Ингибиторы каспаз

Ингибиторы каспаз

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым классам соединений, которые представляют собой ингибиторы каспаз, в частности ингибиторы интерлейкин-1β-превращающего фермента (ICE). Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения. Соединения и фармацевтические композиции настоящего изобретения особенно хорошо подходят для ингибирования активности каспазы и, следовательно, могут быть успешно применены в качестве агентов, направленных против заболеваний, опосредованных интерлейкином-1 (IL-1), апоптозом, фактором, индуцирующим интерферон-γ (IGIF), или интерфероном-γ (IFN-γ), включая воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, деструктивные заболевания костей, нарушения пролиферации, инфекционные заболевания и дегенеративные заболевания. Данное изобретение также относится к способам ингибирования активности каспаз и снижению продукции IGIF и продукции IFN-γ, а также к способам лечения заболеваний, опосредованных интерлейкином-1, апоптозом и интерфероном-γ, с применением соединений и композиций настоящего изобретения. Это изобретение также относится к способам получения соединений настоящего изобретения.

Известный уровень техники

Интерлейкин-1 (IL-1) представляет собой основной провоспалительный и иммунорегуляторный белок, который стимулирует дифференцировку и пролиферацию фибробластов, продукцию простагландинов, коллагеназы и фосфолипазы синовиальными клетками и хондроцитами, дегрануляцию базофилов и эозинофилов и активацию нейтрофилов. Oppenheim, J.H. et al., Immunology Today, 7, pp.45-56 (1986). Таким образом, он вовлечен в патогенез хронических и острых воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Например, при ревматоидном артрите IL-1 является медиатором как симптомов воспаления, так и разрушения протеогликанов хряща в пораженных суставах. Wood, D.D. et al., Arthritis Rheum. 26, 975 (1983); Pettipher, E.J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 71, 295 (1986); Arend, W.P. and Dayer, J.M., Arthritis Rheum. 38, 151 (1995). IL-1 является также высокоэффективным агентом, вызывающим резорбцию кости. Jandiski, J.J., J. Oral Path 17, 145 (1988); Dewhirst, F.E. et al., J.Immunol. 8, 2562 (1985). При деструктивных заболеваниях костей, таких как остеоартрит и множественная миелома, его называют по-другому, как "фактор, активирующий остеокласты". Betaille, R. et al., Int. J.Clin. Lab. Res. 21(4), 283 (1992). При определенных нарушениях пролиферации, таких как острый миелолейкоз и множественная миелома, IL-1 может стимулировать рост опухолевых клеток и их адгезию. Bani, M.R., J.Natl. Cancer Inst. 83, 123, (1991); Vidal-Vanaciocha, F., Cancer Res. 54, 2667 (1994). При этих нарушениях IL-1 также стимулирует продукцию других цитокинов, таких как IL-6, который может модулировать развитие опухоли (Tartour et al., Cancer Res. 54, p.6243 (1994). IL-1 продуцируется преимущественно моноцитами периферической крови в виде составляющей воспалительного ответа и существует в двух отдельных формах с агонистическим действием, IL-1α и IL-1β. Mosely, B.S. et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 84, pp.4572-4576 (1987); Lonnemann, G. et al., Eur. J. Immunol., 19, pp.1531-1536 (1989).

IL-1β синтезируется в виде биологически неактивного предшественника, pIL-1β. У pIL-1β отсутствует обычная лидирующая последовательность и он не подвергается действию пептидаз, отщепляющих сигнальную последовательность. March, C.J., Nature, 315, pp.641-647 (1985). Вместо этого pIL-1β расщепляется между Asp-116 и Ala-117 интерлейкин-1β-превращающим ферментом (ICE) с получением биологически активного С-концевого фрагмента, обнаруживаемого в сыворотке человека и синовиальной жидкости. Sleath, P.R. et al., J. Biol. Chem., 265, pp.14526-14528 (1992); A.D.Howard et al., J. Immunol., 147, pp.2964-2969 (1991). ICE представляет собой цистеиновую протеазу, локализованную, в первую очередь, в моноцитах. Она превращает предшественник IL-1β в зрелую форму. Black, R.A. et al., FEEBS Lert., 247, pp.386-390 (1989); Kostura, M.J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 86, pp.5227-5231 (1989). Процессинг с помощью ICE необходим также для транспорта зрелого IL-1β через клеточную мембрану.

ICE (или каспаза-1) представляет собой член семейства гомологичных ферментов, называемых каспазами. Эти гомологи имеют сходные последовательности в районах активных сайтов ферментов. Такие гомологи (каспазы) включают ТХ (или ICE_rel-II или ICH-2) (каспаза-4) (Faucheu et al., EMBO J., 14, p.1914 (1955); Kamens J. et al., J. Biol. Chem., 270, p.15250 (1995); Nicholson et al., J. Biol. Chem., 270 15870 (1995)), TY (или ICE_rel-III) (каспаза-5) (Nicholson et al., J. Biol. Chem., 270, p.15870 (1995); ICH-1 (или Nedd-2) (каспаза-2) (Wang, L. et al., Cell, 78, p.739 (1994), MCH-2 (каспаза-6), (Fernandes-Alnemri, Т. et al., Cancer Res., 55, p.2737 (1995), CPP32 (или YAMA или апопаин) (каспаза-3) (Fernandes-Alnemri, Т. et al., J. Biol. Chem., 269, р.33761 (1994); Nicholson, D.W. et al., Nature, 376, p.37 (1995)), CMH-1 (или МСН-3) (каспаза-7) (Lippke et al., J. Biol. Chem., 271(4), р.1825-1828 (1996)); Fernandes-Alnemri, T. et al., Cancer Res. (1995)), Mch5 (каспаза-8) (Muzio, M. et al., Cell 85(6), 817-827, (1996)), МСН-6 (каспаза-9) (Duan, Н. et al., J. Biol. Chem., 271(34), р.16720-16724 (1996)), Mch4 (каспаза-10) (Vincenz, С. et al., J. Biol. Chem., 272, p.6578-6583 (1997); Fernandes-Ainemri, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 93, p.7464-7469 (1996)), Ich-3 (каспаза-11) (Wang, S. et al., J. Biol. Chem., 271, p.20530-20587 (1996)), mCASP-12 (каспаза-12), (Van de Craen, M. et al., FEBS Lett. 403, p.61-69 (1997); Yuan, Y. and Miura, M. PCT Publication WO 95/00160 (1995)), ERICE (каспаза-13), (Humke E.W. et al., J. Biol. Chem., 273(25) p.15702-15707 (1998)), и MICE (каспаза-14) (Hu, S. et al., J. Biol. Chem., 273(45) p.29648-29653 (1998)).

Каждый из этих гомологов ICE, также как сам ICE, способен индуцировать апоптоз при гиперэкспрессии в трансфицированных клеточных линиях. Ингибирование одного или более из этих гомологов пептидильным ингибитором ICE Tyr-Val-Ala-Asp-хлорметилкетоном ведет к ингибированию апоптоза в исходных клетках или клеточных линиях. Lazebnik et al., Nature, 371, р.346 (1994).

Каспазы, очевидно, вовлечены также в регуляцию программируемой клеточной гибели, или апоптоза. Yuan, J. et al., Cell, 75, pp.641-652 (1993); Miura, M. et al., Cell, 75, pp.653-660 1993; Nett-Fiordalisi, M.A. et al., J. Cell Biochem., 17B, p.117 (1993). В частности, ICE или гомологи ICE, как полагают, связаны с регуляцией апоптоза при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона. Marx, J. and M.Baringa, Science. 259, pp.760-762 (1993); Gagliardini, V. et al., Science, 263, pp.826-828 (1994). Терапевтическое применение ингибирования апоптоза может включать лечение болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, паралич, инфаркт миокарда, атрофию спинного мозга и старение.

Показано, что ICE опосредует апоптоз (программируемую гибель клетки в определенных типах тканей. Steller, Н., Science, 267, р.1445 (1995); Whyte, M. and Evan, G., Nature, 376, p.17 (1995); Martin, S.J. and Green, D.R., Cell, 82, p.349 (1995); Ainemri, E.S. et al., J. Biol. Chem., 270, p.4312 (1995); Yuan, J.Curr. Opin. Cell Biol., 7, p.211 (1995). Трансгенная мышь с разрушенным геном ICE характеризуется дефицитом апоптоза, опосредованного Fas (Kuida, К. et al., Science 267, 2000 (1995)). Эта активность ICE отлична от его роли в качестве фермента процессинга про-IL-1β. Возможно, что в определенных тканевых типах ингибирование ICE может не влиять на секрецию зрелого IL-1β, но может ингибировать апоптоз.

Ферментативно-активный ICE был описан ранее как гетеродимер, состоящий из двух субъединиц, р20 и р10 (с молекулярной массой 20 кДа и 10 кДа соответственно). Эти субъединицы происходят из профермента 45 кДа (р45) через 30 кДа форму с помощью процесса активации, который является автокаталитическим. Thornberry, N.A. et al., Nature, 356, pp.768-774 (1992). Профермент ICE разделен на несколько функциональных доменов: продомен (р14), субъединицу р22/20, полипептидный линкер и субъединицу р10. Thornberry et al., выше; Casano et al., Genomics, 20, pp.474-481 (1994).

Полная длина р45 охарактеризована по его кДНК и аминокислотной последовательности. Патентные заявки РСТ WO 91/15577 и WO 94/00154. кДНК и аминокислотные последовательности р20 и р10 также известны. Thornberry et al., выше. ICE мыши и крысы также клонированы и секвенированы. Они имеют высокую гомологию аминокислотной и нуклеотидной последовательности с ICE человека. Miller, D.K. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 696, pp.133-148 (1993); Molineaux, S.M. et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 90, pp.1809-1813 (1993). Трехмерная структура ICE определена при рентгеновской кристаллографии с атомным разрешением. Wilson, К.Р. et al., Nature, 370, pp.270-275 (1994). Активный фермент существует в виде тетрамера из двух р20 и двух р10 субъединиц.

Недавно была выявлена связь ICE и других членов семейства ICE/CED-3 с превращением про-IGIF в IGIF или с продукцией IFN-γ in vivo (заявка РСТ PCT/US96/20843, публикация №WO 97/22619, которая включена здесь в качестве ссылки). IGIF синтезируется in vivo в виде белка-предшественника "про-IGIF".

Фактор, индуцирующий интерферон-гамма (IGIF) представляет собой полипептид размера примерно 18 кДа, который стимулирует продукцию Т-клетками интерферона-гамма (IFN-γ). IGIF продуцируется активированными клетками Купфера и макрофагами in vivo и экспортируется из этих клеток при стимуляции эндотоксином. Таким образом, соединение, которое снижает продукцию IGIF, должно быть полезно в качестве ингибитора такой стимуляции Т-клеток, что, в свою очередь, должно снижать уровни продукции IFN-γ этими клетками.

IFN-γ представляет собой цитокин с иммуномодуляторным влиянием на различные иммунные клетки. В частности, IFN-γ вовлечен в активацию макрофагов и отбор Th1 клеток (F.Belardelli, APMIS, 103, р.161 (1995)). IFN-γ проявляет свои эффекты частично за счет модуляции экспрессии генов по STAT и IRF путям (С.Schindler and J.E.Darnell, Ann. Rev. Biochem., 64, p.621 (1995); Т.Taniguchi, J.Cancer Res. Clin. Oncol., 121, p.516 (1995)).

Мыши, у которых отсутствует IFN-γ или его рецептор, характеризуются множественными дефектами функций иммунных клеток и устойчивы к эндотоксическому шоку (S.Huang et al., Science, 259, р.1742 (1993); D.Dalton et al., Science, 259, p.1739 (1993); B.D.Car et al., J. Exp. Med., 179, p.1437 (1994)). Вместе с IL-12, IGIF, очевидно, является сильным индуктором продукции IFN-γ Т клетками (Н.Okamura et al., Infection and Immunity, 63, p.3966 (1995); H. Okamura et al., Nature, 378, p.88 (1995); S.Ushio et al., J.Immunol., 156, p.4274 (1996)).

Показано, что IFN-γ участвует в развитии патологии, связанной с различными воспалительными, инфекционными и аутоиммунными нарушениями и заболеваниями. Таким образом, соединения, способные снижать продукцию IFN-γ, должны быть полезны для облегчения патологических состояний, связанных с эффектами IFN-γ.

Соответственно, композиции и способы, способные регулировать превращение про-IGIF в IGIF, должны быть полезны для снижения продукции IGIF и IFN-γ in vitro и, таким образом, для смягчения вредных эффектов этих белков, которые вносят вклад в нарушения и заболевания человека.

Ингибиторы каспаз представляют собой класс соединений, полезных для контролирования воспаления и апоптоза или обоих. Описаны пептидные и пептидильные ингибиторы ICE (РСТ патентные заявки WO 91/15577, WO 93/05071, WO 93/09135, WO 93/12076, WO 93/14777, WO 93/16710, WO 95/35308, WO 96/30395, WO 96/33209 и WO 98/01133; европейские патентные заявки 503561, 547699, 618223, 623592 и 623606 и патенты США №№5434248, 5710153, 5716929 и 5744451). Такие пептидильные ингибиторы ICE, как было показано, блокируют продукцию зрелого IL-1β в мышиной модели воспаления (смотри ниже) и подавляют рост лейкозных клеток in vitro (Estrov et al., Blood, 84, 380a (1994)). Однако из-за их пептидной природы такие ингибиторы обычно характеризуются нежелательными фармакологическими свойствами, такими как слабое проникновение в клетку и клеточная активность, плохая всасываемость при пероральном приеме, нестабильность и быстрый метаболизм. Plattner, J.J. and D.W.Norbeck, in Drug Discovery Technologies, C.R. Clark and W.H.Moos, Eds. (Ellis Horwood, Chichester, England, 1990), pp.92-126. Эти свойства препятствуют их продвижению в качестве эффективных лекарств.

Были также сообщения о том, что непептидильные соединения тормозят ICE in vitro. РСТ патентная заявка WO 55/26958; патент US 5552400; Dolle et al., J.Med. Chem., 39, pp.2438-2440 (1996).

Неясно, однако, имеют ли эти соединения подходящие фармакологические профили для того, чтобы быть терапевтически пригодными.

Соответственно, существует потребность в соединениях, которые могут эффективно тормозить активность каспаз и которые имеют благоприятную активность in vivo, для использования их в качестве агентов для профилактики и лечения хронических и острых форм болезней, опосредованных IL-1, апоптозом, IGIF или IFN-γ, а также воспалительных, аутоиммунных заболеваний, заболеваний с деструкцией кости, пролиферативных, инфекционных или дегенеративных заболеваний.

Сущность изобретения

В настоящем изобретении предлагаются новые классы соединений и фармацевтически приемлемые их производные, которые полезны в качестве ингибиторов каспаз, в частности, в качестве ингибиторов ICE. Эти соединения могут быть использованы сами по себе или в сочетании с другими лекарственными или профилактическими средствами, такими как антибиотики, иммуномодуляторы или другие противовоспалительные агенты, для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных IL-1, апоптозом, IGIF или IFN-γ. В соответствии с предпочтительным осуществлением соединения настоящего изобретения способны взаимодействовать с активным сайтом каспазы и тормозить активность этого фермента.

Главной целью настоящего изобретения является представление новых классов соединений, представленных формулой I, которые имеют благоприятные профили in vivo

где разные заместители описаны здесь.

Дополнительной целью настоящего изобретения является представление фармацевтических композиций, включая мультикомпонентные композиции. В этом изобретении также предлагаются способы применения и получения соединений настоящего изобретения и родственных им соединений.

Подробное описание изобретения

Для того чтобы описанное здесь изобретение могло быть понято более полно, излагается следующее подробное описание.

В заявке использованы следующие сокращения и определения.

Сокращения

Ас2О	Уксусный ангидрид
MeCN	Ацетонитрил
АМС	Аминометилкумарин
n-Bu	Нормальный бутил
DMF	Диметилформамид
DIEA	N,N-диизопропилэтиламин
DMA	N,N-диметилацетамид
EDC	1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид
Et2O	Диэтиловый эфир
EtOAc	Этилацетат
Fmoc	9-Фторенилметилоксикарбонил
HBTU	О-Бензотриазол-1-ил-N,N,N,N'-тетраметилурония гексафосфат
HOBT	1-Гидроксибензотриазола гидрат
MeOH	Метанол
NMP	N-Метилпирролидинон
TFA	Трифторуксусная кислота
PNA	п-Нитроанилин

Термин "каспаза" относится к ферменту, который является членом семейства ферментов, которое включает ICE (смотри Н.Hara, Natl. Acad. Sci., 94, pp.2007-2012 (1997)).

Термины "HBV", "HCV" и "HGV" относятся к вирусу гепатита-В, вирусу гепатита-С и вирусу гепатита-G соответственно.

Термин "K_i" относится к числовому измерению эффективности соединения в плане ингибирования активности фермента-мишени, такого как ICE. Более низкие величины К_i отражают более высокую эффективность. Величину K_i получают путем подгонки экспериментально определенных величин скорости к стандартным равенствам ферментативной кинетики (смотри I.H.Segel, Enzyme Kinetics, Wiley-Interscience, 1975).

Термин "фактор, индуцирующий интерферон гамма" или "IGIF" относится к фактору, который способен стимулировать эндогенную продукцию IFN-γ.

Термин "ингибитор каспазы" относится к соединению, которое способно проявлять детектируемое ингибирование одной или более каспаз. Термин "ингибитор ICE" относится к соединению, которое способно проявлять детектируемое ингибирование ICE и необязательно одной или более дополнительных каспаз. Ингибирование этих ферментов может быть определено с применением способов, описанных и включенных здесь в качестве ссылки.

Специалист в данной области понимает, что ингибитор фермента in vivo необязательно является ингибитором фермента in vitro. Например, пролекарственная форма соединения обычно не проявляет или проявляет низкую активность при анализе in vitro. Такие пролекарственные формы могут изменять метаболические или другие биохимические процессы у пациента, обеспечивая действие ингибитора ICE in vivo.

Термин "цитокин" относится к молекуле, которая опосредует взаимодействие между клетками.

Термин "состояние" относится к любому заболеванию, нарушению или эффекту, который вызывает вредные биологические последствия у субъекта.

Термин "субъект" относится к животному или одной или более клетке, происходящей от животного организма. Предпочтительно животным является млекопитающее, наиболее предпочтительно человек. Клетки могут быть в любой форме, включая, но не ограничиваясь клетками, остающимися в ткани, клеточными кластерами, иммортализованными клетками, трансфицированными или трансформированными клетками и клетками, происходящими от животного, которое было физически или фенотипически изменено.

Термин "пациент", используемый в этой заявке, относится к любому животному, предпочтительно человеку.

Термин "алкил" относится к линейному или разветвленному, насыщенному алифатическому углеводороду, содержащему от 1 до 6 атомов.

Термин "алкенил" относится к линейному или разветвленному, ненасыщенному углеводороду, содержащему от 2 до 6 атомов и, по меньшей мере, одну двойную связь.

Термин "алкинил" относится к линейному или разветвленному, ненасыщенному углеводороду, содержащему от 2 до 6 атомов и, по меньшей мере, одну тройную связь.

Термин "циклоалкил" относится к моно- или полициклической, неароматической углеводородной кольцевой системе, которая необязательно может содержать ненасыщенные связи в системе кольца. Примеры включают циклогексил, адамантил, норборнил и спироциклопентил.

Термин "арил" относится к моно- или полициклической кольцевой системе, которая содержит 6, 10, 12 или 14 углеродов, где, по меньшей мере, одно кольцо кольцевой системы является ароматическим. Арильные группы данного изобретения являются необязательно одно- или многозамещенными R¹¹. Примеры арильных кольцевых систем включают фенил, нафтил и тетрагидронафтил.

Термин "гетероарил" относится к моно- или полициклической кольцевой системе, которая содержит от 1 до 15 углеродных атомов и от 1 до 4 гетероатомов и в которой, по меньшей мере, одно кольцо кольцевой системы является ароматическим. Гетероатомы представляют собой серу, азот или кислород. Гетероарильные группы данного изобретения являются необязательно одно- или многозамещенными R¹¹.

Термин "гетероциклическая" относится к моно- или полициклической кольцевой системе, которая содержит от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, где моно- или полициклическая кольцевая система может необязательно содержать ненасыщенные связи, но не является ароматической. Гетероатомы независимо представляют собой серу, азот или кислород.

Термин "алкиларил" относится к алкильной группе, в которой атом водорода алкильной группы замещен арильным радикалом.

Термин "алкилгетероарил" относится к алкильной группе, в которой атом водорода алкильной группы замещен гетероарильным радикалом.

Термин "аминокислотная боковая цепь" относится к любой группе, присоединенной к а углероду природной или синтетической аминокислоты.

Термин "заместитель" относится к замещению атома водорода в соединении группой-заместителем.

Термин "линейная цепь" относится к цепи смежных, неразветвленных ковалентно связанных атомов. Линейная цепь может быть замещенной, но эти заместители не являются частью линейной цепи.

В химических формулах скобки применяют для того, чтобы отметить связь в молекулах или группах. В частности, скобки применяют, чтобы показать: 1) что более чем один атом или группа соединены с конкретным атомом или 2) точку разветвления (т.е. атом непосредственно перед открытием скобки связан как с атомом или группой в скобках, так и с атомом или группой непосредственно после скобки). Примером первого употребления является "-N(алкил)₂", указывая на то, что две алкильные группы связаны с атомом N. Примером второго употребления является "-C(O)NH₂", указывая на то, что карбонильная группа и амино (NH₂) группа, обе связаны с указанным атомом атомом углерода. -C(O)NH₂ группа может быть представлена другими способами, включая следующую структуру:

Заместители могут быть представлены в разных формах. Эти различные формы известны специалистам в данной области и могут применяться как взаимозаменяемые. Например, метильный заместитель фенильного кольца может быть представлен в любой из последующих форм:

Различные формы заместителей, такие как метил, применяются здесь как взаимозаменяемые.

Другие определения, где это необходимо, представлены в описании.

Соединения изобретения

Соединениями одного осуществления А настоящего изобретения являются соединения, представленные формулой I

где Y представляет собой

(а)

предлагаемый так, что когда R⁷ представляет собой -ОН, то Y может также быть

(b)

Х представляет собой -C(R³)₂- или -N(R³)-;

m равно 0 или 1;

R¹ представляет собой Н, -C(O)R⁸, -C(O)C(O)R⁸, -S(O₂)R⁸, S(O)R⁸, -С(O)OR⁸, -C(O)N(H)R⁸, S(O)₂N(Н)-R⁸, S(O)N(H)-R⁸, -C(O)C(O)N(H)R⁸, -C(O)CH=CHR⁸, -C(O)CH₂OR⁸, -C(O)CH₂N(H)R⁸, -C(O)N(R⁸)₂, -S(O)₂N(R⁸)₂, -S(O)N(R⁸)₂, -С(О)С(O)N(R⁸)₂, -C(O)CH₂N(R⁸)₂, -CH₂R⁸, -СН₂-алкенил-R⁸ или -СН₂-алкинил-R⁸;

R² представляет собой -Н и каждый R³ независимо является -Н, аминокислотной боковой цепью, -R⁸, алкенил-R⁹ или алкинил-R⁹, или R² и один R³ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют от 3 до 7-членную циклическую или гетероциклическую кольцевую систему, в которой атом водорода, связанный с любым алкильным или циклоалкильным атомом углерода, необязательно замещен -R¹⁰, атом водорода, связанный с любым арильным или гетероарильным атомом углерода, необязательно замещен -R¹¹, атом водорода, связанный с любым атомом азота кольцевой системы необязательно замещен -R¹;

R⁴ представляет собой -Н и каждый R⁵ независимо является -Н, аминокислотной боковой цепью, -R⁸, алкенил-R⁹ или алкинил-R⁹, или R⁴ и один R⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют от 3 до 7-членную циклическую или гетероциклическую кольцевую систему, в которой атом водорода, связанный с любым алкильным или циклоалкильным атомом углерода, необязательно замещен R¹⁰, атом водорода, связанный с любым арильным или гетероарильным атомом углерода, необязательно замещен R¹¹ и атом водорода, связанный с любым атомом азота кольцевой системы необязательно замещен -R¹;

R⁶ представляет собой -Н;

R⁷ представляет собой -ОН, -OR⁸ или -N(Н)ОН;

каждый R⁸ независимо представляет собой -алкил, -циклоалкил, -арил, -гетероарил, -гетероциклил, -алкилциклоалкил, -алкиларил, -алкилгетероарил или алкилгетероциклил, где атом водорода, связанный с любым алкильным или циклоалкильным атомом углерода, необязательно замещен R¹⁰, атом водорода, сзязанный с любым арильным или гетероарильным атомом углерода, необязательно замещен R¹¹ и атом водорода, связанный с любым атомом азота необязательно замещен -R¹;

каждый R⁹ независимо представляет собой -арил, -гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где атом водорода, связанный с любым алкильным или циклоалкильным атомом углерода, необязательно замещен R¹⁰, атом водорода, связанный с любым арильным или гетероарильным атомом углерода, необязательно замещен R¹¹ и атом водорода, связанный с любым атомом азота необязательно замещен -R¹;

каждый R¹⁰ независимо представляет собой -ОН, -SH, -F, -Cl, -Br, -I, -NO₂, -CN, -NH₂, -CO₂Н, -C(O)NH₂, -N(H)C(O)H, -N(Н)С(О)NH₂, -перфторалкил, -O-алкил, -O-арил, -O-алкил-арил, -N(Н)алкил, -N(Н)арил, -N(Н)алкиларил, N(алкил)₂, -C(O)N(Н)алкил, -С(О)N(алкил)₂, -N(Н)С(О)алкил, -N(Н)С(О)N(Н)-алкил, -N(Н)С(О)N(алкил)₂, -S-алкил, -S-арил, -S-алкиларил, -S(О)₂алкил, -S(О)алкил, -С(О)алкил, -CH₂NH₂, -CH₂N(Н)алкил или CH₂N(алкил)₂, -алкил, -циклоалкил, -арил, -гетероарил, -гетероциклил, -алкилциклоалкил, -алкиларил, -алкилгетероарил или -алкилгетероциклил, где атом водорода, связанный с любым арильным или гетероарильным атомом углерода, необязательно замещен R¹¹ и атом водорода, связанный с любым атомом азота необязательно замещен -R¹, и

каждый R¹¹ независимо представляет собой -ОН, -SH, -F, -Cl, -Br, -I, -NO₂, -CN, -NH₂, -CO₂Н, -С(O)NH₂, -N(H)C(O)Н, -N(Н)С(О)NH₂, -алкил, -циклоалкил, -перфторалкил, -O-алкил, -O-арил, -O-алкиларил, -N(H)алкил, -N(Н)арил, -N(H)-алкиларил, N(алкил)₂, -С(О)N(Н)алкил, С(О)N(алкил)₂, -N(Н)С(O)алкил, -N(Н)С(O)N(Н)алкил, -N(Н)С(О)N(алкил)₂, -S-алкил, -S-арил, -S-алкиларил, -S(О)₂алкил, -S(О)алкил, -С(О)алкил, CH₂NH₂, CH₂N(H)алкил или CH₂N(алкил)₂.

В противоположном варианте осуществления А:

R¹ представляет собой Н, R⁸, -C(O)R⁸, -C(O)C(O)R⁸, -S(O)₂R⁸, S(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)N(H)R⁸, S(O)₂N(Н)-R⁸, -S(O)N(H)-R⁸, -C(O)C(O)N(H)R⁸, -C(O)CH=CHR⁸, -C(O)CH₂OR⁸, -C(O)CH₂N(H)R⁸, -C(O)N(R⁸)₂, -S(O)₂N(R⁸)₂, -S(O)N(R⁸)₂, -C(O)C(O)N(R⁸)₂, -C(O)CH₂N(R⁸)₂, -CH₂R⁸, -CH₂-алкенил-R⁸ или -СН₂-алкинил-R⁸;

R² представляет собой -Н и каждый R³ независимо является -Н, аминокислотной боковой цепью, -R⁸, алкенил-R⁹ или алкинил-R⁹, или каждый R³ вместе с атомом, к которому они присоединены, образует от 3 до 7-членную циклическую или гетероциклическую кольцевую систему, или R² и один R³ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют от 3 до 7-членную циклическую или гетероциклическую кольцевую систему, в которой атом водорода, связанный с любым алкильным или циклоалкильным атомом углерода, необязательно замещен -R¹⁰, атом водорода, связанный с любым арильным или гетероарильным атомом углерода, необязательно замещен -R¹¹, атом водорода, связанный с любым атомом азота кольцевой системы необязательно замещен -R¹;

каждый R¹⁰ независимо представляет собой -ОН, -SH, -F, -Cl, -Br, -I, -NO₂, -CN, -NH₂, -СО₂Н, -C(O)NH₂, -N(H)C(O)H, -N(Н)С(О)NH₂, -перфторалкил, -O-алкил, -O-арил, -О-алкил-арил, -N(Н)алкил, -N(Н)арил, -N(Н)-алкиларил, N(алкил)₂, -C(O)N(H)алкил, -С(О)N(алкил)₂, -N(Н)С(О)алкил, -N(H)C(O)O-алкил, -N(Н)С(О)Оарил, -N(Н)С(О)Оалкиларил, -N(Н)С(O)Огетероарил, -N(Н)С(О)Оалкилгетероарил, -N(Н)С(О)Оциклоалкил, -N(H)C(O)N(Н)алкил, -N(Н)С(О)N(алкил)₂, -N(Н)С(О)N(Н)арил, -N(Н)С(О)N(Н)алкиларил, -N(Н)С(О)N(Н)гетероарил, -N(Н)С(O)N(Н)алкилгетероарил, -N(Н)С(О)N(Н)циклоалкил, -S-алкил, -S-арил, -S-алкиларил, -S(O)₂алкил, -S(O)алкил, -С(О)алкил, CH₂NH₂, CH₂N(H)алкил или CH₂N(алкил)₂, -алкил, -циклоалкил, -арил, -гетероарил, -гетероциклил, -алкилциклоалкил, -алкиларил, -алкилгетероарил или алкилгетероциклил, где атом водорода, связанный с любым арильным или гетероарильным атомом углерода, необязательно замещен R¹¹ и атом водорода, связанный с любым атомом азота, необязательно замещен R¹, и

другие заместители, как указано выше.

В любых указанных выше осуществлениях предпочтительно, чтобы

m равнялся 0;

R² представлял собой -Н;

один из R³ представлял собой -Н и другие R³ представляли собой -R⁸, алкенил-R⁹ или алкинил-R⁹ или

R⁴ и один R⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, образовывали от 3 до 7-членную циклическую или гетероциклическую кольцевую систему, в которой атом водорода, связанный с любым алкильным или циклоалкильным атомом углерода, необязательно замещен R¹⁰, атом водорода, связанный с любым арильным или гетероарильным атомом углерода, необязательно замещен R¹¹ и атом водорода, связанный с любым атомом азота кольцевой системы, необязательно замещен R¹, где кольцевая система представляет собой

или

В другом предпочтительном осуществлении Х представляет собой C(R³)₂ или R³ представляет собой аминокислотную боковую цепь, -R⁸, алкенил-R⁹ или алкинил-R⁹.

Более предпочтительно, чтобы один R³ представлял собой -Н и другой R³ являлся алкилом, или

R⁴ и один R⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, образовывали от 3 до 7-членную циклическую или гетероциклическую кольцевую систему, в которой любой атом водорода, связанный с атомом углерода кольцевой системы, необязательно замещен R¹⁰ и любой атом водорода, связанный с атомом азота кольцевой системы, необязательно замещен R¹, выбирали из

или

Наиболее предпочтительно, чтобы один R³ представлял собой -Н и другой R³ являлся -С(Н)(СН₃)₂ или -С(СН₃)₃ и

R⁴ и один R⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, образовывали от 3 до 7-членную циклическую или гетероциклическую кольцевую систему, в которой любой атом водорода, связанный с атомом углерода кольцевой системы, необязательно замещен R¹⁰ и любой атом водорода, связанный с атомом азота кольцевой системы, необязательно замещен R¹ выбирали из

или

В другом наиболее предпочтительном осуществлении один R³ представляет собой -Н и другие R³ представляют собой -СН₃, -С(Н)(СН₃)₂ или -С(СН₃)₃, а R⁴ и R⁵ представляют собой указанное непосредственно выше.

В соответствии с другим осуществлением В в настоящем изобретении предлагается соединение формулы I, а котором Y представляет собой

или

предлагаемое так, чтобы когда R⁶ не является водородом, R⁶ и Y вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют кольцо (g):

R¹² представляет собой -С(O)алкил, -С(О)циклоалкил, -С(О)алкиенил, -С(О)алкиларил, -С(О)алкилгетероарил, -С(O)-гетероциклил или -С(О)алкилгетероциклил;

R¹³ представляет собой -Н, -алкил, -арил, -алкиларил или -алкилгетероарил и

другие заместители представляют собой описанное выше.

Предпочтительно в (с), (d), (е) или (f), чтобы R⁸ представлял собой метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопентил, фенэтил или бензил.

Предпочтительные определения для других индивидуальных компонентов воплощения В являются теми же, что и указанные выше для воплощения А.

В предпочтительном осуществлении С настоящего изобретения предлагаются соединения формулы I

где Y представляет собой

(а)

или

(b)

m равно 0 или 1;

X представляет собой -C(R³)₂-;

R¹ представляет собой Н, R⁸, -C(O)R⁸, -C(O)C(O)R⁸, -S(O)₂R⁸, S(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)N(H)R⁸, -S(O)₂N(H)-R⁸, -S(O)N(H)-R⁸, -C(O)C(O)N(H)R⁸, -C(O)CH=CHR⁸, -С(O)СН₂OR⁸, -C(O)CH₂N(H)R⁸, -C(O)N(R⁸)₂, -S(O)₂N(R⁸)₂, -S(O)N(R⁸)₂, -C(O)C(O)N(R⁸)₂, -C(O)CH₂N(R⁸)₂, -CH₂R⁸, -СН₂-алкенил-R⁸ или -СН₂-алкинил-R⁸;

R² представляет собой -Н и каждый R³ независимо является -Н, аминокислотной боковой цепью, -R⁸, алкенил-R⁹ или алкинил-R⁹, или каждый R³ вместе с атомом, к которому они присоединены, образует от 3 до 7-членную циклическую или гетероциклическую кольцевую систему, в которой атом водорода, связанный с любым алкильным или циклоалкильным атомом углерода, необязательно замещен -R¹⁰, атом водорода, связанный с любым арильным или гетероарильным атомом углерода, необязательно замещен -R¹¹, атом водорода, связанный с любым атомом азота кольцевой системы, необязательно замещен -R¹;

R⁴ представляет собой -Н и каждый R⁵ независимо является -Н, аминокислотной боковой цепью, -R⁸, алкенил-R⁹ или алкинил-R⁹, или R⁴ и один R⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют от 3 до 7-членную циклическую или гетероциклическую кольцевую систему, в которой атом водорода, связанный с любым алкильным или циклоалкильным атомом углерода, необязательно замещен R¹⁰, атом водорода, сзязанный с любым арильным или гетероарильным атомом углерода, необязательно замещен R¹¹ и атом водорода, связанный с любым атомом азота кольцевой системы необязательно замещен -R¹;

R⁶ представляет собой -Н;

R⁷ представляет собой -ОН, -OR⁸, -N(H)OH или -N(H)S(O)₂R⁸;

каждый R⁸ независимо представляет собой -алкил, -циклоалкил, -арил, -гетероарил, -гетероциклил, -алкилциклоалкил, -алкиларил, -алкилгетероарил или -алкилгетероциклил, где атом водорода, связанный с любым алкильным или циклоалкильным атомом углерода, необязательно замещен R¹⁰, атом водорода, связанный с любым арильным или гетероарильным атомом углерода, необязательно замещен R¹¹ и атом водорода, связанный с любым атомом азота, необязательно замещен R¹;

каждый R⁹ независимо представляет собой -арил, -гетероарил, циклоалкил или -гетероциклил, где атом водорода, связанный с любым алкильным или циклоалкильным атомом углерода, необязательно замещен R¹⁰, атом водорода, связанный с любым арильным или гетероарильным атомом углерода, необязательно замещен R¹¹ и атом водорода, связанный с любым атомом азота необязательно замещен R¹;

каждый R¹⁰ независимо представляет собой -ОН, -SH, -F, -Cl, -Br, -I, -NO₂, -CN, -NH₂, -CO₂H, -C(O)NH₂, -N(H)C(O)H, -N(Н)С(О)NH₂, -перфторалкил, -O-алкил, -O-арил, -О-алкиларил, -N(Н)алкил, -N(Н)арил, -N(Н)-алкиларил, -N(алкил)₂, -C(O)N(Н)алкил, -C(O)N(алкил)₂, -N(Н)С(О)алкил, -N(H)C(O)O-алкил, -N(H)С(О)Оарил, -N(Н)С(О)Оалкиларил, -N(Н)С(О)Огетероарил, -N(Н)С(О)Оалкилгетероарил, -N(Н)С(О)Оциклоалкил, -N(Н)С(O)N(Н)алкил, -N(H)C(O)N(алкил)₂, -N(Н)С(О)N(Н)арил, -N(Н)С(О)N(Н)алкиларил, -N(Н)С(О)N(Н)гетероарил, -N(Н)С(O)N(Н)алкилгетероарил, -N(Н)С(О)N(Н)циклоалкил, -S-алкил, -S-арил, -S-алкиларил, -S(O)₂алкил, -S(O)алкил, -С(О)алкил, CH₂NH₂, CH₂N(H)алкил или CH₂N(алкил)₂, -алкил, -циклоалкил, -арил, -гетероарил, -гетероциклил, -алкилцик-лоалкил, -алкиларил, -алкилгетероарил или алкилгетероциклил, где атом водорода, связанный с любым арильным или гетероарильным атомом углерода, необязательно замещен R¹¹ и атом водорода, связанный с любым атомом азота, необязательно замещен R¹, и

каждый R¹¹ независимо представляет собой -ОН, -SH, -F, -Cl, -Br, -I, -NO₂, -CN, -NH₂, -CO₂Н, -C(O)NH₂, -N(H)C(O)H, -N(Н)С(О)NH₂, -алкил, -циклоалкил, -перфторалкил, -O-алкил, -O-арил, -O-алкиларил, -N(H)алкил, -N(H)арил, -N(H)-алкиларил, -N(алкил)₂, -С(О)N(Н)алкил, С(О)N(алкил)₂, -N(H)C(O)-алкил, -N(H)C(O)N(Н)алкил, -N(Н)С(О)N(алкил)₂, -S-алкил, -S-арил, -S-алкиларил, -S(O)₂алкил, -S(O)алкил, -С(О)алкил, -CH₂NH₂, -CH₂N(Н)алкил или -CH₂N(алкил)₂;

предлагаемые так, что, если R³ представляет собой -Н, то другие R³ не являются -Н.

В другом предпочтительном осуществлении D настоящего изобретения предлагается соединение формулы I, в котором Y представляет собой