2271355 - Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств

Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к области органической химии, медицины и фармакологии и касается нового соединения 4-[2-(аминометил)-1,3-тиазол-4-ил]-2,6-ди(трет-бутил)фенола, фармацевтической композиции для ингибирования липидного перокисления и/или в качестве модулятора натриевых каналов и лекарственного средства, содержащих это соединение. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность ингибирования липидного перокисления и модулирования натриевых каналов. 3 н. и 19 з.п. ф-лы.

Реферат

Настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы (I) для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования моноаминоксидаз (МАО) и/или липидного перокисления, и/или для использования в качестве модуляторов натриевых каналов. Изобретение относится также к соединениям нижеприведенной общей формулы (II) в качестве лекарственных средств. Кроме того, изобретение относится к новым соединениям общей формулы (III).

Упомянутые выше соединения обладают двумя или тремя видами активностей из указанных выше, которые придают им полезные фармакологические свойства.

Так, учитывая потенциальную роль ферментов МАО и реактивных форм кислорода ("reactive oxygen species" (ROS), являющихся причиной липидного перокисления) в физиопатологии, новые производные, отвечающие общей формуле (I), могут оказывать полезное или благоприятное воздействие при лечении патологий, в которых активно задействованы эти ферменты и/или эти реактивные радикальные формы. В частности, речь идет о таких патологиях, как:

- расстройства центральной или периферической нервной системы, как, например, неврологические заболевания, из которых можно назвать, в частности, болезнь Паркинсона, черепно-мозговые или спино-мозговые травмы, инфаркт мозга, субарахноидальную геморрагию, эпилепсию, старение, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, периферические невропатии, боль;

- шизофрения, депрессии, психозы;

- нарушения памяти и настроения;

- патологии, как, например, мигрень;

- расстройства поведения, булимия и анорексия;

- аутоиммунные и вирусные заболевания, как, например, волчанка, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), паразитарные и вирусные инфекции, диабет и его осложнения, рассеянный склероз;

- привычка к токсическим веществам;

- воспалительные и пролиферативные патологии;

- и, в целом, все патологии, характеризующиеся чрезмерным продуцированием ROS и/или участием энзимов МАО.

Существуют экспериментальные подтверждения, свидетельствующие о том, что формы ROS (Free Radic. Biol. Med., 20, 675-705 (1996); Antioxid. Health. Dis., 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1-52 (1997)), а также ферменты МАО (Goodman and Gilman's "The pharmacological basis of therapeutics", девятое издание, 431-519 (1995)), задействованы в названных патологиях.

Целесообразность сочетания активности, ингибирующей МАО, с активностью, ингибирующей липидное перокисление, хорошо показана на примере болезни Паркинсона. Эта патология характеризуется потерей допаминергических нейронов нигростриатального пути, причина которой отчасти связана с окислительным стрессом, вызываемым ROS. Экзогенный допамин из L Dopa используют в терапии в целях поддержания достаточного содержания допамина. Ингибиторы МАО также используют вместе с L Dopa для избежания его метаболического разрушения, но они не влияют на ROS. Соединения, оказывающие одновременное влияние на МАО и ROS, следовательно, могли бы иметь определенное преимущество.

Кроме того, функция модулятора натриевых каналов очень полезна при таких терапевтических показаниях, как:

- лечение и профилактика боли, и, в частности:

послеоперационных болей;

мигрени;

невропатических болей, таких как невралгия тройничного нерва, постгерпетическая боль, диабетические невропатии, языкоглоточные невралгии, радикулопатии и вторичные невропатии с метастатическими инфильтрациями, адипозалгия и связанные с ожогами боли;

центральных болей, являющихся результатом нарушений мозгового кровообращения, таламических поражений и рассеянного склероза; и

хронических воспалительных или связанных с раковым заболеванием болей;

- лечение эпилепсии;

- лечение нарушений, связанных с нейродегенерацией, и, в частности:

- нарушений мозгового кровообращения;

- черепно-мозговой травмы; и

- нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз;

- лечение биполярных нарушений и синдрома раздражения толстой кишки.

Конкретные преимущества, связанные с наличием у соединения, по меньшей мере, одной из этих активностей, отчетливо вытекают из вышесказанного.

В заявке на Европейский патент ЕР-432740 описываются производные гидроксифенилтиазолов, которые могут быть использованы при лечении воспалительных заболеваний, в частности ревматических заболеваний. Эти производные гидроксифенилтиазолов обладают свойствами улавливателей свободных радикалов и ингибиторов метаболизма арахидоновой кислоты (они ингибируют липоксигеназу и циклооксигеназу).

Другие производные гидроксифенилтиазолов или гидроксифенилоксазолов описаны в заявке на патент РСТ WO 99/09829. Они обладают болеутоляющими свойствами.

Некоторое число производных имидазолов со структурами, близкими или идентичными структуре соединений общей формулы (I), согласно изобретению описаны заявителем в заявке на патент РСТ WO 99/64401 в качестве агонистов или антагонистов соматостатина. Однако вышеуказанные производные имидазолов имеют терапевтические свойства, отличные от тех, которые указанны выше (такие как подавление гормона роста и лечение акромегалии, лечение рестеноза, ингибирование секреции кислоты желудочного сока и профилактика желудочно-кишечных кровотечений).

Кроме того, соединения общей формулы (А1):

в которой:

R1 означает один из радикалов арил, гетероарил, аралкил или циклоалкил, необязательно замещенных 1-3 заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена, радикала CF₃, CN, ОН, алкила или алкоксила, SO₂R9, где R9 означает NH₂или NHCH₃;

Х означает NR2, где R2 означает атом водорода или алкил;

Y означает N или CR3;

Z означает CR3 или N;

при условии, что Y и Z оба одновременно не означают CR3 или N;

R3 означает атом водорода, алкил, атом галогена, гидроксиалкил или фенил, возможно замещенный 1-3 заместителями, выбираемыми из атома водорода, CF₃, CN, SO₂NH₂, ОН, алкила или алкоксила;

m означает 0, 1 или 2;

R4 означает атом водорода или алкил;

причем когда Z означает CR3, тогда R3 и R4 вместе также могут означать -(CH₂)_n1-, где n1 означает целое число от 2 до 4, или R2 и R4 вместе также могут означать -(СН₂)_n2-, где n2 означает целое число от 2 до 4;

R5 и R6, независимо, означают атом водорода, алкил, алкоксил, арил или аралкил;

причем NR5R6 вместе также могут означать (в частности):

- радикал 2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолил), возможно замещенный;

- радикал:

в котором R7 означает радикал, выбранный из фенильного, бензильного или фенетильного радикалов, в которых фенильное кольцо может быть замещено;

- радикал:

в котором:

р означает целое число от 1 до 3;

W означает N и R8 означает атом водорода, CF₃, один из радикалов фенил, пиридил или пиримидинил, возможно однократно или двукратно замещенных радикалами, выбираемыми из атома галогена, ОН, алкила или алкоксила;

или

W означает СН и R8 означает фенил, возможно замещенный,

или аралклил, возможно замещенный по арильной группе;

описаны в заявке на патент РСТ WO 96/16040 в качестве частичных агонистов или антагонистов субрецепторов допамина головного мозга или в качестве пролекарственных форм таких частичных агонистов или антагонистов. Эти соединения в связи с этим, по-видимому, обладают свойствами, представляющими интерес в диагностике и лечении аффективных нарушений, таких как шизофрения и депрессия, а также некоторых нарушений движения, таких как болезнь Паркинсона.

В заявке на патент РСТ WO 98/27108 также описано, что некоторые амиды общей формулы (А2):

в которой:

R1 означает, в частности, алкил, возможно замещенный фенил или возможно замещенный гетероциклический арил;

R2 означает атом водорода или фенилалкил;

R4 означает атом водорода, хинолил, 3,4-метилендиоксифенил или один из фенильного или пиридильного радикалов, возможно замещенных радикалом или радикалами, выбираемыми, в частности, из алкила, алкоксила, алкилтиогруппы, возможно защищенного гидроксила, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы;

R5 означает атом водорода или имидазолил, фенил, нитрофенил, фенилалкил или радикал -CO-N(R7)(R8), в котором R7 и R8, независимо, означают атом водорода, фенил, фенилалкил, алкил или алкоксил;

или R4 и R5 в сочетании образуют группу формулы -СН=СН-СН=СН-;

Y означает фениленовый радикал, замещенный фенилом, феноксигруппой или фенилалкоксигруппой, или группу формулы -CH(R3)-, в которой R3 означает атом водорода или радикал формулы -(CH₂)_n-R6, где R6 означает возможно защищенный гидроксил, ацил, карбоксил, ациламиногруппу, алкоксил, фенилалкоксил, алкилтиогруппу, возможно замещенный фенил, возможно замещенный пиридил, пиразинил, пиримидинил, фурил, имидазолил, нафтил, N-алкилиндолил или 3,4-метилендиоксифенил; n означает целое число от 0 до 3;

причем R2 и R3 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать фенильную группу;

Х означает S или NR9;

R9 означает атом водорода, алкил или циклоалкил или бензил, возможно замещенный однократно в его фенильной части атомом водорода, алкилом или алкоксилом;

являются ингибиторами NO-синтаз и могут быть использованы для лечения заболеваний, которые включают, в частности, сердечно-сосудистую или церебральную ишемию, кровоизлияние в головной мозг, расстройства центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, диабет, гепатит, мигрень, ревматоидный артрит и остеопороз.

В другой области тот же самый заявитель в заявке на патент РСТ WO 98/58934 описал производные амидинов, обладающие способностью ингибировать NO-синтазы и/или липидное перокисление.

В настоящее время заявитель неожиданно нашел, что некоторые промежуточные соединения первых стадий синтеза амидинов, описанных в заявке на патент РСТ WO 98/58934, и в более общем случае некоторые производные пятичленных гетероциклов, а именно продукты нижеприводимой общей формулы (I), обладают по меньшей мере одним из трех свойств, перечисленных ниже (и часто даже двумя из этих трех свойств, даже иногда одновременно всеми тремя):

- свойством ингибирования МАО;

- свойством ингибирования липидного перокисления; и

- свойством модулирования натриевых каналов.

Эти свойства придают соединениям особый интерес для использования их по многочисленным направлениям, в особенности, для лечения нейродегенеративных заболеваний и, в частности, тех, которые указаны выше, в том числе боли или эпилепсии.

Согласно изобретению соединения общей формулы (I):

в рацемической форме, в форме энантиомера или в виде любой комбинации этих форм, в которой Het означает пятичленный гетероцикл, включающий 2 гетероатома, и с которым общая формула (I) соответствует только одной из следующих конкретных формул:

в которых:

А означает:

либо радикал:

в котором R³ означает атом водорода, группу ОН или радикал алкоксил или алкил;

либо радикал:

в котором:

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸, независимо, означают атом водорода, атом галогена, группу ОН или радикал алкил, алкоксил, цианогруппу, нитрогруппу или радикал NR¹⁰R¹¹, причем

R¹⁰ и R¹¹, независимо, означают атом водорода, алкил или группу -COR¹², или же R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота образуют возможно замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов О, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин,

R¹² означает атом водорода или алкил, алкоксил или радикал NR¹³R¹⁴,

R¹³ и R¹⁴, независимо, означают атом водорода или алкил, или же R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота образуют возможно замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов О, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин;

R⁹ означает атом водорода, алкил или группу -COR¹⁵, причем

R¹⁵ означает атом водорода или алкил, алкоксил или радикал NR¹⁶R¹⁷,

R¹⁶ и R¹⁷, независимо, означают атом водорода или алкил, или же R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом азота образуют возможно замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов О, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин;

W отсутствует или означает связь или означает -O-, -S- или -NR¹⁸-, где R¹⁸ означает атом водорода или алкил;

либо радикал:

в котором:

Q означает атом водорода, -OR²², -SR²², -NR²³R²⁴, фенил, возможно замещенный заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена, радикала ОН, цианогруппы, нитрогруппы, алкила, алкоксила или радикала -NR¹⁰R¹¹ и группы из двух заместителей, означающих, вместе, метилендиоксигруппу или этилендиоксигруппу; или еще Q означает радикал -СО-фенил, -SO₂-фенил или -CH₂-фенил, причем вышеуказанный радикал -СО-фенил, -SO₂-фенил или -СН₂-фенил возможно замещен на ароматическом цикле заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из алкила или алкоксила и атома галогена, причем

R¹² означает атом водорода или алкил, алкоксил или радикал NR¹³R¹⁴, при этом

R²² означает атом водорода, алкил или арил, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, атома галогена, нитрогруппы и алкоксила,

R²³ и R²⁴, независимо, означают атом водорода, алкил или радикал -CO-R²⁵,

R²⁵ означает алкил;

R¹⁹, R²⁰ и R²¹, независимо, означают атом водорода, атом галогена, группу ОН или SR²⁶, или алкил, циклоалкил, алкенил, алкоксил, цианогруппу, нитрогруппу, -SO₂NHR⁴⁹, -CONHR⁵⁵, -S(O)_qR⁵⁶, -NH(CO)R⁵⁷, -CF₃, -OCF₃или NR²⁷R²⁸; причем

R²⁶ означает атом водорода или алкил,

R²⁷ и R²⁸, независимо, означают атом водорода, алкил или группу -COR²⁹, или же R²⁷ и R²⁸ вместе с атомом азота образуют возможно замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов О, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин,

R⁴⁹ и R⁵⁵, независимо, означают, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил или алкилкарбонил,

q означает целое число от 0 до 2,

R⁵⁶ и R⁵⁷, независимо, означают, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил или алкоксил,

R²⁹ означает атом водорода, алкил, алкоксил или -NR³⁰R³¹,

R³⁰ и R³¹, независимо, означают атом водорода или алкил, или же R³⁰ и R³¹ вместе с атомом азота образуют возможно замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов О, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин;

либо радикал:

в котором:

R³² означает атом водорода или алкил;

Т означает радикал -(CH₂)_m-, где m=1 или 2;

либо, наконец, радикал:

в котором:

R³³ означает атом водорода или алкил, -Σ-NR³⁴R³⁵ или -Σ-CHR³⁶R³⁷, причем

Σ означает линейный или разветвленный алкиленовый радикал с 1-6 атомами углерода,

R³⁴ и R³⁵, независимо, означают атом водорода или алкил,

R³⁶ и R³⁷, независимо, означают, атом водорода или карбоциклический или гетероциклический арильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, атома галогена, нитрогруппы, алкоксила или радикала NR¹⁰R¹¹, где

R¹² означает атом водорода или алкил, алкоксил или радикал NR¹³R¹⁴, где

Т означает радикал -(СН₂)_m-, где m=1 или 2; или еще А означает алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;

Х означает S или NR³⁸,

причем

R³⁸ означает атом водорода или алкил, цианоалкил, аралкил, алкилкарбонил или аралкилкарбонил;

Y означает О или S;

R¹ означает атом водорода, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, трифторметилалкил, алкенил, алленил, алленилалкил, алкинил, цианоалкил, -(CH₂)_g-Z¹R³⁹, -(CH₂)_g-COR⁴⁰, -(CH₂)_g-NHCOR⁷⁰, арил, аралкил, арилкарбонил, гетероарилалкил или аралкилкарбонил, причем арильная группа арила, аралкила, арилкарбонила, гетероарилалкила или аралкилкарбонила сама возможно замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкила, галогена, алкоксила, нитрогруппы, цианогруппы, цианоалкила, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы, -(СН₂)_k-Z²R³⁹ или -(CH₂)_k-COR⁴⁰,

причем

Z¹ и Z² означают связь, -O-, -NR⁴¹- или -S-,

R³⁹ и R⁴¹, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,

R⁴⁰, независимо, означает в каждом случае, когда он имеется, атом водорода или алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкоксил или NR⁴²R⁴³,

R⁴² и R⁴³, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил;

R² означает атом водорода, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, трифторметилалкил или -(СН₂)_g-NHCOR⁷¹, или же один из аралкильного или гетероарилалкильного радикалов, возможно замещенных на арильном или гетероарильном цикле, группой или группами, выбираемыми независимо из группы, состоящей из атома галогена и алкила, алкоксила, гидроксила, цианогруппы, нитрогруппы, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппы,

причем

R⁷⁰ и R⁷¹, независимо, означают алкил или алкоксил;

или же R¹ и R², взятые вместе, образуют с атомом углерода, с которым они связаны, 3-7-членный карбоцикл;

В означает атом водорода, алкил, радикал -(СН₂)_g-Z³R⁴⁴ или карбоциклический арильный радикал, возможно замещенный 1-3 радикалами, выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, линейного или разветвленного алкила или алкоксила с 1-6 атомами углерода, гидроксила, циано- или нитрогруппы, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппы и карбоциклического арильного радикала, причем

Z³ означает связь, -O-, -NR⁴⁵- или -S-,

R⁴⁴ и R⁴⁵, независимо, означают атом водорода или алкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил или цианоалкил;

Ω означает один из радикалов NR⁴⁶R⁴⁷ или OR⁴⁸, в которых:

R⁴⁶ и R⁴⁷, независимо, означают атом водорода или алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил, цианоалкил, -(CH₂)_g-Z⁴R⁵⁰, -(СН₂)_k-COR⁵¹, -(CH₂)_k-COOR⁵¹, -(CH₂)_k-CONHR⁵¹ или -SO₂R⁵¹, или же радикал, выбираемый из арила, аралкила, арилоксиалкила, арилкарбонила, арилиминогруппы, аралкилкарбонила, гетероарила и, в частности, пиридинила, пиридинилалкила или пиридинилкарбонила, причем арильная или гетероарильная группа вышеуказанных радикалов арил, аралкил, арилоксиалкил, арилкарбонил, арилимино, аралкилкарбонил, гетероарил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил может быть замещена заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена, алкила, алкоксила, гидроксила, нитрогруппы, цианогруппы, цианоалкила, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы, -(CH₂)_k-Z⁵R⁵⁰, -(CH₂)_k-COR⁵¹ и -(CH₂)_k-COOR⁵¹,

причем

Z⁴ и Z⁵ означают связь, -O-, -NR⁵²- или -S-,

или R⁴⁶ и R⁴⁷, взятые вместе, образуют с атомом азота неароматический 4-8-членный гетероцикл, причем структурные элементы цепи выбирают из группы, состоящей из -CH(R⁵³)-, -NR⁵⁴-, -O-, -S- и -СО-, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пиперазин, гомопиперазин, 3,5-диоксопиперазин, пиперидин, пирролидин, морфолин или тиоморфолин,

R⁵⁰ и R⁵², независимо, означают, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил или цианоалкил,

R⁵¹ означают, независимо, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода; один из циклоалкильного или циклоалкилалкильного радикалов, в которых циклоалкил включает 3-7 атомов углерода; линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил, цианоалкил, алкоксиалкил или NR⁵⁸R⁵⁹, или же арил или аралкил, причем вышеуказанный арил или аралкил может быть замещен заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и алкила или алкоксила,

R⁵⁸ и R⁵⁹, независимо, означают атом водорода или алкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил или цианоалкил,

R⁵³ и R⁵⁴, независимо, означают атом водорода или радикал -(CH₂)_k-Z⁷R⁶⁰ или -(CH₂)_k-COR⁶¹,

Z⁷ означает связь, -O-, -NR⁶²- или -S-;

R⁶⁰ и R⁶², независимо, означают атом водорода или алкил, алкенил, алленил, алленилалкил, алкинил, цианоалкил, арил, аралкил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, пиридинил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил, причем арильная или пиридинильная часть радикалов арил, аралкил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, пиридинил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкила, атома галогена, нитрогруппы, алкоксила, цианогруппы, цианоалкила, -(СН₂)_n-Z⁸R⁶³ и -(CH₂)_k-COR⁶⁴,

R⁶¹ означает атом водорода, алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкоксил или NR⁶⁵R⁶⁶,

R⁶⁵ и R⁶⁶, независимо, означают атом водорода или алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,

Z⁸ означает связь, -O-, -NR⁶⁷- или -S-,

R⁶³ и R⁶⁷, независимо, означают атом водорода, алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,

R⁶⁴ означает атом водорода, алкил, алленилалкил, алленил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкоксил или NR⁶⁸R⁶⁹,

R⁶⁸ и R⁶⁹, независимо, означают атом водорода или алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил;

R⁴⁸ означает атом водорода или алкил, алкинил или цианоалкил;

g и р, в каждом случае, когда они имеются, независимо означают целые числа от 1 до 6, и

k и n, в каждом случае, когда они имеются, независимо означают целые числа от 0 до 6;

имея в виду, что когда Het является таким, что соединение общей формулы (I) отвечает частной общей формуле (I)₄, тогда:

А означает 4-гидрокси-2,3-ди-трет-бутилфенил;

В, R¹ и R² все означают атом водорода; и, наконец,

Ω означает ОН;

или фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы (I),

могут быть использованы для получения лекарственного средства, обладающего, по меньшей мере, одной из следующих трех активностей:

- ингибирование моноаминоксидазы, в частности моноаминооксидазы В;

- ингибирование липидного перокисления;

- модулирующее воздействие на натриевые каналы.

Согласно предпочтительным вариантам изобретения эти соединения обладают, по меньшей мере, двумя из вышеуказанных активностей. В частности, они ингибируют одновременно МАО и улавливают ROS или они обладают одновременно антагонистической активностью по отношению к натриевым каналам и улавливающей ROS активностью. В некоторых случаях соединения общей формулы (I) сочетают даже три активности.

Это позволяет использовать соединения общей формулы (I) для лечения вышеуказанных заболеваний, поскольку они связанны с МАО, липидным перокислением и с натриевыми каналами.

Под алкилом, когда он более точно не указан, понимают линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Под циклоалкилом, когда он более точно не указан, понимают моноциклическую углеродную систему, включающую 3-7 атомов углерода. Под алкенилом, когда он более точно не указан, понимают линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий 1-6 атомов углерода и содержащий, по меньшей мере, одну двойную связь. Под алкинилом, когда он более точно не указан, понимают линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий 1-6 атомов углерода и содержащий, по меньшей мере, одну тройную связь. Под алленилом понимают радикал -СН=С=СН₂. Под карбоциклическим или гетероциклическим арилом понимают карбоциклическую (в частности, фенильный радикал, который может быть сокращенно обозначен Ph) или гетероциклическую систему, включающую, по меньшей мере, один ароматический цикл, причем система является гетероциклической, если, по меньшей мере, один из образующих ее циклов включает гетероатом (О, N или S). Под гетероциклом понимают моно- или полициклическую систему, причем вышеуказанная система включает, по меньшей мере, один гетероатом, выбираемый из О, N и S, и является насыщенной, частично или полностью ненасыщенной или ароматической. Под гетероарилом понимают гетероцикл, определенный выше, в котором, по меньшей мере, один из образующих его циклов является ароматическим. Под галогеналкилом понимают алкильный радикал, в котором, по меньшей мере, один из атомов водорода (и возможно все) заменен на атом галогена.

Кроме того, когда не дано более точного указания, под возможно замещенным радикалом понимают радикал, включающий заместитель или заместители, выбираемые независимо из группы, состоящей из атома галогена и алкила и алкоксила.

Под алкилтиогруппой, алкоксилом, галогеналкилом, алкоксиалкилом, трифторметилалкилом, циклоалкилалкилом, галогеналкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, алленилалкилом, цианоалкилом и аралкилом понимают, соответственно, алкилтиогруппу, алкоксил, галогеналкил, алкоксиалкил, трифторметилалкил, циклоалкилалкил, галогеналкоксил, аминоалкил, алкенил, алкинил, алленилалкил, цианоалкил и аралкил, алкильный радикал (алкильные радикалы) которых имеет вышеуказанное значение (значения).

Под гетероциклом понимают, в частности, тиофеновый, пиперидиновый, пиперазиновый, хинолиновый, индолиновый и индольный радикалы. Под линейным или разветвленным алкилом с 1-6 атомами углерода понимают, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, неопентил, изопентил, гексил, изогексил. Наконец, под атомом галогена понимают атомы фтора, хлора, брома или иода.

Предпочтительно соединения согласно изобретению являются такими, которые отвечают общей формуле (I):

в рацемической форме, в форме энантиомера или в виде любой комбинации этих форм, в которой Het означает пятичленный гетероцикл, включающий 2 гетероатома, с которым общая формула (I) соответствует только одной из следующих конкретных формул:

в которых:

А означает:

либо радикал:

в котором R³ означает атом водорода, группу ОН или радикал алкоксил или алкил;

либо радикал:

в котором:

R¹⁰ и R¹¹, независимо, означают атом водорода или радикал алкил;

R⁹ означает атом водорода или радикал алкил;

W отсутствует или означает связь или означает -O-, -S- или -NR¹⁸-, где R¹⁸ означает атом водорода или радикал алкил;

либо радикал:

в котором:

Q означает атом водорода, -OR²², -SR²², -NR²³R²⁴, фенил, возможно замещенный заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена, радикала ОН, цианогруппы, нитрогруппы, алкила, алкоксила или радикала -NR¹⁰R¹¹ и группы из двух заместителей, означающих вместе метилендиоксигруппу или этилендиоксигруппу; или еще Q означает радикал -СО-фенил, -O-фенил, -S-фенил, -SO₂-фенил или -СН₂-фенил, причем вышеуказанный радикал -СО-фенил, -O-фенил, -S-фенил, -SO₂-фенил или -СН₂-фенил возможно замещен в ароматическом цикле заместителем или заместителями, выбираемыми независимо из радикалов алкила или алкоксила и атома галогена,

причем

R¹⁰ и R¹¹, независимо, означают атом водорода или радикал алкил, или же R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота образуют возможно замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов О, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин,

R²² означает атом водорода, радикал алкил или арил, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, атома галогена, нитрогруппы и алкоксила,

R²³ и R²⁴, независимо, означают атом водорода, алкил или радикал -CO-R²⁵,

R²⁵ означает алкил;

R²⁶ означает атом водорода или алкил,

R²⁷ и R²⁸, независимо, означают атом водорода, радикал алкил или группу -COR²⁹, или же R²⁷ и R²⁸ вместе с атомом азота образуют возможно замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов О, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин,

R⁴⁹ и R⁵⁵, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или радикал алкил или алкилкарбонил,

q означает целое число от 0 до 2,

R⁵⁶ и R⁵⁷, независимо, означают в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или радикал алкил или алкоксил,

R²⁹ означает атом водорода, радикал алкил, алкоксил или -NR³⁰R³¹,

R³⁰ и R³¹, независимо, означают атом водорода или радикал алкил, или же R³⁰ и R³¹ вместе с атомом азота образуют возможно замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов О, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин;

либо радикал:

в котором:

R³² означает атом водорода или радикал алкил; и

Т означает радикал -(СН₂)_m-, где m=1 или 2;

либо, наконец, радикал:

в котором:

R³³ означает атом водорода или радикал алкил, -Σ-NR³⁴R³⁵или -Σ-CHR³⁶R³⁷,

причем

Σ означает линейный или разветвленный алкиленовый радикал с 1-6 атомами углерода,

R³⁴ и R³⁵, независимо, означают атом водорода или радикал алкил,

R³⁶ и R³⁷, независимо, означают атом водорода или карбоциклический или гетероциклический арильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, атома галогена, нитрогруппы, алкоксила или радикала NR¹⁰R¹¹, при этом

R¹⁰ и R¹¹, независимо, означают атом водорода, радикал алкил, или же R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота образуют возможно замещенный 4-7-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают независимо из группы, состоящей из атомов О, N и S, при этом вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин;

Т означает радикал -(СН₂)_m-, где m=1 или 2;

или еще А означает алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;

Х означает S или NR³⁸,

причем

R³⁸ означает атом водорода или алкил, цианоалкил, аралкил, алкилкарбонил или аралкилкарбонил;

Y означает О или S;

R¹ означает атом водорода, радикал алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, трифторметилалкил, алкенил, алленил, алленилалкил, алкинил, цианоалкил, -(CH₂)_g-Z¹R³⁹, -(СН₂)_g-COR⁴⁰, -(CH₂)_g-NHCOR⁷⁰, арил, аралкил, арилкарбонил, гетероарилалкил или аралкилкарбонил, причем арильный цикл радикалов арил, аралкил, арилкарбонил, гетероарилалкил или аралкилкарбонил сам возможно замещ

Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств

Патент 2271355