Производные пиридопиримидинов, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Производные пиридопиримидинов, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к пиридопиримидинам и их производным. В частности, настоящее изобретение предоставляет 2,6-дизамещенные 7-оксопиридо[2,3-d]пиримидины, способ их получения, фармацевтические препараты, включающие их, и способы их применения.

Митоген-активированные протеинкиназы (МАП-киназы) относятся к семейству пролин-направленных серин/треонин-киназ, которые активируют их субстраты путем двойственного фосфорилирования. Киназы активируются разнообразными сигналами, включая пищевую и осмотическую нагрузку, УФ-свет, ростовые факторы, эндотоксин и воспалительные цитокины. Одной из групп МАП-киназ является группа киназ р38, которая включает различные изоформы (например, р38α, р38β, р38γ и р38δ). Киназы р38 ответственны за фосфорилирующие и активирующие факторы транскрипции, как и другие киназы, и активируются физической и химической нагрузкой, про-воспалительными цитокинами и бактериальными липополисахаридами.

Более того, показано, что продукты фосфорилирования р38 являются промежуточными при продуцировании воспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли (TNF) и интерлейкин (IL-1), и циклооксигеназы-2. Каждый из этих цитокинов вовлечен в целый ряд болезней и болезненных состояний. Например, TNF-α является цитокином, продуцируемым главным образом активированными моноцитами и макрофагами. Считается, что его избыточное или нерегулируемое продуцирование является причиной патогенеза ревматоидного артрита. Совсем недавно было показано, что ингибирование продуцирования TNF имеет широкое применение при лечении воспаления, воспалительного кишечного заболевания, рассеянного склероза и астмы.

TNF также вовлечен в вирусные инфекции, как, например, ВИЧ, вирус гриппа и вирус герпеса, включая тип-1 вируса простого герпеса (HSV-1), тип-2 вируса простого герпеса (HSV-2), цитомегаловирус (CMV), вирус ветряной оспы (VZV), вирус Эпштейна-Барра, вирус-6 герпеса человека (HHV-6), вирус-7 герпеса человека (HHV-7), вирус-8 герпеса человека (HHV-8), ложное бешенство и ринотрахеит, среди прочего.

Подобным образом IL-1 продуцируется активированными моноцитами и макрофагами и играет роль во многих патофизиологических ответных реакциях, включая ревматоидный артрит, лихорадку и понижение костной резорбции.

Кроме того, вовлечение р38 в патологический процесс имеет своим последствием удар, болезнь Альцгеймера, остеоартрит, поражение легких, септический шок, ангиогенез, дерматит, псориаз и атопический дерматит (см., например, J. Exp. Opin. Ther. Patents, (2000) 10 (1)).

Подавление этих цитокинов путем ингибирования киназы р38 оказывает благоприятное воздействие для регулирования, ослабления и облегчения многих из этих болезненных состояний.

Обнаружено согласно международной заявке на патент WO 96/34867, что некоторые 6-арилпиридо[2,3-(1]пиримидин-7-оны, -7-имины и -7-тионы являются ингибиторами опосредствованной протеин-тирозин-киназой клеточной пролиферации. Другие 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидины и нафтиридины также раскрываются как ингибиторы тирозинкиназы в международной заявке на патент WO 96/15128. 6-Алкил-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-оны раскрываются как ингибиторы циклин-зависимых киназ в международной заявке на патент WO 98/33798. Некоторые 4-аминопиридо-пиримидины раскрываются как ингибиторы дигидрофолатредуктазы в заявке на европейский патент ЕР 0278686 А1.

По одному из аспектов настоящее изобретение обеспечивает соединения, представленные формулой I и II (краткое изложение сущности изобретения):

или их фармацевтически приемлемые соли,

где:

Z означает N или СН;

W означает NR²;

Х¹ означает О, NR⁴ (где R⁴ означает водород или алкил), S или CR⁵R⁶ (где R⁵ и R⁶ независимо друг от друга означают водород или алкил), или С=O;

X² означает О или NR⁷;

Ar¹ означает арил или гетероарил;

R² означает водород, алкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероалкилкарбонил, гетероалкилоксикарбонил или -R²¹ -R²², где R²¹ означает алкилен или -С(=O)и R²² означает алкил или алкоксил;

R¹ означает водород, алкил, галоидалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкилзамещенный циклоалкил, гетерозамещенный циклоалкил, гетероалкил, цианалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, R¹²-SO₂-гетероциклоаминогруппу (где R¹² означает галоидалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил), -Y¹-C(O)-Y²-R¹¹ (где Y¹ и Y² независимо друг от друга либо отсутствуют, либо являются алкиленовой группой и R¹¹ означает водород, алкил, галоидалкил, гидроксил, алкоксил, амино-, моноалкиламино- или диалкиламиногруппу), (гетероциклил)(циклоалкил)алкил или (гетероциклил) (гетероарил) алкил;

R³ означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, галоидалкил, гетероалкил, цианалкил, алкилен -С(O)-R³¹ (где R³¹ означает водород, алкил, гидроксил, алкоксил, амино-, моноалкиламино- или диалкиламиногруппу), амино-, моноалкиламино-, диалкиламиногруппу или NR³²-Y³-R³³ (где Y³ означает -С(O), -С(O)O-, -C(O)NR³⁴, S(O)₂ или S(O)₂NR³⁵; R³², R³⁴ и R³⁵ независимо друг от друга означают водород или алкил и R³³ означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил или необязательно замещенный фенил), или ацил;

R⁷ означает водород или алкил и

R⁸ и R⁹ означают независимо друг от друга водород, алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, -C(O)-R⁸¹ (где R⁸¹ означает алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил, алкоксил, арилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди-алкиламиногруппу, ариламиногруппу или арил(алкил) аминогруппу) или R⁸ и R⁹ вместе образуют =CR⁸²R⁸³ (где R⁸² и R⁸³ означают независимо водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или необязательно замещенный фенил).

Другой аспект настоящего изобретения предоставляет фармацевтическую готовую лекарственную форму, включающую соединение формулы I или II и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель для этого.

Соединения формул I и II и их вышеупомянутые соли являются ингибиторами протеинкиназ и проявляют существенную активность против р38 in vivo. Они также неожиданно проявляют селективную активность против киназы р38 по сравнению с циклин-зависимыми киназами и тирозинкиназами. Поэтому соединения по настоящему изобретению могут быть применены для лечения заболеваний, опосредствованных про-воспалительными цитокинами, как, например, TNF и IL-1. Таким образом, согласно другому аспекту настоящее изобретение предоставляет способ лечения опосредствованных р38 заболеваний или состояний, по которому терапевтически эффективное количество вещества формулы I или II вводится больному при необходимости такого лечения.

Еще один аспект настоящего изобретения обеспечивает способ получения описанных выше соединений и промежуточных соединений формулы I' и II', используемых для этого.

где:

Z означает N или СН;

W означает S, S(O), S(O)₂ или О;

Х¹ означает О, NR⁴ (где R⁴ означает водород или алкил), S или CR⁵R⁶ (где R⁵ и R⁶ означают независимо водород или алкил), или С=O;

X² означает О или NR⁷;

Ar¹ означает арил или гетероарил;

R¹⁰ означает алкил, арил, аралкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, или R¹⁰W вместе образуют уходящую группу или гидроксил;

R³ означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, галоидалкил, гетероалкил, цианалкил, алкилен -С(O)-R³¹ (где R³¹ означает водород, алкил, гидроксил, алкоксил, амино-, моноалкиламино- или диалкиламиногруппу), амино-, моноалкиламино-, диалкиламиногруппу или NR³²-Y³-R³³ (где Y³ означает -С(O), -С(O)O-, -C(O)NR³⁴, S(O)₂ или S(O)₂NR³⁵; R³², R³⁴ и R³⁵ означают независимо водород или алкил и R³³ означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил или необязательно замещенный фенил), или ацил;

R⁷ означает водород или алкил; и

R⁸ и R⁹ означают независимо водород, алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, -С(O)-R⁸¹ (где R⁸¹ означает алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил, алкоксил, арилоксигруппу, аминогруппу, моно- и ди-алкил аминогруппу, ариламиногруппу или арил(алкил)аминогруппу) или R⁸ и R⁹ вместе образуют =CR⁸²R⁸³ (где R⁸² и R⁸³ означают независимо водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или необязательно замещенный фенил).

Если не указано иначе, следующие термины, используемые в спецификации и в формуле изобретения, имеют приведенные ниже значения:

"Ацил" означает радикал -C(O)R, где R означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил, где алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил и фенилалкил являются такими, как здесь определено, или, кроме того, именно такими, которые входят в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно. Представленные примеры включают, но не ограничивают этим, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и им подобные.

"Ациламиногруппа" означает радикал -NR'C(O)R, где R' означает водород или алкил и R означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил, где алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил и фенилалкил являются такими, как здесь определено, или, кроме того, именно такими, которые входят в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно. Представленные примеры включают, но не ограничивают этим, формиламиногруппу, ацетиламиногруппу, циклогексилкарбониламиногруппу, циклогексилметилкарбониламиногруппу, бензоиламиногруппу, бензилкарбониламиногруппу, и им подобные.

"Алкоксил" означает радикал -OR, где R означает алкил, как здесь определено, или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно, например, метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, бутоксигруппа и им подобные.

"Алкил" означает насыщенный одновалентный углеводородный радикал с прямой цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или насыщенный одновалентный углеводородный радикал с разветвленной цепью, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно, например, метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и им подобные.

"Алкилен" означает ненасыщенный двухвалентный углеводородный радикал с прямой цепью, содержащий от одного до шести атомов углерода, или ненасыщенный двухвалентный углеводородный радикал с разветвленной цепью, содержащий от трех до шести атомов углерода, или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно, например, метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метил-пропилен, бутилен, пентилен и им подобные.

"Алкилтиогруппа" означает радикал -SR, где R означает алкил, как определено выше, или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающие только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно, например, метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа, бутилтиогруппа и им подобные.

"Арил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно, которые необязательно замещены независимо одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, предпочтительно выбранными из группы, состоящей из алкила, гидроксила, алкоксила, галоидалкила, галоидалкоксигруппы, Y-C(O)-R (где Y отсутствует или является алкиленовой группой и R означает водород, алкил, галоидалкил, галоидалкоксил, гидроксил, алкоксил, амино-, моноалкиламино- или диалкиламиногруппу), гетероалкила, гетероалкилоксигруппы, гетероалкиламиногруппы, галогена, нитрогруппы, циангруппы, амино-, моноалкиламино-, диалкиламино-, алкилсульфониламино-, гетероалкилсульфониламиногруппы, сульфамидогруппы, метилендиоксигруппы, этилендиоксигруппы, гетероциклила или гетероциклилалкила или, кроме того, именно из радикалов, входящих в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно. Более конкретно, термин арил включает, но не ограничивается этим, фенил, хлорфенил, метоксифенил, 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 1-нафтил, 2-нафтил и их производные.

"Арилоксигруппа" означает радикал -OR, где R означает арил, как здесь определено, или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно, например, феноксигруппа.

"Арилоксикарбонил" означает радикал R-C(=O)-, где R означает арилокси-группу, или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно, например, феноксикарбонил.

"Циклоалкил" относится к насыщенному одновалентному циклическому углеводородному радикалу, содержащему от трех до семи атомов углерода в кольце, и, кроме того, именно к радикалам, входящим в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, включающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно, например, циклопропил, циклобутил, циклогексил, 4-метилциклогексил и им подобные.

"Циклоалкилалкил" означает радикал -R^aR^b, где R^a является алкиленовой группой и R^b является циклоалкильной группой, как здесь определено, или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, включающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно, например, циклогексилметил и ему подобные.

"Замещенный циклоалкил" означает циклоалкильный радикал, как здесь определено, с одним, двумя или тремя (предпочтительно с одним) атомами водорода при атомах кольца, независимо замещенный циангруппой или -Y-C(O)R (где Y отсутствует или является алкиленовой группой и R означает водород, алкил, галоидалкил, гидроксил, алкоксил, амино-, моноалкиламино-, диалкиламиногруппу или необязательно замещенный фенил), или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, включающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно.

"Диалкиламиногруппа" означает радикал -NRR', где R и R' независимо представляют алкил, гидроксиалкил, циклоалкил или циклоалкилалкильную группу, как здесь определено, или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, включающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно. Представленные примеры включают, но не ограничивают этим, диметиламино-, метилэтиламино-, ди(1-метилэтил)амино-, (метил) (гидроксиметил)амино-, (циклогексил)(метил)амино-, (циклогексил)(этил)-амино-, (циклогексил)(пропил)амино-, (циклогексилметил)(метил)амино-, (циклогексилметил)(этил)аминогруппу и им подобные.

"Галоид" означает фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор и хлор.

"Галоидалкил" означает алкил, замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными атомами галоида, или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно, например, -CH₂Cl, -CF₃, -СН₂CF₃, -CH₂CCl₃ и им подобные.

"Гетероалкил" означает алкильный радикал, как здесь определено, в котором один, два или три атома водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OR^a-, N(O)_nR^bR^c (где n означает 0 или 1, если R^b и R^c означают оба независимо друг от друга алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, и 0, если нет) и -S(O)_nR^d (где n означает целое число от 0 до 2), имея в виду, что гетероалкильный радикал присоединяется через атом углерода, где R^a означает водород, ацил, алкоксикарбонил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; R^b и R^c независимо друг от друга означают водород, ацил, алкоксикарбонил, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилсульфонил, аминосульфонил, моно- или ди-алкиламиносульфонил, аминоалкил, моно- или ди-алкиламиноалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил-сульфонил или алкоксиалкилсульфонил; и когда n означает 0, R^d означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или необязательно замещенный фенил, и когда n означает 1 или 2, R^d означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил, аминогруппу, ациламиногруппу, моноалкиламиногруппу или диалкиламиногруппу или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно. Представленные примеры включают, но не ограничивают этим, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и им подобные.

"Гетероалкилкарбонил" означает группу R_a-C(=O)-, где R_a означает гетероалкильную группу или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно. Типичные примеры включают ацетилоксиметилкарбонил, аминометилкарбонил, 4-ацетилокси-2,2-диметилбутан-2-оил, 2-амино-4-метилпентан-2-оил и им подобные группы.

"Гетероалкилоксигруппа" означает группу R_a-O-, где R_a означает гетероалкильную группу или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно. Типичные примеры включают Ме-С(=O)-O-СН₂-O и подобные группы.

"Гетероалкилоксикарбонил" означает группу R_a-C(=O), где R_a является гетероалкилоксигруппой или, кроме того, именно группами, входящими в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно. Характерные примеры включают 1-ацетил-оксиметоксикарбонил (Ме-С(=O)-O-СН₂-O-С(=O)-) и ему подобные группы.

"Гетероарил" означает одновалентный моноциклический или бициклический радикал с 5-12 кольцевыми атомами, имеющий, как минимум, одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, остальные атомы кольца представляют углерод, при условии, что место присоединения гетероарильного радикала находится в ароматическом кольце, или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно. Гетероарильное кольцо необязательно замещено независимо одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним или двумя, выбранными из алкила, галоидалкила, гетероалкила, гидроксила, алкоксила, галоида, нитрогруппы или циангруппы или, кроме того, именно заместителями, входящими в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно. Более конкретно термин гетероарил включает, но не ограничивает этим, пиридил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, тетрагидро-бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, тетрагидрохинолинил, изохинолил, бензимидазолил, бензизоксазолил или бензотиенил, имидазо[1,2-а]-пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил и их производные.

"Гетероаралкил" означает радикал -R^aR^b, где R^a является алкиленовой группой и R^b является гетероарильной группой, как здесь определено, или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно, например, пиридин-3-илметил, имидазолилэтил, пиридинилэтил, 3-(бензофуран-2-ил)пропил и им подобные.

"Гетероалкилзамещенный циклоалкил" означает циклоалкильный радикал, как здесь определено, где один, два или три атома водорода в циклоалкильном радикале замещены гетероалкильной группой, подразумевая, что гетероалкильный радикал связан с циклоалкильным радикалом углерод-углеродной связью, или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно. Типичные примеры включают, но не ограничивают этим, 1-гидроксиметилциклопентил, 2-гидроксиметилциклогексил и им подобные.

"Гетерозамещенный циклоалкил" означает циклоалкильный радикал, как здесь определено, где один, два или три атома водорода в циклоалкильном радикале замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из гидроксила, алкоксила, амино-, ациламино-, моноалкиламино-, диалкиламиногруппы, оксогруппы (C=O), иминогруппы, оксииминогруппы (=NOH), NR'SO₂R^d (где R' означает водород или алкил и R^d означает алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, амино-, моноалкиламино- или диалкиламиногруппу), -X-Y-C(O)R (где Х означает кислород или NR', Y означает алкилен или отсутствует, R означает водород, алкил, галоидалкил, алкоксил, амино-, моноалкиламино-, диалкиламиногруппу или необязательно замещенный фенил, и R'означает водород или алкил), или -S(O)_nR (где n означает целое число от 0 до 2), таким образом, что, когда n означает 0, R означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил или тиенил, и когда n означает 1 или 2, R означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил, тиенил, амино-, ациламино-, моноалкиламино- или диалкиламиногруппу или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно. Типичные примеры включают, но не ограничивают этим, 2-, 3 или 4-гидроксициклогексил, 2-, 3 или 4-аминоциклогексил, 2-, 3- или 4-метансульфамидо-циклогексил и им подобные, предпочтительно 4-гидроксициклогексил, 2-амино-циклогексил или 4-метансульфамидоциклогексил.

"Гетерозамещенный циклоалкилалкил" означает радикал R^aR^b-, где R^a означает гетерозамещенный циклоалкильный радикал и R^b означает алкиленовый радикал, или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно.

"Гетероциклическая аминогруппа" означает насыщенную одновалентную циклическую группу с 4-8 атомами в кольце, где один кольцевой атом является азотом, а остальные атомы в кольце представляют углерод, или, кроме того, именно те атомы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно. Типичные примеры включают пиперидин и пирролидин.

"Гетероциклил" означает насыщенный или ненасыщенный неароматический циклический радикал с 3-8 атомами в кольце, в котором один или два кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода, или S(O)_n (где n является целым числом от 0 до 2), остальные атомы кольца представляют углерод, и один или два углеродных атома могут необязательно быть замещены карбонильной группой, или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно. Гетероциклильное кольцо может быть необязательно замещено независимо одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из алкила, галоидалкила, гетероалкила, галогена, нитрогруппы, циангруппы, цианалкила, гидроксила, алкоксила, амино-, моноалкиламино-, диалкиламиногруппы, аралкила, -(X)_n-C(O)R (где Х означает кислород или NR', n означает 0 или 1, R означает водород, алкил, галоидалкил, гидроксил (когда n означает 0), алкоксил, амино-, моноалкиламино-, диалкиламиногруппу или необязательно замещенный фенил, и R' означает водород или алкил), -алкилен-C(O)R^a (где R^a означает алкил, OR или NR'R'' и R означает водород, алкил или галоидалкил, и R' и R'' означают независимо водород или алкил), или -S(O)_nR (где n означает целое число от 0 до 2), таким образом, что, когда n означает 0, R означает водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, и, когда n означает 1 или 2, R означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино-, ациламино-, моноалкиламино-, диалкиламиногруппу или гетероалкил, или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно. Более конкретно, термин гетероциклил включает, но не ограничивает этим, тетрагидропиранил, пиперидинил, N-метилпиперидин-3-ил, пиперазинил, N-метилпирролидин-3-ил, 3-пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолин-1-оксид, тиоморфолин-1,1-диоксид, 4-(1,1-диоксотетрагидро-2H-тиопиранил), пирролинил, имидазолинил, N-метансульфонилпиперидин-4-ил и их производные, или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно.

"Гетероциклилалкил" означает радикал -R^aR^b, где R^a означает алкиленовую группу и R^b означает гетероциклильную группу, как определено выше, или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно, например, тетрагидропиран-2-илметил, 2- или 3-пиперидинилметил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил и им подобные.

"(Гетероциклил)(циклоалкил)алкил" означает алкильный радикал, в котором два атома водорода замещены гетероциклильной группой и циклоалкильной группой, или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно.

"(Гетероциклил)(гетероарил)алкил" означает алкильный радикал, в котором два атома водорода замещены гетероциклильной группой и гетероарильной группой, или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно.

"Гетероциклилспироциклоалкил" означает спирорадикал, состоящий из циклоалкильного кольца и гетероциклического кольца, где каждое кольцо содержит от 5 до 8 кольцевых атомов и два кольца имеют только один общий углеродный атом, подразумевая, что присоединение гетероциклилспироциклоалкильного радикала осуществляется по циклоалкильному кольцу. Спирорадикал образуется, когда два атома водорода при одном и том же атоме углерода циклоалкильного радикала заменяются гетероциклильной группой, как здесь определено, или, кроме того, именно теми радикалами, которые входят в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно, и могут быть необязательно замещены алкилом, гидроксилом, гидроксиалкилом или оксогруппой, или, кроме того, именно радикалами, входящими в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно. Примеры включают, но не ограничивают этим, например, 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил, 1,3-диазаспиро[4.5]-декан-8-ил, 2,4-дион-1,3-диазаспиро[4.5]декан-8-ил, 1,5-диоксаспиро[5.5]ундекан-9-ил, (3-гидроксиметил-3-метил)-1,5-диоксаспиро[5.5]ундекан-9-ил и им подобные.

"Гидроксиалкил" означает алкильный радикал, как здесь определено, замещенный одной или несколькими, предпочтительно одной, двумя или тремя гидроксильными группами, при условии, что к одному и тому же атому углерода не присоединено более одной гидроксильной группы, или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно. Типичные примеры включают, но не ограничивают этим, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметил-этил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидрокси-пропил, предпочтительно 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил и 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил. Соответственно, как упоминается в контексте, термин "гидроксиалкил" используется для определения подмножества гетероалкильных групп.

"Уходящая группа" имеет значение, обычно приписываемое ей в синтетической органической химии, то-есть, это атом или группа, способная быть замещенной нуклеофилом, она включает галоген (как, например, хлор, бром и иод), алкан-сульфонилоксигруппу, аренсульфонилоксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу (например, ацетоксигруппу), арилкарбонилоксигруппу, мезилоксигруппу, тозилоксигруппу, трифторметансульфонилоксигруппу, арилоксигруппу (например, 2,4-динитрофеноксигруппу), метоксигруппу, N,O-диметилгидроксиламиногруппу и им подобные, предпочтительно группы, конкретно приведенные в примерах.

"Моноалкиламиногруппа" означает радикал -NHR, где R означает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил или циклоалкилалкильную группу, как определено выше, или, кроме того, именно радикалы, входящие в конкретные соединения, перечисленные в прилагаемых таблицах или описанные в примерах. Понятно, что эти радикалы могут быть объединены также в группу, охватывающую только те радикалы, которые преимущественно используются только в первую или вторую очередь или одновременно, например, метиламиногруппа, (1-метилэтил)аминогруппа, гидроксиметиламиногруппа, циклогексиламиногруппа, циклогексилметиламиногруппа, циклогексилэтиламиногруппа и им подобные.

"Необязательно замещенный фенил" означает фенильное кольцо, которое необя