Производные 3,4-дигидроизохинолина и фармацевтический агент, включающий его в качестве активного ингредиента

Производные 3,4-дигидроизохинолина и фармацевтический агент, включающий его в качестве активного ингредиента

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к производному 3,4-дигидроизохинолина.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к

(1) соединению формулы (I)

(где все символы имеют такие же значения, как описано ниже) и его нетоксичной соли,

(2) способу его получения и

(3) фармацевтическому агенту, включающему его в качестве активного ингредиента.

Предпосылки создания изобретения

Каннабиноид является родовым названием Δ9-тетрагидроканнабинола (сокращен далее как Δ9-ТНС), который является основным ингредиентом марихуаны и который получают из конопли, и его аналогов (Deway, Pharmacol. Rev., 38, 15-178 (1996)), известен как вещество, которое вызывает эйфорию, сонливость, галлюцинацию, снимает психическое напряжение и т.д. (Hollister, Pharmacol. Rev., 38, 1-20 (1986)).

Помимо предыдущих действий на центральную нервную систему сообщается, что у систематических потребителей марихуаны снижается реакционная способность лимфоцитов (Naha et al., Science, 183, 419-420 (1974)), что марихуана или Δ9-ТНС снижает способность лейкоцитов к миграции и функцию макрофагов in vitro (Schwartzfarb et al., J. Clin. Pharmacol., 14, 35-41 (1974); Lopez-Capero et al., J. Leuk. Biol., 39, 679-686 (1986)) и что она снижает резистентность к вирусной инфекции (Morahan etc., Infect. Immun., 23, 670-674 (1979)) и т.д. Эти факты означают, что каннабиноиды действуют не только на центральную нервную систему, но также на периферическую систему (особенно иммунную систему).

Первым описанным рецептором каннабиноида является СВ1-рецептор, который клонировали из библиотеки кДНК коры головного мозга в 1990 (Matsuda et al., Nature, 346, 561-564 (1990)). Впоследствии СВ2-рецептор клонировали из библиотеки кДНК HL-60, клеточной линии промиелогенного лейкоза человека (Murano et al., Nature, 365, 61-65 (1993)). Обнаружено, что СВ1-рецепторы в основном экспрессируются в головном мозге и СВ2-рецепторы экспрессируются в тех клетках, которые являются ответственными за иммунитет, например в клетках селезенки.

В течение продолжительного времени задумывали приспособить каннабиноиды для медицинского использования (Mechiulan, CRC Press, Boca Ration., 1-20 (1986); Razdan et al., Med. Res. Rev., 3, 119-146 (1983)) и некоторые из них уже использовали в качестве лекарственного средства в медицине, например цезамет (Ward and Holmes, Drugs, 30, 127-144 (1985)). Предполагается, что они оказывают действие через СВ1-рецептор.

С другой стороны, физиологическая роль СВ2-рецептора, который является периферическим рецептором, еще достаточно не изучена, но предполагается, что соединение, которое действует специфически на СВ2-рецептор (агонист, антагонист), модулирует воспаление и/или иммунную систему. Кроме того, предполагается, что он является эффективным для снятия боли при воспалении (Calignano et al., Nature, 394, 277-281 (1998)).

Это служит доказательством того, что те соединения, которые действуют специфически на СВ2-рецептор, полезны для профилактики и/или лечения различных заболеваний, таких как астма, назальная аллергия, атопический дерматит, аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, иммунная дисфункция, послеоперационная боль, карциноматозная боль и т.д.

Известны следующие производные изохинолина. Например, в JP63-280069(А) описано, что соединение формулы (А)

(где А^А представляет бензо или тиено и R^2A и R^3A представляют независимо водород или (С1-5)алкил или, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный карбоцикл, и R^11A представляет (С1-4)алкил, галоген, гидрокси и mA равно 0, 1, 2 или 3, когда А^А представляет бензо, D^A представляет Ib^A и т.д.;

R^1A представляет водород, (С1-10)алкил и т.д., R^5'A представляет водород или (С1-4)алкил, R^4A представляет (С1-4)алкокси или -NR^9AR^10A (где R^9A и R^10A представляют независимо водород, С1-12-разветвленный или неразветвленный алкил, алкенил или алкинил и т.д. или R^9A и R^10A, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил и т.д.)) обладает кардиозащитной активностью (группы выбраны в качестве примеров описания).

В Khim. Geterotsikl. Soedin., 946-949, 7 (1994) описано соединение, 2-(3,3-диметил-3,4-дигидро-(2Н)-изохинолин-1-илиден)-1-фенилметан-1-он (регистр. №163769-77-5).

Описание изобретения

Авторы настоящего изобретения провели интенсивное исследование для обнаружения таких соединений, которые специфически связываются с СВ2-рецептором, при этом обнаружили, что производное 3,4-дигидроизохинолина формулы (I) позволяет достигнуть эту цель и создали настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к

(1) производному 3,4-дигидроизохинолина формулы (I)

(где R¹ и R² представляют, каждый независимо,

1) водород или

2) С1-8-алкил или

R¹ и R², взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Cyc1, при условии, что R¹ и R² не представляют водород одновременно.

Z представляет

1) -CR³R⁴ или

2) -О-,

R³ и R⁴ представляют, каждый независимо,

1) водород,

2) С1-8-алкил,

3) С1-8-алкокси или

4) гидрокси или

R³ и R⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Cyc1 или -С(О)-,

R⁵ и R⁶ представляют, каждый независимо,

1) водород или

2) С1-8-алкил, или

R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Cyc1,

Cyc1, представленные R¹ и R², R³ и R⁴ и R⁵ и R⁶, представляют, каждый независимо,

1) С3-10-циклоалкил или

2) 3-10-членный моноциклический гетероцикл, включающий 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы,

Cyc1 может быть замещен R¹⁰.

R¹⁰ представляет 1) С1-8-алкил, 2) С1-8-алкокси, 3) гидрокси, 4) -COOR¹¹, 5) кето, 6) -SO₂R¹² или 7) -COR¹³,

R¹¹ представляет водород или С1-8-алкил,

R¹² и R¹³ представляют 1) С1-8-алкил или 2) фенил, который может быть замещен С1-8-алкилом,

R⁷ и R⁸ представляют, каждый независимо,

1) водород,

2) С1-8-алкил,

3) С1-8-алкокси,

4) гидрокси,

5) циано,

6) галоген,

7) -COOR¹⁴,

8) -CONR¹⁵R¹⁶,

9) Cyc2,

10) С2-8-алкенил,

11) С2-8-алкинил,

12) -NR⁵¹R⁵²,

13) нитро,

14) формил,

15) С2-8-ацил,

16) С1-8-алкил, замещенный гидрокси, С1-8-алкокси, Сyc2, -NR⁵¹R⁵² или -NR⁵³-Cyc2,

17) -NR⁵⁴COR⁵⁵,

18) -NR⁵⁶SO₂R⁵⁷,

19) -SO₂NR⁵⁸R⁵⁹,

20) С2-8-алкенил, замещенный -COOR¹⁴,

21) -CH=N-OH,

22) -(С1-8-алкилен)-NR⁶⁰-(С1-8-алкилен)-R⁶¹ или

23) C1-8-алкилтио.

R¹⁴ представляет водород или С1-8-алкил,

R¹⁵ и R¹⁶ представляют, каждый независимо, водород или С1-8-алкил,

R⁵¹ и R⁵², R⁵⁸ и R⁵⁹ представляют, каждый независимо, водород или С1-8-алкил,

R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁶ и R⁶⁰ представляют, каждый независимо, водород или С1-8-алкил,

R⁵⁵ представляет водород, С1-8-алкил или С1-8-алкокси,

R⁵⁷ представляет С1-8-алкил,

R⁶¹ представляет -NR⁶²R⁶³ или гидрокси,

R⁶² и R⁶³ представляет, каждый независимо, водород или С1-8-алкил.

далее указывается как "кольцо",

представляет Cyc2, но атом, который присоединен к карбонилу, является углеродом.

Cyc2, представленные R⁷, R⁸ и "кольцом", означают, каждый независимо,

1) С3-15-моно-, -би- или -трициклическое (конденсированное или спиро) карбокольцо или

2) 3-15-членное моно-, -би- или -трициклическое (конденсированное или спиро) гетерокольцо, включающее 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы,

Cyc2 может быть замещен 1-5 R¹⁷.

R¹⁷ представляет

1) С1-8-алкил, 2) С2-8-алкенил, 3) С2-8-алкинил, 4) С1-8-алкокси, 5) С1-8-алкилтио, 6) гидрокси, 7) галоген, 8) нитро, 9) кето, 10) карбокси, 11) формил, 12) циано, 13) -NR¹⁸R¹⁹, 14) фенил, фенокси или фенилтио, который может быть замещен 1-5 R²⁰, 15) С1-С8-алкил, С2-8-алкенил, С1-8-алкокси или С1-8-алкилтио, который может быть замещен 1-5 R²¹, 16) -OCOR²², 17) -CON²³R²⁴, 18) -SO₂N²⁵R²⁶, 19) -COOR²⁷, 20) -COCOOR²⁸, 21) -COR²⁹, 22) -COCOR³⁰, 23) -NR³¹COR³², 24) -SO₂R³³, 25) -NR³⁴SO₂R³⁵ или 26) -SOR⁶⁴,

R¹⁸ и R¹⁹, R³¹ и R³⁴ представляют, каждый независимо, водород или С1-8-алкил,

R²⁰ и R²¹ представляют С1-8-алкил, С1-8-алкокси, гидрокси, галоген, нитро или -COOR³⁶,

R²² и R⁶⁴ представляют, каждый независимо, С1-8-алкил,

R²³ и R²⁴, R²⁵ и R²⁶ представляют, каждый независимо, водород, С1-8-алкил или фенил,

R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³², R³³ и R³⁵ представляют 1) С1-8-алкил, 2) С2-8-алкенил, 3) С1-8-алкил, замещенный 1-5 R³⁷, 4) дифенилметил, 5) трифенилметил, 6) Cyc3, 7) C1-8-алкил или С2-8-алкенил, замещенный Cyc3, 8) С1-8-алкил, замещенный -О-Cyc3, -S-Cyc3 или -SO₂-Cyc3,

R³⁶ представляет водород или С1-8-алкил,

R³⁷ представляет С1-8-алкокси, С1-8-алкилтио, бензилокси, галоген, нитро или -COOR³⁸,

R³⁸ представляет водород, С1-8-алкил или С2-8-алкенил,

Cyc3 представляет

1) С3-15-моно-, -би- или -трициклическое (конденсированное или спиро) карбокольцо или

2) 3-15-членное моно-, -би- или -трициклическое (конденсированное или спиро) гетерокольцо, включающее 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы, Cyc3 может быть замещен 1-5 R³⁹.

R³⁹ представляет

1) С1-8-алкил,

2) С2-8-алкенил,

3) С2-8-алкинил,

4) С1-8-алкокси,

5) С1-8-алкилтио,

6) гидрокси,

7) галоген,

8) нитро,

9) кето,

10) циано,

11) бензил,

12) бензилокси,

13) С1-С8-алкил, С1-8-алкокси или С1-8-алкилтио, замещенный 1-5 R⁴⁰,

14) фенил, фенокси, фенилтио, фенилсульфонил или бензоил, который может быть замещен 1-5 R⁴¹,

15) -OCOR⁴²,

16) -SO₂R⁴³,

17) -NR⁴⁴COR⁴⁵,

18) -SO₂NR⁴⁶R⁴⁷,

19) -COOR⁴⁸ или

20) -NR⁴⁹R⁵⁰,

R⁴⁰ представляет галоген,

R⁴¹ представляет С1-С8-алкил, С1-8-алкокси, галоген или нитро,

R⁴², R⁴³ и R⁴⁵ представляют С1-8-алкил,

R⁴⁴ и R⁴⁸ представляют водород или С1-С8-алкил,

R⁴⁶ и R⁴⁷, R⁴⁹ и R⁵⁰ представляют, каждый независимо, водород или С1-С8-алкил.

Cyc4 представляет

1) С5-7-моноциклическое карбокольцо или

2) С5-7-членное моноциклическое гетерокольцо, включающее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота или серы,

(называется ниже пунктирной линией а)

и

(называется ниже пунктирной линией b)

представляют

1) связь или 2) двойную связь.

R⁹ 1) отсутствует или 2) представляет водород, при условии, что

1) когда пунктирная линия а представляет связь, то пунктирная линия b представляет двойную связь и R⁹ отсутствует,

2) когда пунктирная линия а представляет двойную связь, то пунктирная линия b представляет связь, R⁹ представляет водород и R⁶ отсутствует, и

3) исключен 2-(3,3-диметил-3,4-дигидро-(2Н)-изохинолин-1-илиден)-1-фенилэтан-1-он),

или его нетоксичной соли,

(2) способу его получения и

(3) фармацевтическому агенту, включающему его в качестве активного ингредиента.

В формуле (I) С1-8-алкил представляет метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил и их изомеры.

В формуле (I) С2-8-алкенил представляет этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил и их изомеры.

В формуле (I) С2-8-алкинил представляет этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил и их изомеры.

В формуле (I) С1-8-алкокси представляет метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси, гептокси, октокси и их изомеры.

В формуле (I) С1-8-алкилтио представляет метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, гексилтио, гептилтио, октилтио и их изомеры.

В формуле (I) галоген означает атом хлора, брома, фтора, иода.

В формуле (I) С3-10-циклоалкил представляет циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил.

В формуле (I) С2-8-ацил представляет ацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, гексаноил, гептаноил, октаноил и их изомеры.

В формуле (I) С1-8-алкилен представляет метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен и их изомеры.

В формуле (I) С5-7-моноциклическое карбокольцо представляет, например, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, бензол и т.д.

В формуле (I) 5-7-членное моноциклическое гетерокольцо, включающее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы, представляет собой 5-7-членный моноциклический гетероарил, включающий 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы, или его частично или полностью насыщенные аналоги.

5-7-Членный моноциклический гетероарил, включающий 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы, представляет, например, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиан (тиопиран), тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, оксазин, оксазепин, тиазин, тиазепин и т.д.

Частично или полностью насыщенный 5-7-членный моноциклический гетероарил, включающий 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы, представляет, например, кольцо пирролина, пирролидина, имидазолина, имидазолидина, пиразолина, пиразолидина, дигидропиридина, тетрагидропиридина, пиперидина, дигидропиразина, тетрагидропиразина, пиперазина, дигидропиримидина, тетрагидропиримидина, пергидропиримидина, дигидропиридазина, тетрагидропиридазина, пергидропиридазина, дигидроазепина, тетрагидроазепина, пергидроазепина, дигидродиазепина, тетрагидродиазепина, пергидродиазепина, дигидрофурана, тетрагидрофурана, дигидропирана, тетрагидропирана, дигидротиофена, тетрагидротиофена, дигидротиана (дигидротиопирана), тетрагидротиана (тетрагидротиопирана), дигидрооксазола, тетрагидрооксазола, дигидроизоксазола, тетрагидроизоксазола, дигидротиазола, тетрагидротиазола, дигидроизотиазола, тетрагидроизотиазола, тетрагидрооксазепина, пергидрооксазепина, тетрагидротиазепина, пергидротиазепина, морфина, тиомофина, диоксолана, диоксана, дитиолана, дитиана и т.д.

В формуле (I) 3-10-членное моноциклическое гетерокольцо, включающее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы, представляет 3-10-членный моноциклический гетероарил, включающий 1-2 гетероатома, выбранных из 1-2 атомов кислорода, азота или серы, и его полностью насыщенный аналог.

Полностью насыщенный 3-10-членный моноциклический гетероарил, включающий 1-2 гетероатома, выбранных из 1-2 атомов кислорода, азота или серы, представляет, например, кольцо пирролидина, имидазолидина, пиразолидина, пиперидина, пиперазина, пергидропиримидина, пергидропиридазина, пергидроазепина, пергидродиазепина, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, тетрагидротиофена, тетрагидротиана (тетрагидротиопирана), тетрагидрооксазола, тетрагидроизоксазола, тетрагидротиазола, тетрагидроизотиазола, пергидрооксазепина, пергидротиазепина, морфолина, тиоморфолина, диоксолана, диоксана, дитиолана, дитиана и т.д.

В формуле (I) С3-15-моно-, -би- или -трициклическое (конденсированное или спиро) карбокольцо представляет, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклоундекан, циклододекан, циклотридекан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен, бензол, инден, нафталин, индан, тетрагидронафталин, бицикло[3,3,0]октан, бицикло[4,3,0]нонан, бицикло[4,4,0]декан, спиро[4,4]нонан, спиро[4,5]декан, спиро[5,5]ундекан, флуорен, антрацен, 9,10-дигидроантрацен, бицикло[3,1,1]гептан, бицикло[3,3,1]-2-гептен, адамантан, норадамантан, бицикло[2,2,2]октан и т.д.

В формуле (I) С3-15-членное моно-, -би- или -трициклическое (конденсированное или спиро) гетерокольцо, включающее 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы, представляет С3-15-членный моно-, -би- или -трициклический (конденсированный или спиро) гетероарил, включающий 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы, или его частично или полностью насыщенные аналоги.

С3-15-членный моно-, -би- или -трициклический (конденсированный или спиро) гетероарил, включающий 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы, представляет, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиан (тиопиран), тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, индазол, хинолин, изохинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензоимидазол, пиразоло[5,4-b]пиридин, бензоксепин, бензоксазепин, бензоксадиазепин, бензодиазепин, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, карбазол, акридин, дибензофуран, дибензотиофен, фенотиазин и т.д.

Частично или полностью насыщенный С3-15-членный моно-, -би- или -трициклический (конденсированный или спиро) гетероарил, включающий 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы, представляет, например, кольцо пирролина, пирролидина, имидазолина, имидазолидина, пиразолина, пиразолидина, триазолина, триазолидина, тетразолина, тетразолидина, дигидропиридина, тетрагидропиридина, пиперидина, дигидропиразина, тетрагидропиразина, пиперазина, дигидропиримидина, тетрагидропиримидина, пергидропиримидина, дигидропиридазина, тетрагидропиридазина, пергидропиридазина, дигидроазепина, тетрагидроазепина, пергидроазепина, дигидродиазепина, тетрагидродиазепина, пергидродиазепина, дигидрофурана, тетрагидрофурана, дигидропирана, тетрагидропирана, дигидротиофена, тетрагидротиофена, дигидротиана (дигидротиопирана), тетрагидротиана (тетрагидротиопирана), дигидрооксазола, тетрагидрооксазола (оксазолидина), дигидроизоксазола, тетрагидроизоксазола (изоксазолидина), дигидротиазола, тетрагидротиазола (тиазолидина), дигидроизотиазола, тетрагидроизотиазола (изотиазолидина), дигидрооксадизола, тетрагидрооксадиазола (оксадиазолидина), дигидротиадиазола, тетрагидротиадиазола (тиадиазолидина), дигидротиазина, тетрагидротиазина, дигидротиадиазина, тетрагидротиадиазина, дигидротиазепина, тетрагидротиазепина, пергидротиазепина, дигидротиадиазепина, тетрагидротиадизепина, пергидротиазепина, морфина, тиомофина, индолина, изоиндолина, дигидробензофурана, пергидробензофурана, дигидроизобензофурана, пергидроизобензофурана, дигидробензотиофена, пергидробензотиофена, дигидроизобензотиофена, пергидроизобензотиофена, дигидроиндазола, пергидроиндазола, дигидрохинолина, тетрагидрохинолина, пергидрохинолина, дигидроизохинолина, тетрагидроизохинолина, пергидроизохинолина, дигидрофталазина, тетрагидрофталазина, пергидрофталазина, дигидронафтиридина, тетрагидронафтиридина, пергидронафтиридина, дигидрохиноксалина, тетрагидрохиноксалина, пергидрохиноксалина, дигидрохиназолина, тетрагидрохиназолина, пергидрохиназолина, дигидроциннолина, тетрагидроциннолина, пергидроциннолина, дигидробеноксазола, пергидробензоксазола, дигидробензотиазола, пергидробензотиазола, дигидробензимидазола, пергидробензимидазола, дигидрокарбазола, тетрагидрокарбазола, пергидрокарбазола, дигидроакридина, тетрагидроакридина, пергидроакридина, дигидродибензофурана, дигидродибензотиофена, тетрагидродибензофурана, тетрагидродибензотиофена, пергидродибензофурана, пергидродибензотиофена, диоксолана, диоксана, дитиолана, дитиана, бензодиоксана, хромана, бензодитиолана, бензодитиана, 2,4,6-триоксаспиро[бицикло[3,3,0]оксан-3,1'-циклогексан]-1,3-диоксорано[4,5-g]хромена, 2-оксабицикло[2,2,1]гептана и т.д.

Если не оговорено определенно, все изомеры включены в настоящее изобретение. Например, алкильные, алкокси и алкиленовые группы включают группы с неразветвленной цепью, а также с разветвленной цепью. Кроме того, в настоящее изобретение включены все изомеры у двойной(ых) связи(ей), кольца(ец), конденсированного(ых) кольца(ец) (Е-, Z-, цис-, транс-изомеры), изомеры, образованные у асимметричного углерода(ов) и т.д., (R-, S-, α-, β-изомер, энантиомер, диастереомер), оптически активные изомеры, имеющие оптическое вращение (D-, L-, d-, l-изомер), полярные соединения, разделяемые хроматографией (более полярное соединение, менее полярное соединение), равновесные соединения, их смеси с произвольными отношениями и рацемические смеси.

В настоящем изобретении, как может легко понять специалист в данной области, символ

указывает, что заместитель, присоединенный к нему, находится позади листа (α-положение), если не указано иначе,

указывает, что заместитель, присоединенный к нему, находится впереди листа (β-положение), если не указано иначе,

указывает, что заместитель, присоединенный к нему, находится в β-положении или α-положении или их смеси, и

указывает, что заместитель, присоединенный к нему, является смесью заместителя в β-положении и α-положении.

В соединениях формулы (I) соединение, у которого пунктирная линия а является двойной связью, пунктирная линия b является одинарной связью, R⁹ представляет водород и R⁶ отсутствует, т.е. соединение формулы (Ia), и соединение, у которого пунктирная линия а является одинарной связью, пунктирная линия b является двойной связью, R⁹ представляет водород и R⁶ отсутствует, т.е. соединение формулы (Ib), являются таутомерами.

(где все символы имеют такие же значения, как описано выше).

Соединение формулы (Ia) включает также соединение формулы (Ia') и соединение формулы (Ia''), и их смеси.

(где все символы имеют такие же значения, как описано выше).

Соединение формулы (I) можно превратить в нетоксичную соль общепринятыми способами.

Нетоксичные соли включают соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, аммонийные соли, соли аминов, кислотно-аддитивные соли и т.д.

Предпочтительными являются нетоксичные и водорастворимые соли. Подходящие соли включают соли щелочных металлов (калия, натрия и т.д.), соли щелочноземельных металлов (кальция, магния и т.д.), аммонийные соли, фармацевтически приемлемые соли органических аминов (тетраметиламмония, триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенетиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)аминометана, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и т.д.).

Предпочтительными являются нетоксичные и водорастворимые кислотно-аддитивные соли. Подходящие кислотно-аддитивные соли включают соли неорганической кислоты, например гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, нитрат, или соли органической кислоты, например ацетат, лактат, тартрат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат, глюконат и т.д.

Соединение формулы (I) и его соль можно превратить в его сольват.

Предпочтительными являются нетоксичные и водорастворимые сольваты. Подходящими являются сольваты воды и спиртового растворителя (например, этанола и т.д.).

В формуле (I) R¹ и R² представляют предпочтительно С1-8-алкил, более предпочтительно метил.

В формуле (I) Z представляет -CR³R⁴- или -О-.

В формуле (I) R³ и R⁴ представляют предпочтительно водород или С1-8-алкил, более предпочтительно водород или метил.

В формуле (I) R⁵ и R⁶ представляют предпочтительно водород.

В формуле (I) Cyc4 представляет предпочтительно С5-7-моноциклическое карбокольцо и более предпочтительно кольцо бензола.

В формуле (I) "кольцо" представляет предпочтительно С3-15-моноциклическое или бициклическое карбоциклическое кольцо или 3-15-моноциклическое или бициклическое гетерокольцо, более предпочтительно бензол, циклогексан, циклогептан, адамантан, нафталин, хинолин, изохинолин, пиперидин или пиридин.

Среди соединений формулы (I) предпочтительными являются следующие соединения: соединение формулы (Ia'-1)

(где все символы имеют такие же значения, как описано выше),

соединение формулы (Ia'-2)

(где все символы имеют такие же значения, как описано выше),

соединение формулы (Ia'-3)

(где все символы имеют такие же значения, как описано выше),

соединение формулы (Ia'-4)

(где все символы имеют такие же значения, как описано выше).

Конкретными предпочтительными соединениями являются соединения, описанные в таблицах 1-8, соединения примеров и их нетоксичные соли, их кислотно-аддитивные соли и их сольваты.

В следующих таблицах Ме представляет метил, Et представляет этил, Вос представляет трет-бутоксикарбонил и другие символы имеют такие же значения, как описаны выше.

Таблица 1
№	R17	№	R17
1	2-Me	28	2-COOH
2	3-Ме	29	3-COOH
3	4-Ме	30	4-COOH
4	2-ОМе	31	2-ацетил
5	3-OMe	32	3-ацетил
6	4-OMe	33	4-ацетил
7	2-SMe	34	2-мезил
8	3-SMe	35	3-мезил
9	4-SMe	36	4-мезил
10	2-ОН	37	2-NH2
11	3-ОН	38	3-NH2
12	4-ОН	39	4-NH2
13	2-F	40	2-NO2
14	3-F	41	3-NO2
15	4-F	42	4-NO2
16	2-Cl	43	2-CH2OH
17	3-Cl	44	3-CH2OH
18	4-Cl	45	4-CH2OH
19	2-CF3	46	2-CH2NH2
20	3-CF3	47	3-CH2NH2
21	4-CF3	48	4-CH2NH2
22	2-OCF3	49	2-OEt
23	3-OCF3	50	3-OEt
24	4-OCF3	51	4-OEt
25	2-CN	52	2-CHO
26	3-CN	53	3-CHO
27	4-CN	54	4-CHO

Таблица 2
№	R17	№	R17
1	2-Me	28	2-COOH
2	3-Ме	29	3-COOH
3	4-Ме	30	4-COOH
4	2-ОМе	31	2-ацетил
5	3-ОМе	32	3-ацетил
6	4-ОМе	33	4-ацетил
7	2-SMe	34	2-мезил
8	3-SMe	35	3-мезил
9	4-SMe	36	4-мезил
10	2-ОН	37	2-NH2
11	3-ОН	38	3-NH2
12	4-ОН	39	4-NH2
13	2-F	40	2-NO2
14	3-F	41	3-NO2
15	4-F	42	4-NO2
16	2-Cl	43	2-CH2OH
17	3-Cl	44	3-CH2OH
18	4-Cl	45	4-CH2OH
19	2-CF3	46	2-CH2NH2
20	3-CF3	47	3-CH2NH2
21	4-CF3	48	4-CH2NH2
22	2-OCF3	49	2-OEt
23	3-OCF3	50	3-OEt
24	4-OCF3	51	4-OEt
25	2-CN	52	2-CHO
26	3-CN	53	3-CHO
27	4-CN	54	4-CHO

Таблица 3
№	R17	№	R17
1	2-Me	19	2-COOH
2	3-Ме	20	3-COOH
3	2-OMe	21	2-ацетил
4	3-OMe	22	3-ацетил
5	2-SMe	23	2-мезил
6	3-SMe	24	3-мезил
7	2-OH	25	2-NH2
8	3-OH	26	3-NH2
9	2-F	27	2-NO2
10	3-F	28	3-NO2
11	2-Cl	29	2-CH2OH
12	3-Cl	30	3-CH2OH
13	2-CF3	31	2-CH2NH2
14	3-CF3	32	3-CH2NH2
15	2-OCF3	33	2-OEt
16	3-OCF3	34	3-OEt
17	2-CN	35	2-CHO
18	3-CN	36	3-CHO

Таблица 4
№	R17	№	R17
1	Ме	12
2	Вос	13
3		14
4	ацетил	15
5		16
6	бензоил	17	мезил
7		18
8		19
9		20
10		21
11		22

Таблица 5
№	R7	№	R7
1	6-Me	19	6-COOH
2	7-Ме	20	7-COOH
3	6-ОМе	21	6-ацетил
4	7-OMe	22	7-ацетил
5	6-SMe	23	6-мезил
6	7-SMe	24	7-мезил
7	6-OH	25	6-NH2
8	7-OH	26	7-NH2
9	6-F	27	6-NO2
10	7-F	28	7-NO2
11	6-Cl	29	6-СН2ОН
12	7-Cl	30	7-CH2OH
13	6-CF3	31	6-CH2NH2
14	7-CF3	32	7-CH2NH2
15	6-OCF3	33	6-OEt
16	7-OCF3	34	7-OEt
17	6-CN	35	6-CHO
18	8-CN	36	7-CHO

Таблица 6
№	R7	№	R7
1	6-Me	19	6-COOH
2	7-Ме	20	7-COOH
3	6-ОМе	21	6-ацетил
4	7-ОМе	22	7-ацетил
5	6-SMe	23	6-мезил
6	7-SMe	24	7-мезил
7	6-OH	25	6-NH2
8	7-OH	26	7-NH2
9	6-F	27	6-NO2
10	7-F	28	7-NO2
11	6-Cl	29	6-CH2OH
12	7-Cl	30	7-CH2OH
13	6-CF3	31	6-CH2NH2
14	7-CF3	32	7-CH2NH2
15	6-OCF3	33	6-OEt
16	7-OCF3	34	7-OEt
17	6-CN	35	6-CHO
18	8-CN	36	7-CHO

Таблица 7
№	R7	№	R7
1	6-Me	19	6-COOH
2	7-Ме	20	7-COOH
3	6-OMe	21	6-ацетил
4	7-OMe	22	7-ацетил
5	6-SMe	23	6-мезил
6	7-SMe	24	7-мезил
7	6-OH	25	6-NH2
8	7-OH	26	7-NH2
9	6-F	27	6-NO2
10	7-F	28	7-NO2
11	6-Cl	29	6-CH2OH
12	7-Cl	30	7-CH2OH
13	6-CF3	31	6-CH2NH2
14	7-CF3	32	7-CH2NH2
15	6-OCF3	33	6-OEt
16	7-OCF3	34	7-OEt
17	6-CN	35	6-CHO
18	8-CN	36	7-CHO

Таблица 8
№	R7	№	R7
1	6-Me	19	6-COOH
2	7-Ме	20	7-COOH
3	6-Оме	21	6-ацетил
4	7-ОМе	22	7-ацетил
5	6-SMe	23	6-мезил
6	7-SMe	24	7-мезил
7	6-OH	25	6-NH2
8	7-ОН	26	7-NH2
9	6-F	27	6-NO2
10	7-F	28	7-NO2
11	6-Cl	29	6-CH2OH
12	7-Cl	30	7-CH2OH
13	6-CF3	31	6-CH2NH2
14	7-CF3	32	7-CH2NH2
15	6-OCF3	33	6-OEt
16	7-OCF3	34	7-OEt
17	6-CN	35	6-CHO
18	8-CN	36	7-CHO

Таблица 9
№	R17	№	R17
1	2-Me	28	2-COOH
2	3-Ме	29	3-COOH
3	4-Ме	30	4-COOH
4	2-ОМе	31	2-ацетил
5	3-ОМе	32	3-ацетил
6	4-ОМе	33	4-ацетил
7	2-SMe	34	2-мезил
8	3-SMe	35	3-мезил
9	4-SMe	36	4-мезил
10	2-ОН	37	2-NH2
11	3-ОН	38	3-NH2
12	4-ОН	39	4-NH2
13	2-F	40	2-NO2
14	3-F	41	3-NO2
15	4-F	42	4-NO2
16	2-Cl	43	2-CH2OH
17	3-Cl	44	3-CH2OH
18	4-Cl	45	4-CH2OH
19	2-CF3	46	2-CH2NH2
20	3-CF3	47	3-CH2NH2
21	4-CF3	48	4-CH2NH2
22	2-OCF3	49	2-OEt
23	3-OCF3	50	3-OEt
24	4-OCF3	51	4-OEt
25	2-CN	52	2-CHO
26	3-CN	53	3-CHO
27	4-CN	54	4-CHO

Таблица 10
№	R17	№	R17
1	2-Me	28	2-COOH
2	3-Ме	29	3-COOH
3	4-Ме	30	4-COOH
4	2-ОМе	31	2-ацетил
5	3-ОМе	32	3-ацетил
6	4-ОМе	33	4-ацетил
7	2-SMe	34	2-мезил
8	3-SMe	35	3-мезил
9	4-SMe	36	4-мезил
10	2-ОН	37	2-NH2
11	3-ОН	38	3-NH2
12	4-ОН	39	4-NH2
13	2-F	40	2-NO2
14	3-F	41	3-NO2
15	4-F	42	4-NO2
16	2-Cl	43	2-CH2OH
17	3-Cl	44	3-CH2OH
18	4-Cl	45	4-CH2OH
19	2-CF3	46	2-CH2NH2
20	3-CF3	47	3-CH2NH2
21	4-CF3	48	4-CH2NH2
22	2-OCF3	49	2-OEt
23	3-OCF3	50	3-OEt
24	4-OCF3	51	4-OEt
25	2-CN	52	2-CHO
26	3-CN	53	3-CHO
27	4-CN	54	4-CHO

Таблица 11
№	R17	№	R17
1	2-Me	19	2-COOH
2	3-Ме	20	3-COOH
3	2-ОМе	21	2-ацетил
4	3-ОМе	22	3-ацетил
5	2-SMe	23	2-мезил
6	3-SMe	24	3-мезил
7	2-OH	25	2-NH2
8	3-OH	26	3-NH2
9	2-F	27	2-NO2
10	3-F	28	3-NO2
11	2-Cl	29	2-CH2OH
12	3-Cl	30	3-CH2OH
13	2-CF3	31	2-CH2NH2
14	3-CF3