенил.

Подходящим значением для любой из групп 'Q' (Q¹-Q³), когда она представляет (3-7С)циклоалкил, или для (3-7С)циклоалкильной группы в группе 'Q' является, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или бицикло[2.2.1]гептил и подходящим значением для любой из групп 'Q' (Q¹ или Q³), когда она представляет собой (3-7С)циклоалкенил, или для (3-7С)циклоалкенильной группы в группе 'Q' является, например, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил.

Подходящим значением для любой из групп 'Q' (Q¹-Q⁵), когда она представляет гетероарил, или для гетероарильной группы в группе 'Q' является, например, ароматическое 5- или 6-членное моноциклическое кольцо или 9- или 10-членное бициклическое кольцо, содержащее до пяти гетероатов в кольце, выбранных из кислорода, азота и серы, например фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазенил, бензофуранил, индолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, индазолил, бензофуразанил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил или нафтиридинил.

Подходящим значением для любой из групп 'Q' (Q¹-Q⁵), когда она представляет гетероциклил, или для гетероциклильной группы в группе 'Q' является, например, неароматическое насыщенное или частично насыщенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее до пяти гетероатомов в кольце, выбранных из кислорода, азота и серы, например оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, оксепанил, пирролинил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидро-1,4-тиазинил, 1,1-диоксотетрагидро-1,4-тиазинил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, дигидропиримидинил или тетрагидропиримидинил, предпочтительно тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, морфолинил, 1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазинил, пиперидинил или пиперазинил. Подходящим значением для такой группы, которая несет 1 или 2 оксо- или тиоксозаместителя, является, например, 2-оксопирролидинил, 2-тиоксопирролидинил, 2-оксоимидазолидинил, 2-тиоксоимидазолидинил, 2-оксопиперидинил, 2,5-диоксопирролидинил, 2,5-диоксоимидазолидинил или 2,6-диоксопиперидинил.

Подходящим значением для группы 'Q', когда она представляет гетероарил-(1-6С)алкил, является, например, гетероарилметил, 2-гетероарилэтил и 3-гетероарилпропил. Изобретение включает соответствующие подходящие значения для групп 'Q', когда, например, присутствует группа, отличная от гетероарил-(1-6С)алкильной группы, арил-(1-6С)алкильной, (3-7С)циклоалкил-(1-6С)алкильной, (3-7С)циклоалкенил-(1-6С)алкильной или гетероциклил-(1-6С)алкильной группы.

В структурной формуле I есть атом водорода в каждом из положений 2 и 5 в кольце хиназолина. Таким образом, должно быть понятно, что заместители R¹ могут быть расположены только в положениях 6, 7 или 8 в кольце хиназолина, т.е. что положения 2 и 5 остаются незамещенными. Дополнительно должно быть понятно, что группа R³, которая может присутствовать в 2,3-метилендиоксифенильной группе в структурной формуле I, может быть расположена в фенильном кольце или в метиленовой группе 2,3-метилендиоксигруппы. Предпочтительно любая группа R³, которая присутствует в 2,3-метилендиоксифенильной группе в структурной формуле I, расположена в ее фенильном кольце.

Подходящие значения для любой из групп 'R' (R¹-R¹³) или для различных групп в заместителе R¹ или R³ включают

для галогена:	фтор, хлор, бром и иод;
для (1-6С)алкила:	метил, этил, пропил, изопропил и трет-бутил;
для (2-8С)алкенила:	винил, изопропенил, аллил и бут-2-енил;
для (2-8С)алкинила:	этинил, 2-пропинил и бут-2-инил;
для (1-6С)алкокси:	метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бугокси;
для (2-6С)алкенилокси:	винилокси и аллилокси;
для (2-6С)алкинилокси:	этинилокси и 2-пропинилокси;
для (1-6С)алкилтио:	метилтио, этилтио и пропилтио;
для (1-6С)алкилсульфинила:	метилсульфинил и этилсульфинил;
для(1-6С)алкилсульфонила:	метилсульфинил и этилсульфинил;
для (1-6С)алкиламино:	метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино и бутиламино;
для ди[(1-6С)алкил]амино:	диметиламино, диэтиламино, N-этил-N-метиламино и диизопропиламино;
для (1-6С)алкоксикарбонила:	метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил;
для N-(1-6С)алкилкарбамоила:	N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил и N-пропилкарбамоил;
для N,N-ди[(1-6С)алкил]карбамоила:	N,N-диметилкарбамоил, N-этил-N-метилкарбамоил и N,N-диэтилкарбамоил;
для (2-6С)алканоила:	ацетил и пропионил;
для (2-6С)алканоилокси:	ацетокси и пропионилокси;
для (2-6С)алканоиламино;	ацетамидо и пропионамидо;
для N-(1-6C)алкил-(2-6С)алканоиламино:	N-метилацетамидо и N-метилпропионамидо;
для N-(1-6С)алкилсульфамоила:	N-метилсульфамоил и N-этилсульфамоил;
для N,N-ди [(1-6С)алкил]сульфамоила:	N,N-диметилсульфамоил;
для (1-6С)алкансульфониламино:	метансульфониламино и этансульфониламино;
для N-(1-6C)алкил-(1-6С)алкансульфониламино:	N-метилметансульфониламино и N-метилэтансульфониламино;
для (3-6С)алкеноиламино;	акриламидо, метакриламидо и кротонамидо;
для N-(1-6С)алкил-(3-6С)алкеноиламино:	N-метилакриламидо и N-метилкротонамидо;
для (3-6С)алкиноиламино;	пропиоламидо;
для N-(1-6C)алкил-(3-6С)алкиноиламино:	N-метилпропиоламидо;
для амино-(1-6С)алкила:	аминометил, 2-аминоэтил, 1-аминоэтил и 3-аминопропил;
для (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила:	метиламинометил, этиламинометил, 1-метиламиноэтил, 2-метиламиноэтил, 2-этиламиноэтил и 3-метиламинопропил;
для ди[(1-6C)алкил]амино-(1-6С)алкила:	диметиламинометил, диэтиламинометил,1-диметиламиноэтил, 2-диметиламиноэтил и 3-диметиламинопропил;
для галоген-(1-6С)алкила:	хлорметил, 2-хлорэтил, 1-хлорэтил и 3-хлорпропил;
для гидрокси-(1-6С)алкила:	гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил и 3-гидроксипропил;
для (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила:	метоксиметил, этоксиметил, 1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил и 3-метоксипропил;
для циано-(1-6C)алкила:	цианометил, 2-цианоэтил, 1-цианоэтил и 3-цианопропил;
для (2-6С)алканоиламино-(1-6С)алкила:	ацетамидометил, пропионамидометил и 2-ацетамидоэтил и
для (1-6С)алкоксикарбониламино-(1-6С)алкила:	метоксикарбониламинометил, этоксикарбониламинометил, трет-бутоксикарбониламинометил и 2-метоксикарбониламиноэтил.

Подходящим значением для (R¹)_m, когда он представляет (1-3С)алкилендиоксигруппу, является, например, метилендиокси или этилендиокси, и атомы кислорода данных групп занимают положения, смежные с кольцом.

Когда, как указано выше, группа R¹ образует группу формулы Q¹-Х¹-, и, например, X¹ представляет линкерную группу OC(R⁴)₂, то атом углерода, а не атом кислорода линкерной группы OC(R⁴)₂, присоединяется к кольцу хиназолина, а атом кислорода присоединяется к группе Q¹. Аналогично, когда, например, группа СН₃ в заместителе R¹ несет группу формулы -Х³-Q³, и, например, X³ представляет линкерную группу C(R⁷)₂O, то атом углерода, а не атом кислорода линкерной группы C(R⁷)₂O присоединяется к группе СН₃ а атом кислорода присоединяется к группе Q³. Аналогичное условие соблюдается при присоединении групп формул Q²-X²- и -X⁷-Q⁵.

Как указано выше, соседние атомы углерода в любой (2-6С)алкиленовой цепи в заместителе R¹ могут быть необязательно разделены путем вставки в цепь группы, такой как О, CON(R⁵) или С≡С. Например, вставка группы C≡C в этиленовую цепь 2-морфолиноэтоксигруппы вызывает появление 4-морфолинобут-2-инилоксигруппы и, например, вставка группы CONH в этиленовую цепь 3-метоксипропоксигруппы вызывает появление, например, 2-(2-метоксиацетамидо)этоксигруппы.

Когда, как указано выше, любая группа СН₂=СН- или НС≡С- в заместителе R¹ необязательно несет на терминально расположенной группе СН₂= или HC≡ заместитель, такой как группа формулы Q²-Х²-, где X² представляет, например, NHCO и Q² представляет гетероциклил-(1-6С)алкильную группу, образованные таким образом подходящие заместители R¹ включают, например, N-[гетероциклил-(1-6С)алкил]карбамоилвинильные группы, такие как N-(2-пирролидин-1-илэтил)карбамоилвинил, или N-[гетероциклил-(1-6С)алкил]карбамоилэтинильные группы, такие как N-(2-пирролидин-1-илэтил)карбамоилэтинил.

Когда, как указано выше, любая группа СН₃ или СН₃ в заместителе R¹ необязательно несет на каждой указанной группе CH₂ или СН₃ один или более заместителей, выбранных из галогена или (1-6С)алкила, соответственно, 1 или 2 галогена или (1-6С)алкильных заместителя присутствуют на каждой указанной группе СН₂, и, соответственно, 1, 2 или 3 таких заместителя присутствуют на каждой указанной группе СН₃.

Когда, как указано выше, любая группа СН₂ или СН₃ в заместителе R¹ необязательно несет на каждой указанной группе CH₂ или СН₃ заместитель, как указано выше, подходящие заместители R¹, образованные таким образом, включают, например, гидроксизамещенные гетероциклил-(1-6С)алкоксигруппы, такие как 2-гидрокси-3-пиперидинопропокси и 2-гидрокси-3-морфолинопропокси, гидроксизамещенные амино-(2-6С)алкоксигруппы, такие как 3-амино-2-гидроксипропокси, гидроксизамещенные (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкоксигруппы, такие как 2-гидрокси-3-метиламинопропокси, гидроксизамещенные ди[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкоксигруппы, такие как 3-диметиламино-2-гидроксипропокси, гидроксизамещенные гетероциклил-(1-6С)алкиламиногруппы, такие как 2-гидрокси-3-пиперидинопропиламино, и 2-гидрокси-3-морфолинопропиламино, гидроксизамещенные амино-(2-6С)алкиламиногруппы, такие как 3-амино-2-гидроксипропиламино, гидроксизамещенные (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламиногруппы, такие как 2-гидрокси-3-метиламинопропиламино, гидроксизамещенные ди[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкиламиногруппы, такие как 3-диметиламино-2-гидроксипропиламино, гидроксизамещенные (1-6С)алкоксигруппы, такие как 2-гидроксиэтокси, (1-6С)алкоксизамещенные (1-6С)алкоксигруппы, такие как 2-метоксиэтокси и 3-этоксипропокси, (1-6С)алкилсульфонилзамещенные (1-6С)алкоксигруппы, такие как 2-метилсульфонилэтокси, и гетероциклилзамещенные (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкильные группы, такие как 2-морфолиноэтиламинометил, 2-пиперазин-1-илэтиламинометил и 3-морфолинопропиламинометил.

Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I представляет собой, например, аддитивную соль неорганической или органической кислоты, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, трифторуксусная, лимонная или малеиновая; или, например, соль соединения формулы I, которое является достаточно кислым, например соль щелочных или щелочно-земельных металлов, такую как соль кальция или магния, или соль аммония, или соль органического основания, такого как метиламин, диметиламин, триметиламин, пиперидин, морфолин или трис-(2-гидроксиэтил)амин.

Конкретные новые соединения изобретения включают, например, производные хиназолина формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где, если не указано иначе, каждый из m, R¹, R², n и R³ имеет любое из значений, указанных выше или ниже в параграфах (a)-(k):

(а) m равно 1 или 2 и каждая из групп R¹, которые могут быть одинаковыми или различными, выбрана из галогена, трифторметила, гидрокси, амино, карбамоила, (1-6С)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино, N-(1-6С)алкилкарбамоила, N,N-ди[(1-6С)алкил]карбамоила, (2-6С)алканоиламино, N-(1-6C)алкил-(2-6С)алканоиламино, (3-6С)алкеноиламино, N-(1-6C)алкил-(3-6С)алкеноиламино, (3-6С)алкиноиламино и N-(1-6C)алкил-(3-6С)алкиноиламино, или из группы формулы

Q¹-X¹-,

где X¹ представляет простую связь или выбран из О, N(R⁴), CON(R⁴), N(R⁴)CO и OC(R⁴)₂, где R⁴ представляет водород или (1-6С)алкил, и Q¹ представляет арил, арил-(1-6C)алкил, циклоалкил-(1-6С)алкил, гетероарил, гетероарил-(1-6C)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(1-6C)алкил,

и где соседние атомы углерода в любой (2-6С)алкиленовой цепи в заместителе R¹ необязательно разделены путем вставки в цепь группы, выбранной из О, N(R⁵), CON(R⁵), N(R⁵)CO, CH=CH и С≡С, где R⁵ представляет водород или (1-6C)алкил, или, когда вставленная группа представляет собой N(R⁵), R⁵ может также представлять собой (2-6С)алканоил,

и где любая группа СН₂=СН- или HC≡C- в заместителе R¹ необязательно несет на терминально расположенной группе СН₂= или НС≡ заместитель, выбранный из карбамоила, N-(1-6С)алкилкарбамоила, N,N-ди[(1-6С)алкил]карбамоила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила и ди[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила или из группы формулы

Q²-X²-,

где X² представляет простую связь или представляет СО или N(R⁶)CO, где R⁶ представляет водород или (1-6С) алкил и Q² представляет гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(1-6С)алкил,

и где любая группа СН₂ или СН₃ в заместителе R¹ необязательно несет на каждой указанной группе СН₂ или СН₃ заместитель, выбранный из гидрокси, амино, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино, (2-6С)алканоилокси, (2-6С)алканоиламино и N-(1-6С)алкил-(2-6С)алканоиламино, или из группы формулы

-X³-Q³,

где X³ представляет простую связь или выбран из О, N(R⁶), CON(R⁷), N(R⁷)CO и C(R⁷)₂O, где R⁷ представляет водород или (1-6С)алкил и Q³ представляет гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(1-6С)алкил,

и где любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе на R¹ необязательно несет 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из галогена, трифторметила, гидрокси, амино, карбамоила, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, N-(1-6C)алкилкарбамоила и N,N-ди[(1-6С)алкил]карбамоила, или необязательно несет 1 заместитель, выбранный из группы формулы

-X⁴-R⁸,

где X⁴ представляет простую связь или выбран из О и N(R⁹), где R⁹ представляет водород или (1-6С)алкил и R⁸ представляет гидрокси-(1-6C)алкил, (1-6C)алкокси-(1-6С)алкил, циано-(1-6С)алкил, амино-(1-6C)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6C)алкил, ди[(1-6C)алкил]амино-(1-6C)алкил, (2-6С)алканоиламино-(1-6С)алкил или (1-6C)алкоксикарбониламино-(1-6C)алкил, и из группы формулы

-Х⁵-Q⁴,

где X⁵ представляет простую связь или выбран из О, N(R¹⁰) и СО, где R¹⁰ представляет водород или (1-6C) алкил, и Q⁴ представляет гетероциклил или гетероциклил-(1-6C)алкил, который необязательно несет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из галогена, (1-6C)алкила и (1-6C)алкокси,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе на R¹ необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя;

(b) m равно 1 или 2 и каждая из групп R¹, которые могут быть одинаковыми или различными, выбрана из фтора, хлора, трифторметила, гидрокси, амино, карбамоила, метила, этила, пропила, бутила, винила, этинила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, N-метилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, ацетамидо, пропионамидо, акриламидо и пропиоламидо, или из группы формулы

Q¹-X¹-,

где X¹ представляет простую связь или выбран из О, NH, CONH, NHCO и ОСН₂ и Q¹ представляет фенил, бензил, циклопропилметил, 2-тиенил, 1-имидазолил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,4-триаэол-1-ил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-имидазол-1-илэтил, 3-имидазол-1-илпропил, 2-(1,2,3-триазолил)этил, 3-(1,2,3-триазолил)пропил, 2-(1,2,4-триазолил)этил, 3-(1,2,4-триазолил)пропил, 2-, 3- или 4-пиридилметил, 2-(2-, 3- или 4-пиридил)этил, 3-(2-, 3- или 4-пиридил)пропил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, морфолино, 1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил, пиперидино, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 1-, 3- или 4-гомопиперидинил, пиперазин-1-ил, гомопиперазин-1-ил, 1-, 2- или 3-пирролидинилметил, морфолинометил, пиперидинометил, 3- или 4-пиперидинилметил, 1-, 3- или 4-гомопиперидинилметил, 2-пирролидин-1-илэтил, 3-пирролидин-2-илпропил, пирролидин-2-илметил, 2-пирролидин-2-илэтил, 3-пирролидин-1-илпропил, 4-пирролидин-1-илбутил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, 4-морфолинобутил, 2-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)этил, 3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, 4-пиперидинобутил, 2-пиперидин-3-илэтил, 3-пиперидин-3-илпропил, 2-пиперидин-4-илэтил, 3-пиперидин-4-илпропил, 2-гомопиперидин-1-илэтил, 3-гомопиперидин-1-илпропил, 2-пиперазин-1-илэтил,