Производные дигидронафталина и лекарственное средство, включающее указанные производные в качестве активного ингредиента

Производные дигидронафталина и лекарственное средство, включающее указанные производные в качестве активного ингредиента

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ТЕХНИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к производным дигидронафталина.

Точнее, данное изобретение относится к

(1) производным дигидронафталина, представленным формулой (I)

(где все символы имеют значения, определенные ниже) или их нетоксичным солям,

(2) способу их получения и

(3) лекарственному средству, включающему такое производное в качестве активного ингредиента.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ранее при изучении факторов транскрипции, связанных с экспрессией маркерных генов в дифференциации адипоцитов, главным объектом исследования ученых был рецептор, активируемый пролифератором пероксисомы (peroxisome proliferator activated receptor PPAR), который является одним из внутриклеточных рецепторов. Комплементарные ДНК PPAR были клонированы из организмов животных различных видов, и обнаружено большое количество изоформных генов, в частности, известны три типа (α, δ, γ) изоформ млекопитающих (см. J.Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994); Gene Expression, 4, 281 (1995); Biochem. Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996); Mol. Endocrinology, 6, 1634 (1992)). Изоформа PPAR γ экспрессируется преимущественно в жировой ткани, иммуноцитах, надпочечниках, селезенке, тонком кишечнике. Изоформа PPAR α экспрессируется, главным образом, в жировой ткани, печени, сетчатке, а изоформа PPAR δ широко экспрессируется без специфичности для определенного вида ткани (см.Endocrinology, 137, 354 (1996)).

С другой стороны, представленные ниже производные тиазолидина известны в качестве лекарственных средств для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (non-insulin dependent diabetes mellitus NIDDM) и являются гипогликемическими лекарственными средствами для облегчения состояния гипергликемии у пациентов, страдающих сахарным диабетом. Они также эффективны для получения положительной динамики при гиперинсулинемии, толерантности к глюкозе и снижения содержания липидов в сыворотке крови, и поэтому считается, что они весьма полезны в качестве лекарственных средств для лечения инсулинорезистентности.

Одной из белковых мишеней в клетках для данных производных является PPAR γ, и установлено, что они повышают активность транскрипции PPAR γ (см. Endocrinology, 137, 4189 (1996); Cell, 83, 803 (1995), Cell, 83, 813 (1995); J. Biol. Chem., 270, 12953 (1995)). Таким образом, считается, что активатор PPAR γ (агонист), который повышает его транскрипторную активность, может быть полезным в качестве гипогликемического и/или гиполипидемического средства. Кроме того, считается, что поскольку, как известно, агонист PPAR γ способствует экспрессии самого белка PPAR γ (Genes & Development, 10, 974 (1996)), то средство, которое повышает экспрессию самого белка PPAR γ, а также и средство, активирующее PPAR γ, является клинически полезным.

PPAR γ связан с дифференциацией адипоцитов (см. J.Biol. Chem., 272, 5637 (1997), и Cell, 83, 803 (1995)). Известно, что производные тиазолидина, которые активируют данный рецептор, способствуют дифференциации адипоцитов. Ранее сообщалось, что производные тиазолидина увеличивают жировую массу и вызывают у человека повышение массы тела и ожирение (см. Lancet, 349, 952 (1997)). Поэтому полагают, что антагонисты, которые ингибируют активность PPAR γ, и средства, которые повышают экспрессию самого белка PPAR γ, также являются клинически полезными. С другой стороны, описано соединение, которое фосфорилирует белок PPAR γ и снижает его активность (Science, 274, 2100 (1996)). Это подразумевает, что лекарственное средство, которое не соединяется с белком PPAR γ в качестве лиганда, но ингибирует его активность, также может применяться в клинической практике.

Исходя из этого ожидается, что активаторы PPAR γ (агонисты) и регуляторы экспрессии PPAR γ, которые могут повышать экспрессию самого белка, являются полезными в качестве гипогликемических средств, гиполипидемических средств и средств для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с нарушениями обмена веществ, таких как сахарный диабет, ожирение, синдром X, гиперхолестеринемия и гиперлипопротеинемия и т.д., липемии, атеросклероза, гипертензии, болезней, протекающих с расстройством кровообращения, переедания и т.д.

С другой стороны, ожидается, что антагонисты, которые ингибируют транскрипторную активность PPAR γ, или регуляторы PPAR γ, которые ингибируют экспрессию самого белка, полезны в качестве гипогликемических средств и средств для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с нарушениями обмена веществ, таких как сахарный диабет, ожирение, синдром Х и т.д., липемии, атеросклероза, гипертензии, переедания и т.д.

Представленное ниже фибратное соединение (клофибрат как пример) известно в качестве гиполипидемического лекарственного средства.

Считается также, что одним из белков-мишеней для фибратных соединений в клетках является PPAR α (см. Nature, 347, 645 (1990); J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994); Biochemistry, 32, 5598 (1993)). Исходя из этого принято считать, что регуляторы PPAR α, которые могут активироваться фибратными соединениями, обладают способностью снижать содержание липидов в крови, и поэтому ожидается, что они полезны в качестве лекарственных средств для профилактики и/или лечения липемии и т.д.

Кроме того, ранее в публикации WO 9736579 сообщалось, что PPAR α обладает свойством подавления развития тучности. Сообщалось также, что повышение уровня содержания в крови холестерина липопротеинов высокой плотности (high density lipoprotein HDL) и снижение содержания холестерина липопротеинов низкой плотности (low density lipoprotein LDL), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (very low density lipoprotein VLDL) и триглицеридов вызывается активацией PPAR α (J.Lipid Res., 39, 17 (1998)). Сообщалось также, что состав жирных кислот в крови, гипертензия и инсулинорезистентность улучшались введением безафибрата, который является одним из соединений класса фибратов (Diabetes, 46, 348 (1997)).

Следовательно, агонисты, которые активируют PPAR α, и регуляторы PPAR α, которые способствуют экспрессии белка PPAR α, полезны в качестве гиполипидемических средств и средств для лечения липемии, и ожидается, что они повышают содержания холестерина HDL, снижают содержание холестерина LDL и/или VLDL, ингибируют развитие атеросклероза и подавляют развитие тучности. Таким образом, предполагается, что они, возможно, могут быть полезными средствами для лечения и/или профилактики диабета в качестве гипогликемических средств, улучшения состояния при гипертензии, ослабления фактора риска синдрома Х и профилактики развития ишемических коронарных заболеваний.

С другой стороны, в ряде публикаций сообщалось о лигандах, которые активируют PPAR δ в значительной степени, или биологических активностях, связанных с PPAR δ. Иногда PPAR δ называют PPAR β или NUC1 в организме человека. Что касается активности PPAR δ, описанной ранее, то в описании WO 9601430 указывается, что hNUC1B (подтип PPAR, структура которого отличается от структуры NUC1 человека на одну аминокислоту) ингибирует активность транскрипции PPAR α человека и рецептора тироидного гормона. Ранее в публикации WO 9728149 сообщалось, что обнаружены соединения, которые обладают высоким сродством к белку PPAR δ и которые могут значительно активировать PPAR δ (то есть агонисты), и что эти соединения обладают активностью снижения содержания холестерина HDL (холестерина липопротеинов высокой плотности). Поэтому ожидается, что агонисты, которые могут активировать PPAR δ, обладают способностью повышать содержание HDL холестерина, и поэтому ожидается, что они полезны для ингибирования развития атеросклероза и его лечения, в качестве гиполипидемических средств и гипогликемических средств для лечения липемии, в качестве гипогликемических средств для лечения диабета, для ослабления фактора риска синдрома Х и для профилактики возникновения ишемических коронарных болезней.

Например, в описании WO 9828254 говорится, что соединение, представленное формулой (А)

(где А^A представляет собой необязательно замещенное арильное или гетероциклическое кольцо, Х^1A представляет связь, атом О и т.д., Y^1A представляет собой необязательно замещенный С1-8 алкилен, Х^2A представляет собой связь, атом О и т.д., W представляет собой необязательно замещенный нафталин и т.д., В^1A представляет собой карбоксил и т.д., Х^3A представляет собой атом О и т.д., R^3A представляет собой необязательно замещенный С1-8 алкил и т.д., nA представляет собой целое число 1-4), или его соль обладает гипогликемической активностью и гиполипидемической активностью (из описания групп выделены необходимые части).

В описании WO 9911255 указывается, что соединение, представленное формулой (В)

(где R^1B представляет собой С1-8 алкил и т.д., R^2B представляет собой -COOR^3B (где R^3B представляет собой водород или С1-4 алкил), А^B представляет собой С1-8 алкилен и т.д., G^B представляет собой карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо (указанное карбоциклическое кольцо и гетероциклическое кольцо являются необязательно замещенным С1-8 алкилом и т.д.), Е^1B представляет собой С1-8 алкилен и т.д., Е^2B представляет собой -О- и т.д., Е^3B представляет собой связь и т.д., Сус^1B представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо и т.д.) или его соль, обладает модулирующей активностью в отношении рецептора, активируемого пролифератором пероксисомы (из описания групп выделены необходимые части).

Кроме того, в примере 3 (35) указанного описания представлено соединение формулы (В-1)

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Для получения соединения, обладающего модулирующей активностью в отношении PPAR (PPAR-модулирующей активностью), авторами данного изобретения проведены серьезные исследования, и в результате было установлено, что соединение формулы (I) может удовлетворять названным целям и, таким образом, было совершено данное изобретение.

Данное изобретение относится к

(1) производному дигидронафталина, представленному формулой (I)

(где Х представляет собой (1) связь или (2) С1-4 алкилен,

Y представляет собой (1) -О- или (2) -S-,

Z представляет собой С1-4 алкилен,

А представляет собой (1) -О- или (2) -S-,

R¹ представляет собой (1) COOR⁵, (2) CONH₂, (3) CONHOH, (4) CH₂OH, (5) CHO, (6) 1H-тетразол-5-ил или (7) 3,5-диоксоизооксазолин-4-ил,

R⁵ представляет собой (1) водород или (2) С1-8 алкил,

R² и R³, каждый независимо, представляют собой (1) водород, (2) С1-8 алкил, (3) С1-8 алкокси или (4) С1-8 алкокси, замещенный фенилом,

R⁴ представляет собой (1) водород или (2) С1-8 алкил,

D представляет собой D¹, D² или D³,

D¹ представляет собой

цикл 1 представляет собой частично или полностью необязательно насыщенный С3-10 моно- или бикарбоциклический арил,

D² представляет собой

цикл 2 представляет собой частично или полностью необязательно насыщенный 3-10-членный моно- или бигетероциклический арил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота или серы,

D³ представляет собой С1-8 алкил,

R⁶ представляет собой (1) водород, (2) С1-8 алкил, (3) нитро, (4) NR⁷R⁸, (5) галоген, (6) С1-8 алкокси, (7) С1-8 алкилтио, (8) CF₃, (9) CF₃O, (10) частично или полностью необязательно насыщенный С3-10 моно- или бикарбоциклический арил или (11) частично или полностью необязательно насыщенный 3-10-членный моно- или бигетероциклический арил, содержащий 1-4-гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота или серы,

R⁷ и R⁸, каждый независимо, представляют собой (1) атом водорода или (2) C1-алкил, m равно 1-3),

или его нетоксичной соли,

(2) способу его получения и

(3) лекарственному средству, включающему такое соединение в качестве активного ингредиента.

Подробное описание изобретения

В описании С1-8 алкильная группа включает метильную, этильную, пропильную, бутильную, пентильную, гексильную, гептильную и октильную группы и их изомеры.

В описании С1-4 алкиленовая группа включает метиленовую, этиленовую, триметиленовую и тетраметиленовую группы и их изомеры.

В данном описании С1-5 алкиленовая группа включает метиленовую, этиленовую, триметиленовую, тетраметиленовую и пентаметиленовую группы и их изомеры.

В данном описании С1-2 алкиленовая группа включает метиленовую и этиленовую группы и их изомеры.

В данном описании С1-3 алкиленовая группа включает метиленовую, этиленовую и триметиленовую группы и их изомеры.

В данном описании С2-3 алкиленовая группа включает этиленовую и триметиленовую группы и их изомеры.

В данном описании С1-8 алкоксигруппа включает метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексилокси, гептилокси и октилоксигруппы и их изомеры.

В данном описании атом галогена означает атом хлора, атом брома, атом фтора или атом йода.

В данном описании 1-Н-тетразол-5-ильная группа означает

В данном описании 3,5-диоксоизооксазолидин-4-ильная группа означает

В данном описании частично или полностью необязательно насыщенный С3-10 моно- или бикарбоциклический арил, представленный как цикл 1 и R⁶ означает, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен, бензол, пентален, азулен, пергидроазулен, пергидропентален, инден, пергидроинден, индан, нафталин, тетрагидронафталин, пергидронафталин и т.д.

В данном описании в частично или полностью необязательно насыщенном 3-10-членном моно- или бигетероциклическом ариле, содержащем 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота или серы, 3-10-членный моно- или бигетероциклический арил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота или серы, означает, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиин, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, дитианафталин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол и т.д.

Кроме того, частично или полностью насыщенный 3-10-членный моно- или бигетероциклический арил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота или серы, означает азиридин, азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, оксиран, оксетан, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, тиирран, тиэтан, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиин (дигидротиопиран), тетрагидротиин (тетрагидротиопиран), дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, диоксолан, диоксан, дитиолан, дитиан, диоксаиндан, безодиоксан, хроман, бензодитиолан, бензодитиан и т.д.

В данном изобретении регуляторы PPAR включают регуляторы всех типов PPAR: α, γ, δ, α+γ, α+δ, γ+δ и α+γ+δ. Предпочтительным видом регулятора является регулятор PPAR α, регулятор PPAR γ, регулятор PPAR δ, регулятор PPAR α+γ, регулятор PPAR α+δ, более предпочтителен регулятор PPAR α+γ. PPAR-регулятор также включает агонист PPAR и антагонист PPAR, предпочтительно агонист PPAR, более предпочтительно агонист PPAR α, агонист PPAR γ, агонист PPAR δ, агонист PPAR α+γ или агонист PPAR α+γ, особенно предпочтителен агонист PPAR α+γ.

Если не указано другого условия, все изомеры включаются в данное изобретение. Например, алкильная, алкокси и алиленовая группы включают прямые или разветвленные группы. Кроме того, изомеры двойной связи, цикла, конденсированного цикла (Е-, Z-, цис-, транс-изомер), изомеры, образующиеся в результате наличия асимметрического(их) атома(мов) углерода (R-, S-, α, β-изомер, энантиомер, диастереомер), оптически активные изомеры (D-, L-, d-, l-изомер), полярные соединения, полученные хроматографическим разделением (более полярное соединение, менее полярное соединение), равновесные соединения, их смеси в произвольных соотношениях и рацемические смеси также включены в данное изобретение.

В соответствии с данным изобретением, если не указано другого условия и, как очевидно для квалифицированного в данной области специалиста, символ

показывает, что данная связь располагается с противоположной стороны листа (то есть имеет место α-конфигурация), символ

показывает, что данная связь расположена с лицевой стороны листа (то есть имеет место β-конфигурация), символ

показывает, что это α, β- или их смесь, и символ

показывает, что это смесь α-конфигурации и β-конфигурации.

Соединение данного изобретения может подвергаться превращению в нетоксичную соль известными способами. Нетоксичная соль предпочтительно является фармацевтически приемлемой и растворимой в воде.

Нетоксичная соль включает, например, соли щелочных металлов (например, калия, натрия, лития и т.д.), соли щелочноземельных металлов (например, кальция, магния и т.д.), аммониевые соли (например, тетраметиламмония, тетрабутиламмония и т.д.), соли органических аминов (например, триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенетиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)метиламина, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и т.д.), кислотно-аддитивные соли, например соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромат, гидройодат, сульфат, фосфат и нитрат и т.д.), соли органических кислот (например, ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат, глюконат и т.д.) и т.д.

Кроме того, в данное изобретение включается сольват соединения данного изобретения формулы (I) и его солей со щелочными, щелочноземельными металлами, аммонием, органическими аминами и кислотно-аддитивных солей, перечисленных выше.

Сольват предпочтительно является нетоксичным и растворимым в воде. Подходящие сольваты означают, например, гидраты, спиртовые сольваты (например, этанола и т.д.) и т.д.

В данном изобретении Х предпочтительно представляет собой связь или С1-4 алкиленовую группу, более предпочтительно С1-4 алкиленовую группу. С1-4 алкиленовая группа предпочтительно представляет собой метилен (-СН₂), этилен (-(СН₂)₂-) или триметилен (-(СН₂)₃-), более предпочтительно метилен (-CH₂-).

В данном изобретении Y предпочтительно представляет собой группу -О- или группу -S-, более предпочтительно группу -O-.

В данном изобретении Z предпочтительно представляет собой метилен (-СН₂-) или этилен (-(СН₂)₂-), более предпочтительно этилен (-(СН₂)₂-).

В данном изобретении R¹ предпочтительно представляет собой группу COOR⁵, группу СН₂OH, 1-Н-тетразол-5-ильную группу, более предпочтительно группу COOR⁵.

В данном изобретении R² и R³ предпочтительно представляют собой атом водорода, С1-8 алкил или С1-8 алкокси, более предпочтительно атом водорода.

В данном изобретении R⁴ предпочтительно представляет собой С1-8 алкильную группу, более предпочтительно метильную группу.

В данном изобретении D предпочтительно представляет собой D¹ или D², более предпочтительно D¹.

В данном изобретении А предпочтительно представляет собой группу -О- или -S-, более предпочтительно группу -O-.

В данном изобретении цикл 1 предпочтительно представляет собой частично или полностью необязательно насыщенный С3-7 монокарбоциклический арил, более предпочтительно С3-7 монокарбоциклический арил, еще более предпочтительно бензол.

В данном изобретении цикл 2 предпочтительно представляет собой частично или полностью необязательно насыщенный 3-10-членный моно- или бигетероциклический арил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота или серы, более предпочтительно частично или полностью необязательно насыщенный 3-7-членный моногетероциклический арил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота или серы, еще более предпочтительно пиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, пиперазин, тиоморфолин, морфолин, пиразол, пиразин, 1,3-диоксаиндан.

Среди соединений, представленных формулой (I), предпочтительными являются соединения, представленные формулой

(где все символы принимают значения, описанные выше),

соединения, представленные формулой (1-В)

(где все символы принимают значения, описанные выше),

соединения, представленные формулой (I-С)

(где все символы принимают значения, описанные выше).

Примеры соединений данного изобретения включают соединения, представленные в таблицах 1-13, соединения описанные в примерах, а также их нетоксичные соли.

В таблицах Me представляет собой метильную группу, Et представляет собой этильную группу, Pr представляет собой пропильную группу, i-Pr представляет собой изопропильную группу, t-Bu представляет собой трет-бутильную группу, а другие символы принимают значения, описанные выше.

(1) Среди соединений данного изобретения, представленных формулой (I), соединение, в котором R¹ представляет собой группу COOR⁵, R⁵ представляет собой C1-8 - алкильную группу, то есть соединения формулы (IA)

(где R^5-1 представляет собой C1-8 алкильную группу, а другие символы принимают значения, описанные выше), могут быть получены следующими способами.

Соединение, представленное формулой (IA), может быть получено взаимодействием соединения формулы (II)

(где R⁹ представляет собой уходящую группу (например, атом галогена, мезилокси- или тозилоксигруппу и т.д.), D⁴ принимает те же значения, что и D, при условии, что, когда это необходимо, аминогруппа, входящая в группу D⁴, является защищенной, а другие символы принимают значения, описанные выше) с соединением формулы (II)

(где R¹⁰ представляет собой ОН-группу или SH-группу, а другие символы принимают значения, описанные выше), и, если это необходимо, с последующей реакцией удаления защитной группы.

Данная реакция является известной. Она проводится, например, при температуре 0-80°С в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране (ТГФ), диэтиловом эфире, метиленхлориде, хлороформе, четыреххлористом углероде, пентане, гексане, бензоле, толуоле, диметилформамиде (ДМФА), диметилсульфоксиде (ДМСО), гексаметилфосфорамиде (hexamethylphosphoramide НМРА) и т.д.) в присутствии основания (например, гидрида натрия, карбоната калия, триэтиламина, пиридина, йодида натрия, карбоната цезия и т.д.).

Реакция удаления защитных групп может осуществляться следующими способами.

Реакция удаления защитных групп аминогруппы является известной реакцией, и примеры такой реакции включают

(1) реакцию удаления защитной группы в кислотных условиях,

(2) реакцию удаления защитной группы гидрогенолизом и т.п.

Данные способы подробно описаны ниже.

(1) Реакция удаления защитной группы в кислотных условиях проводится, например, в органическом растворителе (например, в метиленхлориде, хлороформе, диоксане, этилацетате, анизоле, метаноле, этаноле, изопропиловом спирте и т.д.) или в отсутствие органического растворителя, или в водном растворе с использованием органической кислоты (например, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты и т.д.), неорганической кислоты (например, соляной кислоты, серной кислоты и т.д.) или их смеси (например, смеси бромистоводородная кислота/уксусная кислота и т.д.) при температуре в интервале от 0 до 100°С.

(2) Реакция удаления защитной группы гидрогенолизом проводится, например, в растворителе (в эфирной системе (например, в тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, диэтиловом эфире и т.д.), спиртовой системе (например, в метаноле, этаноле), в бензольной системе (например, в бензоле, толуоле и т.п.), в кетоновой системе (например, в ацетоне, метилэтилкетоне и т.д.), в нитрильной системе (например, ацетонитриле и т.д.), в амидной системе (например, диметилформамиде и т.д.), воде, этилацетате, уксусной кислоте или в смешанном растворителе из двух или нескольких веществ и т.д.) в присутствии катализатора (например, палладия на углероде, палладиевой черни, гидроксида палладия, оксида палладия, никеля Ренея и т.д.) при атмосферном или при повышенном давлении в атмосфере водорода или в присутствии формиата аммония при температуре 0-200°С.

Примеры защитных групп аминогруппы включают бензилоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, трифторацетильную группу и 9-флуоренилметоксикарбонильную группу.

Защитные группы аминогруппы не ограничиваются приведенными выше примерами, и могут также использоваться другие группы, которые могут быть легко и избирательно удалены. Например, могут использоваться группы, которые описаны в монографии T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley, New York, 1999.

Для квалифицированного специалиста понятно, что целевое соединение данного изобретения может быть легко получено с использованием таких реакций удаления защитной группы.

Кроме того, среди соединений, представленных формулой (IA), соединение, в котором Y представляет собой -О- группу, то есть соединение формулы (IA-1)

(где все символы принимают значения, описанные выше) может быть получено взаимодействием соединения формулы (IV)

(где все символы принимают значения, описанные выше) с соединением формулы (III-1)

(где все символы принимают значения, описанные выше) и, если это необходимо, с последующим удалением защитной группы.

Данная реакция является известной. Она осуществляется, например, взаимодействием с соответствующим спиртовым соединением в органическом растворителе (например, в дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, ацетонитриле, бензоле, толуоле и т.д.) в присутствии азосоединения (например, диэтилазодикарбоксилата, диизопропилазодикарбоксилата, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина, 1,1'-азобис(N,N-диметилформамида) и т.д.) и фосфинового соединения (например, трифенилфосфина, трибутилфосфина, триметилфосфина и т.д.).

Реакция удаления защитной группы может осуществляться способами, описанными выше.

(2) Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, в котором R¹ представляет собой группу СООН, то есть соединение формулы (IB)

(где все символы принимают значения, описанные выше), может быть получено следующими способами.

Соединение, представленное формулой (IB), может быть получено гидролизом описанного выше соединения формулы (А).

Указанная реакция гидролиза является известной. Она проводится, например,

(1) в органическом растворителе, который может смешиваться с водой (например, ТГФ, диоксане, этаноле, метаноле и т.д.) или в смешанном растворителе с использованием водных щелочных растворов (например, гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида лития, карбоната калия, карбоната натрия и т.д.) или

(2) в алканоле (например, метаноле, этаноле и т.д.) с использованием указанных выше щелочей в безводных условиях.

Такие реакции обычно могут проводиться при температурах 0-100°С.

Кроме того, среди соединений, представленных формулой (IB), соединение, в котором R² представляет собой атом водорода и R³ представляет собой С1-8 алкоксигруппу, т.е. соединение формулы

(где R^3-1 представляет собой С1-8 алкоксигруппу, а другие символы принимают значения, описанные выше), может быть получено гидролизом соединения формулы (V)

(где все символы принимают значения, описанные выше) и, если это необходимо, последующим удалением защитной группы.

Данная реакция гидролиза является известной. Она проводится, например, в органическом растворителе, смешиваемом с водой (например, (водном) метаноле, диоксане, тетрагидрофуране и т.д.), или смеси таких растворителей в присутствии водного раствора щелочи (например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития и т.д.) при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения растворителя.

Реакция удаления защитной группы может осуществляться способами, описанными выше.

(3) Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, в котором R¹ представляет собой группу СН₂ОН, то есть соединение формулы (IC)

(где все символы принимают значения, описанные выше), может быть получено следующими способами.

Соединение, представленное формулой (IC), может быть получено восстановлением соединения формулы (VI)

(где все символы принимают значения, описанные выше) и, если это необходимо, последующей реакцией удаления защитной группы.

Эта реакция является известной. Например, она может проводиться в органическом растворителе (например, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, толуоле, метиленхлориде и т.д.) с использованием восстановителя (например, алюмогидрида лития, гидрида диизобутилалюминия, борогидрида лития и т.д.) при температуре от -78 до 80°С.

Реакция удаления защитной группы может осуществляться способами, описанными выше.

(4) Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, в котором R¹ представляет собой группу СНО, то есть соединение формулы (ID)

(где все символы принимают значения, описанные выше), может быть получено следующими способами.

Соединение, представленное формулой (ID), может быть получено окислением соединения формулы (VII)

(где все символы принимают значения, описанные выше) и, если это необходимо, последующей реакцией удаления защитной группы.

Данная окислительная реакция является известной. Например, она может осуществляться

(1) способом окисления по Сверну,

(2) с использованием реагента Десса-Мартина,

(3) с использованием реагента TEMPO.

Суть данных способов заключается в следующем.

(1) Окисление по Сверну может осуществляться, например, взаимодействием оксалилхлорида с диметилсульфоксидом в органическом растворителе (например, в хлороформе, метиленхлориде и т.д.) при температуре -78°С, взаимодействием полученного промежуточного продукта со спиртовым производным и последующим взаимодействием полученного соединения с третичным амином (например, триэтиламином и т.д.) при температуре в интервале от -78 до 20°С.

(2) Способ окисления с использованием реагента Десса-Мартина может осуществляться, например, в инертном органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане и т.д.) с применением реагента Десса-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-она) при температуре в интервале от 0 до 40°С.

(3) Способ окисления с использованием реагента TEMPO может осуществляться, например, в инертном органическом растворителе (например, хлороформе, метиленхлориде и т.д.) в присутствии реагента TEMPO (2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси, свободный радикал) при температуре в интервале от 20 до 60°С.

Реакция, описанная в пунктах (1), (2) и (3), может осуществляться в атмосфере инертного газа (например, аргона, азота и т.д.) для предотвращения попадания влаги и получения предпочтительного результата.

Предпочтительными способами окисления являются также другие способы, с помощью которых можно легко и направленно окислять спирт до кетона, например окисление по Джону, способ с использованием хлорхромата пиридиния (pyridinium chlorochromate РСС), способ с использованием комплекса пиридина и триоксида серы или способы, описанные в монографии Richard С. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., (1989) [p.604-614].

Реакция удаления защитной группы может осуществляться способам