Производные пиперидина и средство, содержащее производное пиперидина в качестве активного ингредиента

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым производным пиперидина общей формулы или их нетоксичным солям,

где R1 представляет водород, цианогруппу; каждый R2 и R3 представляет С1-8алкил, С3-7циклоалкил и др.; каждый R4 и R5 представляет водород, С1-8алкил и др.; R6 представляет гидроксильную группу, С1-8алкоксигруппу и др.; m представляет 0 или целое число 1-4. Соединения формулы (I) обладают ингибирующей активностью в отношении PDE4 и могут быть использованы в медицине для лечения воспалительных, диабетических, аллергических и других заболеваний. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 11 табл.

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к производным пиперидина. Более конкретно, настоящее изобретение относится к

(1) производным пиперидина, представленным формулой (I)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны ниже),

или к их нетоксичным солям,

(2) способу их получения и

(3) средству, содержащему их в качестве активного ингредиента.

Предшествующий уровень

Циклический аденозин 3',5'-монофосфат (сАМР) и циклический гуанозин 3',5'-монофосфат (cGMP) в качестве молекул трансдукции внутриклеточного сигнала (вторичных мессенджеров) разлагаются группой гидролаз, обычно называемой фосфодиэстеразой (PDE), на неактивные 5'-АМР и 5'-GMP соответственно.

Изоферменты PDE, которые инактивируют их, неравномерно присутствуют in vivo, но распределенные in vivo имеют специфическую локализацию в органах и ведут себя по-разному, например, при распределении в клетках и при распределении в тканях.

На сегодняшний день подтверждено присутствие 11 семейств PDE1-PDE11 (см. Current Opinion in Cell Biology, 12, 174-179 (2000)).

Из числа указанных PDE, PDE4 присутствует в различных клетках, таких как клетки гладкой мышцы дыхательных путей, эпителиальные клетки, воспалительные клетки (макрофаги, нейтрофилы и эозинофилы) и Т-лимфоциты, и управляет клеточными функциями путем регуляции внутриклеточного уровня сАМР в указанных клетках. С другой стороны, например, в тромбоцитах, клетках сердечной мышцы и клетках гладкой мышцы сосудов присутствуют другие PDE, такие как PDE5, которые принимают участие в управлении системой органов кровообращения путем регуляции внутриклеточного уровня cGMP или сАМР.

Таким образом, известно, что ингибиторы PDE4 обладают бронхолитической активностью, противовоспалительной активностью, ингибирующей активностью в отношении высвобождения медиатора, иммунодепрессивной активностью и т.д., потому что они вызывают аккумуляцию внутриклеточного сАМР путем ингибирования разложения сАМР, осуществляемого PDE4.

Соответственно, предполагается, что средства, специфически ингибирующие PDE4, не проявляют ингибирующих активностей в отношении других PDE, таких как PDE5, в органах кровообращения и являются пригодными для профилактики и/или лечения различных заболеваний, таких как воспалительные заболевания (например, астма, обструктивное легочное заболевание, сепсис, саркоидоз, нефрит, гепатит, энтерит и т.д.), диабетические заболевания, аллергические заболевания (например, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, сезонный конъюнктивит, атопический дерматит и т.д.), аутоиммунные заболевания (например, язвенный колит, болезнь Крона, ревматизм, псориаз, рассеянный склероз, коллагеновая болезнь и т.д.), остеопороз, перелом костей, ожирение, депрессия, болезнь Паркинсона, слабоумие, нарушение реперфузии при ишемии, лейкемия и AIDS (СПИД) (Exp. Opin. Invest. Drugs, 8, 1301-1325 (1999)).

В описании JP-T-8-509731 в качестве ингибиторов PDE4 указывается соединение, представленное формулой (А)

(где R1A представляет Н или С1-6алкил; R2A представляет С3-7алкил, С3-7циклоалкил и т.д.; R3A представляет COR4A, COCOR4A и т.д.; R4A представляет Н, OR5A, NHOH и т.д. R5A представляет Н, С1-6алкил и т.д.; ХА представляет О и т.д. и YA представляет О и т.д.),

или его фармацевтически приемлемая соль, которые обладают ингибирующей активностью в отношении PDE4 (необходимые части взяты из описания групп).

В описании WO 93/19747 также указывается, что соединение, представленное формулой (В)

(где R1B представляет -(CR4BR5B)rBR6B; rB равно 1-6; каждый из R4B и R5B независимо представляет атом водорода или С1-2алкильную группу; R6B представляет атом водорода, С3-6циклоалкильную группу и т.д.; ХB представляет YBR2B и т.д.; YB представляет О и т.д.; R2B представляет метил, этил и т.д.; Х представляет О и т.д.; Х представляет атом водорода и т.д., sB равно 0-4; R3B представляет атом водорода, CN и т.д.; Х представляет атом водорода и т.д.; ZB представляет CR8BR8BC(O)OR14B, CR8BR8BC(Y'B)NR10BR14B и т.д.; R8B представляет атом водорода и т.д.; R10B представляет атом водорода, OR8B и т.д. и R14B представляет атом водорода и т.д.), или его фармацевтически приемлемая соль обладает ингибирующей активностью в отношении PDE4 (необходимые части взяты из описания групп).

Кроме того, в описании WO 93/19749 указывается, что соединение, представленное формулой (С)

(где R1C представляет -(CR4CR5C)rCR6C и т.д.; rC равно 1-6; каждый из R4C и R5C независимо представляет атом водорода или С1-2алкильную группу; R6C представляет атом водорода, С3-6циклоалкильную группу и т.д.; ХСпредставляет YCR2C и т.д.; YC представляет О и т.д.; R2C представляет метил, этил и т.д.; Х представляет О и т.д.; Х представляет атом водорода и т.д.; Х представляет

и т.д.; R3C представляет атом водорода, CN и т.д.; Х представляет атом водорода и т.д.; sC равно 0-4; ZC представляет С(О)OR14C, С(Y'С)NR10CR14C и т.д.; R10C представляет атом водорода, OR8C и т.д. R представляет атом водорода и т.д. и R14C представляет атом водорода и т.д.), или его фармацевтически приемлемая соль обладает ингибирующей активностью в отношении PDE4 (необходимые части взяты из описания групп).

Описание изобретения

Для нахождения соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении PDE4, изобретатели настоящего изобретения провели интенсивные исследования и в результате обнаружили, что задачи могут быть выполнены производными пиперидина, представленными формулой (I), и, таким образом, было создано настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к

(1) производным пиперидина, представленным формулой (I)

(где R1 представляет 1) атом водорода или 2) цианогруппу;

каждый из R2 и R3 независимо представляет 1) С1-8алкильную группу, 2) С3-7циклоалкильную группу, 3) С1-8алкильную группу, замещенную С3-7циклоалкильной группой, 4) С1-8алкильную группу, замещенную 1-3 атомом(ами) галогена, 5) атом водорода, 6) С1-8алкильную группу, замещенную фенильной группой, 7) С1-8алкильную группу, замещенную С1-8алкоксигруппой, или

(в которой n представляет число 1-5);

каждый из R4 и R5 независимо представляет 1) атом водорода или 2) С1-8алкильную группу или

R4 и R5, взятые вместе со связующим атомом углерода, представляют С3-7 насыщенное карбоциклическое кольцо;

R6 представляет 1) гидроксильную группу, 2) С1-8алкоксигруппу, 3) -NHOH или 4) С1-8алкоксигруппу, замещенную фенильной группой, и

m равно нулю или целому числу 1-4),

или их нетоксичным солям,

(2) способу их получения и

(3) средству, содержащему их в качестве активного ингредиента.

Подробное описание изобретения

В формуле (I) C1-8алкильная группа включает метильную, этильную, пропильную, бутильную, пентильную, гексильную, гептильную и октильную группы и их изомеры.

В формуле (I) С1-8алкоксигруппа включает метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси и октилоксигруппы и их изомеры.

В настоящем изобретении атом галогена означает атом хлора, брома, фтора или иода.

В формуле (I) С3-7циклоалкильная группа включает циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную и циклооктильную группы.

В формуле (I) С3-7 насыщенное карбоциклическое кольцо, представленное R4 и R5, взятыми вместе со связующим атомом углерода, включает С3-7циклоалкильные группы, такие как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, циклогептильная и циклооктильная группы.

Если не указано иным образом, в настоящее изобретение включены все изомеры. Так, например, алкильная группа, алкоксигруппа и алкиленовая группа включают группы с прямой цепью и группы с разветвленной цепью. Кроме того, в настоящее изобретение включены изомеры с двойной связью, циклические, конденсированные циклические (Е-, Z-, цис-, транс-изомер), изомеры, вследствие присутствия асимметрического атома(ов) углерода, и т.д. (R-, S-изомер, α-, β-изомер, энантиомер, диастереомер), оптически активные изомеры, имеющие оптическое вращение (D-, L-, d-, l-изомер), полярные соединения, разделенные хроматографией (высокополярное соединение, низкополярное соединение), равновесные соединения, их смеси при произвольных соотношениях и рацемические смеси.

В соответствии с настоящим изобретением, если не указано иным образом и как очевидно для специалистов в данной области, символ

указывает, что он связан с противоположной стороной плоскости (т.е. α-конфигурация), символ

указывает, что он связан с передней стороной плоскости (т.е. β-конфигурация), символ

указывает, что он представляет α-, β- или их смесь, и символ

указывает, что он представляет смесь α-конфигурации и β-конфигурации.

Соединение, представленное формулой (I), может быть превращено известными методами в нетоксичную соль.

В настоящем описании выражение «нетоксичная соль» включает соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, соли аммония, соли амина, аддитивные соли кислот и подобные соединения.

Соль предпочтительно является нетоксичной и водорастворимой. Подходящие соли включают соли щелочных металлов (например, калия, натрия и т.д.), соли щелочноземельных металлов (например, кальция, магния и т.д.), соли аммония и фармацевтически приемлемых органических аминов (например, тетраметиламмония, триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенетиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)аминометана, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и т.д.).

Аддитивная соль кислоты предпочтительно является нетоксичной и водорастворимой. Соответствующие аддитивные соли кислоты включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромат, гидроиодат, сульфат, фосфат и нитрат, и соли органических кислот, такие как ацетат, лактат, тартрат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изэтионат, глюкуронат и глюконат.

Кроме того, соединение настоящего изобретения, представленное формулой (I), или его соль могут быть превращены известными методами в сольват.

Сольват предпочтительно является нетоксичным и водорастворимым. Подходящие сольваты включают такие сольваты, как водный и спиртовой растворитель (например, этанол и т.д.).

В формуле (I) R' предпочтительно представляет цианогруппу.

В формуле (I) R2 предпочтительно представляет С1-8алкильную группу, С3-7циклоалкильную группу или С1-8алкильную группу, замещенную С3-7циклоалкильной группой, и более предпочтительно метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, 2-метилпропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу или циклопропилметильную группу.

В формуле (I) R3 предпочтительно представляет С1-8алкильную группу или С1-8алкильную группу, замещенную 1-3 атомом(ами) галогена, и более предпочтительно метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, 2-метилпропильную группу или дифторметильную группу.

В формуле (I) R4 и R5 предпочтительно представляют атомы водорода.

В формуле (I) R6 предпочтительно представляет гидроксильную группу или -NHOH и более предпочтительно -NHOH.

Из числа соединений настоящего изобретения, представленных формулой (I), предпочтительными соединениями являются соединения, представленные формулой (I-A)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

соединения, представленные формулой (I-B)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

соединения, представленные формулой (I-C)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

соединения, представленные формулой (I-D)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

соединения, представленные формулой (1-E)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

соединения, представленные формулой (1-F)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

соединения, представленные формулой (1-G)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

соединения, представленные формулой (1-H)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

соединения, представленные формулой (1-J)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

соединения, представленные формулой (1-K)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше).

Конкретные соединения настоящего изобретения включают соединения, показанные в таблицах 1-10, соединения, описанные в примерах, и их нетоксичные соли, аддитивные соли кислоты и сольваты. Кроме того, в каждой таблице Ме представляет метильную группу; Et представляет этильную группу; i-Pr представляет изопропильную группу; СН2-с-Pr представляет циклопропилметильную группу; СН2-с-Pen представляет циклопентилметильную группу; с-Bu представляет циклобутильную группу; с-Pen представляет циклопентильную группу; CHF2 представляет дифторметильную группу и другие символы имеют такие же значения, которые указаны выше.

Таблица 1
R2R3R2R3
1MeMe33CH2-c-PenMe
2MeEt34CH2-c-PenEt
3Mei-Pr35CH2-c-Peni-Pr
4MeCH2-c-Pr36CH2-c-PenCH2-c-Pr
5MeCH2-c-Pen37CH2-c-PenCH2-c-Pen
6Mec-Bu38CH2-c-Penc-Bu
7Mec-Pen39CH2-c-Penc-Pen
8MeCHF240CH2-c-PenCHF2
9EtMe41c-BuMe
10EtEt42c-BuEt
11Eti-Pr43c-Bui-Pr
12EtCH2-c-Pr44c-BuCH2-c-Pr
13EtCH2-c-Pen45c-BuCH2-c-Pen
14Etc-Bu46c-Buc-Bu
15Etc-Pen47c-Buc-Pen
16EtCHF248c-BuCHF2
17i-PrMe49c-PenMe
18i-PrEt50c-PenEt
19i-Pri-Pr51c-Peni-Pr
20i-PrCH2-c-Pr52c-PenCH2-c-Pr
21i-PrCH2-c-Pen53c-PenCH2-c-Pen
22i-Prc-Bu54c-Penc-Bu
23i-Prc-Pen55c-Penc-Pen
24i-PrCHF256c-PenCHF2
25CH2-c-PrMe57CHF2Me
26CH2-c-PrEt58CHF2Et
27CH2-c-Pri-Pr59CHF2i-Pr
28CH2-c-PrCH2-c-Pr60CHF2CH2-c-Pr
29CH2-c-PrCH2-c-Pen61CHF2CH2-c-Pen
30CH2-c-Prc-Bu62CHF2c-Bu
31CH2-c-Prc-Pen63CHF2c-Pen
32CH2-c-PrCHF264CHF2CHF2

Таблица 2
R2R3R2R3
1MeMe33CH2-c-PenMe
2MeEt34CH2-c-PenEt
3Mei-Pr35CH2-c-Peni-Pr
4MeCH2-c-Pr36CH2-c-PenCH2-c-Pr
5MeCH2-c-Pen37CH2-c-PenCH2-c-Pen
6Mec-Bu38CH2-c-Penc-Bu
7Mec-Pen39CH2-c-Penc-Pen
8MeCHF240CH2-c-PenCHF2
9EtMe41c-BuMe
10EtEt42c-BuEt
11Eti-Pr43c-Bui-Pr
12EtCH2-c-Pr44c-BuCH2-c-Pr
13EtCH2-c-Pen45c-BuCH2-c-Pen
14Etc-Bu46c-Buc-Bu
15Etc-Pen47c-Buc-Pen
16EtCHF248c-BuCHF2
17i-PrMe49c-PenMe
18i-PrEt50c-PenEt
19i-Pri-Pr51c-Peni-Pr
20i-PrCH2-c-Pr52c-PenCH2-c-Pr
21i-PrCH2-c-Pen53c-PenCH2-c-Pen
22i-Prc-Bu54c-Penc-Bu
23i-Prc-Pen55c-Penc-Pen
24i-PrCHF256c-PenCHF2
25CH2-c-PrMe57CHF2Me
26CH2-c-PrEt58CHF2Et
27CH2-c-Pri-Pr59CHF2i-Pr
28CH2-c-PrCH2-c-Pr60CHF2CH2-c-Pr
29CH2-c-PrCH2-c-Pen61CHF2CH2-c-Pen
30CH2-c-Prc-Bu62CHF2c-Bu
31CH2-c-Prc-Pen63CHF2c-Pen
32CH2-c-PrCHF264CHF2CHF2

Таблица 3
R2R3R2R3
1MeMe33CH2-c-PenMe
2MeEt34CH2-c-PenEt
3Mei-Pr35CH2-c-Peni-Pr
4MeCH2-c-Pr36CH2-c-PenCH2-c-Pr
5MeCH2-c-Pen37CH2-c-PenCH2-c-Pen
6Mec-Bu38CH2-c-Penc-Bu
7Mec-Pen39CH2-c-Penc-Pen
8MeCHF240CH2-c-PenCHF2
9EtMe41c-BuMe
10EtEt42c-BuEt
11Eti-Pr43c-Bui-Pr
12EtCH2-c-Pr44c-BuCH2-c-Pr
13EtCH2-c-Pen45c-BuCH2-c-Pen
14Etc-Bu46c-Buc-Bu
15Etc-Pen47c-Buc-Pen
16EtCHF248c-BuCHF2
17i-PrMe49c-PenMe
18i-PrEt50c-PenEt
19i-Pri-Pr51c-Peni-Pr
20i-PrCH2-c-Pr52c-PenCH2-c-Pr
21i-PrCH2-c-Pen53c-PenCH2-c-Pen
22i-Prc-Bu54c-Penc-Bu
23i-Prc-Pen55c-Penc-Pen
24i-PrCHF256c-PenCHF2
25CH2-c-PrMe57CHF2Me
26CH2-c-PrEt58CHF2Et
27CH2-c-Pri-Pr59CHF2i-Pr
28CH2-c-PrCH2-c-Pr60CHF2CH2-c-Pr
29CH2-c-PrCH2-c-Pen61CHF2CH2-c-Pen
30CH2-c-Prc-Bu62CHF2c-Bu
31CH2-c-Prc-Pen63CHF2c-Pen
32CH2-c-PrCHF264CHF2CHF2

Таблица 4
R2R3R2R3
1MeMe33CH2-c-PenMe
2MeEt34CH2-c-PenEt
3Mei-Pr35CH2-c-Peni-Pr
4MeCH2-c-Pr36CH2-c-PenCH2-c-Pr
5MeCH2-c-Pen37CH2-c-PenCH2-c-Pen
6Mec-Bu38CH2-c-Penc-Bu
7Mec-Pen39CH2-c-Penc-Pen
8MeCHF240CH2-c-PenCHF2
9EtMe41c-BuMe
10EtEt42c-BuEt
11Eti-Pr43c-Bui-Pr
12EtCH2-c-Pr44c-BuCH2-c-Pr
13EtCH2-c-Pen45c-BuCH2-c-Pen
14Etc-Bu46c-Buc-Bu
15Etc-Pen47c-Buc-Pen
16EtCHF248c-BuCHF2
17i-PrMe49c-PenMe
18i-PrEt50c-PenEt
19i-Pri-Pr51c-Peni-Pr
20i-PrCH2-c-Pr52c-PenCH2-c-Pr
21i-PrCH2-c-Pen53c-PenCH2-c-Pen
22i-Prc-Bu54c-Penc-Bu
23i-Prc-Pen55c-Penc-Pen
24i-PrCHF256c-PenCHF2
25CH2-c-PrMe57CHF2Me
26CH2-c-PrEt58CHF2Et
27CH2-c-Pri-Pr59CHF2i-Pr
28CH2-c-PrCH2-c-Pr60CHF2CH2-c-Pr
29CH2-c-PrCH2-c-Pen61CHF2CH2-c-Pen
30CH2-c-Prc-Bu62CHF2c-Bu
31CH2-c-Prc-Pen63CHF2c-Pen
32CH2-c-PrCHF264CHF2CHF2

Таблица 5
R2R3R2R3
1MeMe33CH2-c-PenMe
2MeEt34CH2-c-PenEt
3Mei-Pr35CH2-c-Peni-Pr
4MeCH2-c-Pr36CH2-c-PenCH2-c-Pr
5MeCH2-c-Pen37CH2-c-PenCH2-c-Pen
6Mec-Bu38CH2-c-Penc-Bu
7Mec-Pen39CH2-c-Penc-Pen
8MeCHF240CH2-c-PenCHF2
9EtMe41c-BuMe
10EtEt42c-BuEt
11Eti-Pr43c-Bui-Pr
12EtCH2-c-Pr44c-BuCH2-c-Pr
13EtCH2-c-Pen45c-BuCH2-c-Pen
14Etc-Bu46c-Buc-Bu
15Etc-Pen47c-Buc-Pen
16EtCHF248c-BuCHF2
17i-PrMe49c-PenMe
18i-PrEt50c-PenEt
19i-Pri-Pr51c-Peni-Pr
20i-PrCH2-c-Pr52c-PenCH2-c-Pr
21i-PrCH2-c-Pen53c-PenCH2-c-Pen
22i-Prc-Bu54c-Penc-Bu
23i-Prc-Pen55c-Penc-Pen
24i-PrCHF256c-PenCHF2
25CH2-c-PrMe57CHF2Me
26CH2-c-PrEt58CHF2Et
27CH2-c-Pri-Pr59CHF2i-Pr
28CH2-c-PrCH2-c-Pr60CHF2CH2-c-Pr
29CH2-c-PrCH2-c-Pen61CHF2CH2-c-Pen
30CH2-c-Prc-Bu62CHF2c-Bu
31CH2-c-Prc-Pen63CHF2c-Pen
32CH2-c-PrCHF264CHF2CHF2

Таблица 6
R2R3R2R3
1MeMe33CH2-c-PenMe
2MeEt34CH2-c-PenEt
3Mei-Pr35CH2-c-Peni-Pr
4MeCH2-c-Pr36CH2-c-PenCH2-c-Pr
5MeCH2-c-Pen37CH2-c-PenCH2-c-Pen
6Mec-Bu38CH2-c-Penc-Bu
7Mec-Pen39CH2-c-Penc-Pen
8MeCHF240CH2-c-PenCHF2
9EtMe41c-BuMe
10EtEt42c-BuEt
11Eti-Pr43c-Bui-Pr
12EtCH2-c-Pr44c-BuCH2-c-Pr
13EtCH2-c-Pen45c-BuCH2-c-Pen
14Etc-Bu46c-Buc-Bu
15Etc-Pen47c-Buc-Pen
16EtCHF248c-BuCHF2
17i-PrMe49c-PenMe
18i-PrEt50c-PenEt
19i-Pri-Pr51c-Peni-Pr
20i-PrCH2-c-Pr52c-PenCH2-c-Pr
21i-PrCH2-c-Pen53c-PenCH2-c-Pen
22i-Prc-Bu54c-Penc-Bu
23i-Prc-Pen55c-Penc-Pen
24i-PrCHF256c-PenCHF2
25CH2-c-PrMe57CHF2Me
26CH2-c-PrEt58CHF2Et
27CH2-c-Pri-Pr59CHF2i-Pr
28CH2-c-PrCH2-c-Pr60CHF2CH2-c-Pr
29CH2-c-PrCH2-c-Pen61CHF2CH2-c-Pen
30CH2-c-Prc-Bu62CHF2c-Bu
31CH2-c-Prc-Pen63CHF2c-Pen
32CH2-c-PrCHF264CHF2CHF2

Таблица 7
R2R3R2R3
1MeMe33CH2-c-PenMe
2MeEt34CH2-c-PenEt
3Mei-Pr35CH2-c-Peni-Pr
4MeCH2-c-Pr36CH2-c-PenCH2-c-Pr
5MeCH2-c-Pen37CH2-c-PenCH2-c-Pen
6Mec-Bu38CH2-c-Penc-Bu
7Mec-Pen39CH2-c-Penc-Pen
8MeCHF240CH2-c-PenCHF2
9EtMe41c-BuMe
10EtEt42c-BuEt
11Eti-Pr43c-Bui-Pr
12EtCH2-c-Pr44c-BuCH2-c-Pr
13EtCH2-c-Pen45c-BuCH2-c-Pen
14Etc-Bu46c-Buc-Bu
15Etc-Pen47c-Buc-Pen
16EtCHF248c-BuCHF2
17i-PrMe49c-PenMe
18i-PrEt50c-PenEt
19i-Pri-Pr51c-Peni-Pr
20i-PrCH2-c-Pr52c-PenCH2-c-Pr
21i-PrCH2-c-Pen53c-PenCH2-c-Pen
22i-Prc-Bu54c-Penc-Bu
23i-Prc-Pen55c-Penc-Pen
24i-PrCHF256c-PenCHF2
25CH2-c-PrMe57CHF2Me
26CH2-c-PrEt58CHF2Et
27CH2-c-Pri-Pr59CHF2i-Pr
28CH2-c-PrCH2-c-Pr60CHF2CH2-c-Pr
29CH2-c-PrCH2-c-Pen61CHF2CH2-c-Pen
30CH2-c-Prc-Bu62CHF2c-Bu
31CH2-c-Prc-Pen63CHF2c-Pen
32CH2-c-PrCHF264CHF2CHF2

Таблица 8
R2R3R2R3
1MeMe33CH2-c-PenMe
2MeEt34CH2-c-PenEt
3Mei-Pr35CH2-c-Peni-Pr
4MeCH2-c-Pr36CH2-c-PenCH2-c-Pr
5MeCH2-c-Pen37CH2-c-PenCH2-c-Pen
6Mec-Bu38CH2-c-Penc-Bu
7Mec-Pen39CH2-c-Penc-Pen
8MeCHF240CH2-c-PenCHF2
9EtMe41c-BuMe
10EtEt42c-BuEt
11Eti-Pr43c-Bui-Pr
12EtCH2-c-Pr44c-BuCH2-c-Pr
13EtCH2-c-Pen45c-BuCH2-c-Pen
14Etc-Bu46c-Buc-Bu
15Etc-Pen47c-Buc-Pen
16EtCHF248c-BuCHF2
17i-PrMe49c-PenMe
18i-PrEt50c-PenEt
19i-Pri-Pr51c-Peni-Pr
20i-PrCH2-c-Pr52c-PenCH2-c-Pr
21i-PrCH2-c-Pen53c-PenCH2-c-Pen
22i-Prc-Bu54c-Penc-Bu
23i-Prc-Pen55c-Penc-Pen
24i-PrCHF256c-PenCHF2
25CH2-c-PrMe57CHF2Me
26CH2-c-PrEt58CHF2Et
27CH2-c-Pri-Pr59CHF2i-Pr
28CH2-c-PrCH2-c-Pr60CHF2CH2-c-Pr
29CH2-c-PrCH2-c-Pen61CHF2CH2-c-Pen
30CH2-c-Prc-Bu62CHF2c-Bu
31CH2-c-Prc-Pen63CHF2c-Pen
32CH2-c-PrCHF264CHF2CHF2

Таблица 9
R2R3R2R3
1MeMe33CH2-c-PenMe
2MeEt34CH2-c-PenEt
3Mei-Pr35CH2-c-Peni-Pr
4MeCH2-c-Pr36CH2-c-PenCH2-c-Pr
5MeCH2-c-Pen37CH2-c-PenCH2-c-Pen
6Mec-Bu38CH2-c-Penc-Bu
7Mec-Pen39CH2-c-Penc-Pen
8MeCHF240CH2-c-PenCHF2
9EtMe41c-BuMe
10EtEt42c-BuEt
11Eti-Pr43c-Bui-Pr
12EtCH2-c-Pr44c-BuCH2-c-Pr
13EtCH2-c-Pen45c-BuCH2-c-Pen
14Etc-Bu46c-Buc-Bu
15Etc-Pen47c-Buc-Pen
16EtCHF248c-BuCHF2
17i-PrMe49c-PenMe
18i-PrEt50c-PenEt
19i-Pri-Pr51c-Peni-Pr
20i-PrCH2-c-Pr52c-PenCH2-c-Pr
21i-PrCH2-c-Pen53c-PenCH2-c-Pen
22i-Prc-Bu54c-Penc-Bu
23i-Prc-Pen55c-Penc-Pen
24i-PrCHF256c-PenCHF2
25CH2-c-PrMe57CHF2Me
26CH2-c-PrEt58CHF2Et
27CH2-c-Pri-Pr59CHF2i-Pr
28CH2-c-PrCH2-c-Pr60CHF2CH2-c-Pr
29CH2-c-PrCH2-c-Pen61CHF2CH2-c-Pen
30CH2-c-Prc-Bu62CHF2c-Bu
31CH2-c-Prc-Pen63CHF2c-Pen
32CH2-c-PrCHF264CHF2CHF2

Таблица 10
R2R3R2R3
1MeMe33CH2-c-PenMe
2MeEt34CH2-c-PenEt
3Mei-Pr35CH2-c-Peni-Pr
4MeCH2-c-Pr36CH2-c-PenCH2-c-Pr
5MeCH2-c-Pen37CH2-c-PenCH2-c-Pen
6Mec-Bu38CH2-c-Penc-Bu
7Mec-Pen39CH2-c-Penc-Pen
8MeCHF240CH2-c-PenCHF2
9EtMe41c-BuMe
10EtEt42c-BuEt
11Eti-Pr43c-Bui-Pr
12EtCH2-c-Pr44c-BuCH2-c-Pr
13EtCH2-c-Pen45c-BuCH2-c-Pen
14Etc-Bu46c-Buc-Bu
15Etc-Pen47c-Buc-Pen
16EtCHF248c-BuCHF2
17i-PrMe49c-PenMe
18i-PrEt50c-PenEt
19i-Pri-Pr51c-Peni-Pr
20i-PrCH2-c-Pr52c-PenCH2-c-Pr
21i-PrCH2-c-Pen53c-PenCH2-c-Pen
22i-Prc-Bu54c-Penc-Bu
23i-Prc-Pen55c-Penc-Pen
24i-PrCHF256c-PenCHF2
25CH2-c-PrMe57CHF2Me
26CH2-c-PrEt58CHF2Et
27CH2-c-Pri-Pr59CHF2i-Pr
28CH2-c-PrCH2-c-Pr60CHF2CH2-c-Pr
29CH2-c-PrCH2-c-Pen61CHF2CH2-c-Pen
30CH2-c-Prc-Bu62CHF2c-Bu
31CH2-c-Prc-Pen63CHF2c-Pen
32CH2-c-PrCHF264CHF2CHF2

Способ получения соединений настоящего изобретения

Соединение настоящего изобретения, представленное формулой (I), может быть получено следующими способами или способами, описанными в примерах.

[1] Из числа соединений настоящего изобретения, представленных формулой (I), следующими методами а)-с) может быть получено соединение, в котором R6 представляет С1-8алкоксигруппу или С1-8алкильную группу, замещенную фенильной группой, и -OR2 и -OR3 не представляют гидроксильную группу, т.е. соединение, представленное формулой (IA)

(где R6-1 представляет С1-8алкоксигруппу или С1-8алкильную группу, замещенную фенильной группой; -OR2-1 и -OR3-1 имеют такие же значения, как -OR2 и -OR3, при условии, что они не представляют гидроксильную группу; другие символы имеют такие же значения, которые указаны выше).

а) Соединение, представленное формулой (IA), может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой (II-1)

(где все символы имеют такие же значения, которые указаны выше),

с соединением, представленным формулой (III-1)

(где R7 представляет удаляемую группу (например, атом галогена, трифторметилсульфонилоксигруппу, мезилоксигруппу или тозилоксигруппу), и другие символы имеют такие же значения, которые указаны выше).

Реакция соединения, представленного формулой (II-1), с соединением, представленным формулой (III-1), известна. Так, например, ее осуществляют при 0-100°С в инертном органическом растворителе (например, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, хлороформе, метиленхлориде, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, ацетонитриле и т.д.) в присутствии основания (например, карбоната калия, карбоната кальция, карбоната натрия, карбоната цезия, триэтиламина, пиридина, 2,6-лутидина и т.д.).

b) Соединение, представленное формулой (IA), может быть получено взаимоде