Ортозамещенные азотсодержащие бисарильные соединения для применения в качестве ингибиторов калиевого канала, а также содержащие их фармацевтические композиции

Ортозамещенные азотсодержащие бисарильные соединения для применения в качестве ингибиторов калиевого канала, а также содержащие их фармацевтические композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение касается орто, орто-замещенных азотсодержащих бисарильных соединений формулы I,

в которой:

A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 независимо друг от друга обозначают азот, CH или CR(5),

причем по крайней мере одна из этих групп обозначает азот, и по крайней мере 4 группы обозначают CH;

R(1) обозначает C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) или C(S)NR(12)R(13);

R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга обозначают C_xH_2x-R(14);

x имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4,

причем х не может быть 0, если R(14) обозначает OR(15) или SO₂Me;

R(14) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 С-атомами, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, CH₂F, CHF₂, OR(15), SO₂Me, фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический цикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический цикл не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(15) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, CF₃ или фенил, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(13) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или CF₃;

R(2) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или CF₃;

R(3) обозначает C_yH_2y-R(16);

y имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4,

причем y не может быть 0, если R(16) обозначает OR(17) или SO₂Me;

R(16) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 С-атомами, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, CH₂F, CHF₂, OR(17), SO₂Me, фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический цикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический цикл не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(17) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, CF₃, фенил или 2-, 3- или 4-пиридил,

причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

или

R(3) обозначает CHR(18)R(19);

R(18) обозначает водород или C_zH_2z-R(16), причем R(16) определен, как указано выше;

z имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R(19) обозначает COOH, CONH₂, CONR(20)R(21), COOR(22) или CH₂OH;

R(20) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, C_vH_2v-CF₃ или C_wH_2w-фенил,

причем фенильное кольцо не замещено или замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

v имеет значение 0, 1, 2 или 3;

w имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R(21) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(22) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(4) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или CF₃;

или

R(3) и R(4) вместе обозначают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна метиленовая группа может быть заменена посредством -О-, -S-, -NH-, -N(метильной)- или -N(бензильной)группы;

R(5) обозначает, независимо друг от друга, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппу, сульфамоильную группу, метилсульфонильную группу или метилсульфониламиногруппу, причем в случае если несколько остатков А1-А8 имеют значение CR(5), остатки R(5) определены независимо друг от друга.

R(30) и R(31) обозначают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

или

R(30) и R(31) вместе обозначают кислород или цепь из 2 метиленовых групп,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительны соединения формулы 1,

в которой:

A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 независимо друг от друга обозначают азот, CH или CR(5), причем по крайней мере одна из этих групп обозначает азот, и по крайней мере 4 группы обозначают CH;

R(1) обозначает C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13)

R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга обозначают C_xH_2x-R(14);

x имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;

причем х не может быть 0, если R(14) обозначает OR(15);

R(14) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, CF₃, OR(15), фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический цикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический цикл не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(15) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, CF₃ или фенил, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(13) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или CF₃;

R(2) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или CF₃;

R(3) обозначает C_yH_2y-R(16);

y имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4,

причем y не может быть 0, если R(16) обозначает OR(17) или SO₂Me;

R(16) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 С-атомами, CF₃, OR(17), SO₂Me, фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический цикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический цикл не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(17) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, CF₃, фенил или 2-, 3- или 4-пиридил,

причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

или

R(3) обозначает CHR(18)R(19);

R(18) обозначает водород или C_zH_2z-R(16), причем R(16) определен, как указано выше;

z имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R(19) обозначает CONH₂, CONR(20)R(21), COOR(22) или CH₂OH;

R(20) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, C_vH_2v-CF₃ или C_wH_2w-фенил,

причем фенильное кольцо не замещено или замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

v имеет значение 0, 1, 2 или 3;

w имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R(21) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(22) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(4) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или CF₃;

R(5) обозначает, независимо друг от друга, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппу, сульфамоильную группу, метилсульфонильную группу или метилсульфониламиногруппу,

R(30) и R(31) обозначают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

или

R(30) и R(31) обозначают цепь из 2 метиленовых групп,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которых A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 независимо друг от друга обозначают азот, CH или CR(5), причем по крайней мере одна и самое большее две из этих групп обозначают азот и по крайней мере 4 группы обозначают CH.

Наиболее предпочтительны соединения формулы I, в которых

A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 независимо друг от друга обозначают азот, CH или CR(5), причем по крайней мере одна и самое большее две из этих групп обозначают азот, и по крайней мере 4 группы обозначают CH;

R(1) обозначает C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);

R(9), R(10), R(11) и R(12) обозначают C_xH_2x-R(14);

x имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4,

причем х не может быть 0, если R(14) обозначает OR(15);

R(14) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, CF₃, OR(15), фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический цикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами;

причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический цикл не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(15) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, CF₃ или фенил, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(13) обозначает водород, R(2) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(3) обозначает CHR(18)R(19);

R(18) обозначает водород или C_zH_2z-R(16), причем R(16) определен, как указано выше;

z имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R(19) обозначает CONH₂, CONR(20)R(21), COOR(22) или CH₂OH;

R(20) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, C_vH_2v-CF₃ или C_wH_2w-фенил,

причем фенильное кольцо не замещено или замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

v имеет значение 0, 1, 2 или 3;

w имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R(21) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(22) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(4) обозначает водород или алкил с 1 или 2 С-атомами;

R(5) обозначает, независимо друг от друга, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппу, сульфамоильную группу, метилсульфонильную группу или метилсульфониламиногруппу,

R(30) и R(31) обозначают, независимо друг от друга, водород или метил; а также их фармацевтически приемлемые соли.

Также наиболее предпочтительными являются соединения формулы I, в которых

A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 независимо друг от друга обозначают азот, CH или CR(5), причем по крайней мере одна и самое большее две из этих групп обозначают азот, и по крайней мере 4 группы обозначают CH;

R(1) обозначает C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);

R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга обозначают C_xH_2x-R(14);

x имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;

R(14) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, CF₃, фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический цикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический цикл не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(13) обозначает водород,

R(2) обозначает водород или метил;

R(3) обозначает C_yH_2y-R(16);

y имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4,

причем y не может быть 0, если R(16) обозначает OR(17);

R(16) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 С-атомами, CF₃, OR(17), SO₂Me, фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический цикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический цикл не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(17) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, CF₃, фенил или 2-, 3- или 4-пиридил,

причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(4) обозначает водород или алкил с 1 или 2 С-атомами;

R(5) обозначает, независимо друг от друга, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппу, сульфамоильную группу, метилсульфонильную группу или метилсульфониламиногруппу;

R(30) и R(31) обозначают, независимо друг от друга, водород или метил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Специально предпочтительны соединения формулы I, в которых А4 обозначает азот, и А1, А2, А3, А5, А6, А7 и А8 независимо друг от друга обозначают CH или CR(5), причем по крайней мере 5 групп обозначают CH;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которых:

R(1) обозначает C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);

R(9), R(10), R(11) и R(12) обозначают C_xH_2x-R(14);

x имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R(14) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, CF₃, фенил или пиридил,

причем фенил и пиридил не замещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, OH, алкила с 1, 2 или 3 С-атомами, или алкоксигруппы с 1 или 2 С-атомами;

R(13) обозначает водород;

R(2) обозначает водород;

R(3) обозначает C_yH_2y-R(16);

y имеет значение 0, 1 или 2;

R(16) обозначает алкил с 1, 2, 3 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, CF₃, фенил или пиридил,

причем фенил и пиридил не замещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, алкила с 1, 2 или 3 С-атомами или алкоксигруппы с 1 или 2 С-атомами;

R(4) обозначает водород;

R(5) обозначает, независимо друг от друга, F, Cl, CF₃, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами или алкоксигруппу с 1 или 2 С-атомами;

R(30) и R(31) обозначают, независимо друг от друга, водород или метил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

В особенности предпочтительны соединения формулы I, в которых:

R(1) обозначает C(O)OR(9) или COR(11);

R(9) и R(11) независимо друг от друга обозначают C_xH_2x-R(14);

x имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R(14) обозначает циклоалкил с 5 или 6 С-атомами или фенил,

причем фенил не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, OH, алкила с 1, 2 или 3 С-атомами, или алкоксигруппы с 1 или 2 С-атомами;

R(2) обозначает водород;

R(3) обозначает C_yH_2y-R(16);

y имеет значение 0, 1 или 2;

R(16) обозначает алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, фенил или пиридил,

причем фенил и пиридил не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, алкила с 1, 2, 3 С-атомами и алкоксигруппы с 1 или 2 С-атомами;

R(4) обозначает водород;

R(5) обозначает, независимо друг от друга, F, Cl, алкил с 1, 2, 3 С-атомами или алкоксигруппу с 1 или 2 С-атомами;

R(30) и R(31) обозначают водород;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение касается соединений, до сих пор неизвестных.

Они действуют на так называемый Кv1.5-калиевый канал и ингибируют поток калия, обозначаемый как "сверхбыстро активирующий замедленный очиститель" в предсердии человека. Поэтому соединения особенно пригодны в качестве антиаритмических биологически активных веществ нового типа, в особенности для лечения и профилактики аритмий предсердий, например мерцания предсердий (атриальное мерцание, AF) или трепетания предсердий (атриальное трепетание).

Мерцание предсердий (AF) и трепетание предсердий являются учащенными продолжительными аритмиями сердца. Их появление повышается с увеличивающимся возрастом и часто приводит к фатальным последствиям, как, например, кровоизлияние в мозг. AF поражает около 1 миллиона американцев ежегодно и приводит каждый год в США к более чем 80000 кровоизлияний в мозг. Антиаритмические средства класса I и III, употребляемые в настоящее время, сокращают степень вероятности повторного наступления AF, но вследствие своих потенциальных проаритмических побочных действий находят лишь ограниченное использование. Поэтому в медицине существует большая потребность в разработке улучшенных медикаментов для лечения атриальных аритмий (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094 -1106; "Newer developments in the management of atrial fibrillation").

Было показано, что большинство наджелудочковых аритмий обусловлено так называемыми "циркуляциями" волн возбуждения. Такие циркуляции появляются тогда, когда ткань сердца обладает медленной проводимостью и одновременно очень короткими рефрактерными фазами. Повышение миокардиального рефрактерного времени посредством удлинения потенциала действия является известным механизмом для того, чтобы прекратить аритмию или предотвратить ее возникновение (T.J. Colatsky et al, Drug Dev. Res. 19, 1990, 129-140; "Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action"). Продолжительность потенциала действия в основном определяется размером реполяризирующего К⁺-потока, который через различные К⁺-каналы вытекает из клетки. При этом особенно большое значение приписывается так называемому "замедленному очистителю I_K, который состоит из 3 различных компонентов: IK_r, IK_s и IK_ur.

Наиболее известные антиаритмические средства класса III (например, дофетилиды, Е4031 и d-соталол) блокируют, преобладающе или исключительно, быстро активирующий калиевый канал IK_r, который находится как в клетках желудочка сердца человека, так и в предсердии. Однако было показано, что эти соединения при низких или нормальных частотах сердечных сокращений характеризуются повышенным проаритмическим риском, причем в особенности наблюдались аритмии, которые называются пируэтной тахикардией (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B-49B; "Current status of class III antiarrhythmic drug therapy"). Кроме этого высокого, отчасти смертельного риска при пониженной частоте, ослабляется эффективность IK_r-блокатора в условиях тахикардии, которая нуждается именно в обратном воздействии.

В то время как некоторые из этих недостатков, возможно, могут быть преодолены с помощью блокатора медленно активирующего компонента (IK_s), их эффективность до сих пор не доказана, так как не известны клинические исследования блокаторов IK_s-канала.

"Особенно быстро" активирующие и очень медленно инактивирующие компоненты замедленного очистителя IK_ur, которые соответствуют Kv1.5-каналу, играют особенно большую роль для продолжительности реполяризации в предсердии человека. Ингибирование IK_ur-наружного потока калия представляет, таким образом, по сравнению с ингибированием IK_r или IK_s особенно эффективный способ для продления атриального потенциала действия и, тем самым, для прекращения или предотвращения атриальных аритмий. Математические модели потенциала действия человека близко соответствуют тому, что положительный эффект блокады IK_ur должен быть особенно выражен как раз при патологических условиях хронического атриального мерцания предсердий (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489: "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model").

В противоположность IK_r и IK_s, которые имеют место также в желудочке сердца человека, IK_ur, хотя и играет значительную роль в предсердии человека, но не в желудочке сердца. На основании этого при ингибировании IK_ur-потока, в противоположность блокаде IK_r или IK_s, с самого начала исключался риск проаритмического действия в желудочке сердца (Z. Wang et al, Circ. Res. 73, 1993, 1061-1076: "Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocites"; G.-R. Li et al, Circ. Res. 78, 1996, 689-696: "Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K⁺-Current in Human Ventricular Myocytes"; G. J. Amos et al, J. Physiol. 491, 1996, 31-50: "Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes").

Антиаритмические средства, действующие посредством селективной блокады IK_ur-потока или Kv1.5-канала, до сих пор отсутствуют в продаже. Хотя для многочисленных фармацевтических биологически активных веществ (например, тедисамила, бупивакаинов или сертиндолов) описано блокирующее действие в отношении Kv1.5-канала, все-таки Kv1.5-блокада представляет здесь лишь побочное действие наряду с другими, основными действиями веществ.

В WO 98 04 521 и WO 9937607 в качестве блокаторов калиевого канала описываются аминоинданы и аминотетрагидронафталины, которые блокируют Kv1.5-канал. Также в качестве Kv1.5-блокаторов в WO 0012077 рассматриваются структурно родственные аминохроманы. В заявке WO 9992891 описаны тиазолидиноны, которые также блокируют калиевый канал. В заявках WO 9818475 и WO 9818476 описано применение различных пиридазинонов и фосфиноксидов в качестве антиаритмических средств, которые должны действовать посредством блокады IK_ur. Правда, эти соединения первоначально были описаны в качестве иммуносупрессивных средств (WO 9625936). Соединения, описанные в названных заявках, полностью отличаются структурой от соединений согласно изобретению данной заявки. Для всех соединений, описанных в вышеназванных заявках, не известны клинические данные.

Неожиданным образом было обнаружено, что описанные в данной заявке орто, орто-замещенные азотсодержащие бисарильные соединения являются потенциальными блокаторами Kv1.5-канала человека. Поэтому они могут применяться как антиаритмические средства нового типа с особенно предпочтительным профилем безопасности. В особенности соединения пригодны для лечения наджелудочковых аритмий, например, мерцания предсердий или трепетания предсердий.

Соединения могут быть использованы на завершающей стадии существующих мерцаний предсердий или трепетаний предсердий для восстановления синусового ритма (кардиоверсия). Кроме этого, вещества снижают подверженность к возникновению новых явлений мерцаний (поддерживание синусового ритма, профилактика).

Соединения согласно изобретению до сих пор не были известны.

Алкильные остатки и алкиленовые остатки могут быть неразветвленными или разветвленными. Это относится также к алкиленовым остаткам формул C_xH_2x, C_yH_2y,C_zH_2z, C_vH_2v и C_wH_2w. Алкильные остатки и алкиленовые остатки также могут быть неразветвленными или разветвленными, если они замещены или содержатся в других остатках, например в алкоксильном остатке или во фторированном алкильном остатке. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3,3-диметилбутил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, эйкозил. Примерами алкиленовых остатков являются двухвалентные остатки, образованные из этих остатков, например, метилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,1-пропилен, 1,2-пропилен, 2,2-пропилен, 1,3-пропилен, 1,1-бутилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 2,2-диметил-1,3-пропилен, 1,6-гексилен и так далее.

Циклоалкильные остатки также могут быть разветвленными. Примерами циклоалкильных остатков с 3 до 11 С-атомов являются циклопропил, циклобутил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопропил, циклопентил, 2-метилциклобутил, 3-метилциклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-метилциклогексил, 3-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, ментил, циклогептил, циклооктил и так далее.

В качестве N-содержащих гетероциклов с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами используются, в особенности, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-,

-3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 2-,4- или 5-оксазолил, 3-,4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3- или -4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил. Далее, включены соответствующие N-оксиды этих соединений, так, например, 1-окси-2-, 3- или 4-пиридил.

Особенно предпочтительными являются N-содержащие гетероциклы: пирролил, имидазолил, хинолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил.

Пиридил обозначает как 2-, 3-, так и 4-пиридил. Тиенил обозначает как 2-, так и 3-тиенил. Фурил обозначает как 2-, так и 3-фурил.

Монозамещенные фенильные остатки могут быть замещены во 2-, 3- или 4-положении, дизамещенные - в 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-положении, тризамещенные - в 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- 2,4,5-, 2,4,6- или 3,4,5-положении. Соответственно это также относится к N-содержащим гетероароматическим циклам, тиофенильным или фурильным остаткам.

При двойном или тройном замещении одного остатка заместители могут быть одинаковыми или разными.

Если R(3) и R(4) вместе обозначают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна метиленовая группа может быть заменена посредством -O-, -S-, -NH- и т. д., то этот остаток образует вместе с атомом азота в формуле I 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, как, например, пирролидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин и так далее.

Если соединения формулы I содержат одну или несколько кислотных или основных групп или один или несколько основных гетероциклов, то к изобретению относятся также соответствующие физиологически или токсикологически совместимые соли, в особенности фармацевтически приемлемые соли. Так, соединения формулы I, которые имеют кислотные группы, например одну или несколько СООН-групп, могут применяться, например, в виде солей щелочных металлов, предпочтительно солей натрия или калия, или в виде солей щелочноземельных металлов, например солей кальция или магния, или в виде солей аммония, например в виде солей присоединения аммиака или органических аминов, или аминокислот. Соединения формулы I, которые имеют одну или несколько основных, то есть протонируемых групп, или одно или несколько основных гетероциклических колец, также могут применяться в форме их физиологически совместимых кислотно-аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, например, в виде гидрохлоридов, фосфатов, сульфатов, метансульфонатов, ацетатов, лактатов, малеинатов, фумаратов, малатов, глюконатов и так далее. Если соединения формулы I содержат в молекуле одновременно кислотную и основную группы, то к изобретению относятся наряду с описанными формами солей также внутренние соли, так называемые бетаины. Соли могут быть получены из соединений формулы I обычными способами, например соединением с кислотой или основанием в растворителе или диспергирующем средстве, или также посредством анионного обмена из других солей.

Соединения формулы I при соответствующем замещении могут существовать в стереоизомерных формах. Если соединения формулы I содержат один или несколько центров асимметрии, то они могут независимо друг от друга иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. К изобретению относятся все возможные стереоизомеры, например энантиомеры или диастереомеры, и смеси двух или более стереоизомерных форм, например энантиомеров и/или диастереомеров в любых соотношениях. Таким образом, к изобретению относятся энантиомеры, например, в чистой энантиомерной форме как в виде левовращающих, так и в виде правовращающих антиподов, и также в форме смесей обоих энантиомеров в различных соотношениях или в форме рацематов. Получение отдельных стереоизомеров может происходить при желании путем разделения смеси обычными способами или, например, посредством стереоселективного синтеза. При наличии подвижных атомов водорода данное изобретение включает также все таутомерные формы соединений формулы I.

Соединения формулы I могут быть получены различными химическими способами, которые также относятся к данному изобретению. Некоторые типичные пути синтезы изображены в виде схем 1-4. Остатки А1-А8, а также остатки R(1)-R(4), R(30) и R(31) имеют вышеприведенные значения, если далее не указано иное.

Так, например, соединение формулы I получают согласно схеме 1 (способ А) или схеме 2 (способ В).

Бисарилы формулы IV, в которых по крайней мере один атом в кольце А₁-А₈ является азотом, могут быть получены посредством катализируемого палладием сочетания Сузуки (которое может быть проведено в присутствии Pd[(PPh₃)]₄ в качестве катализатора, карбоната натрия в качестве основания и 1,2-диметоксиэтана в качестве растворителя) ароматического галогенида формулы III с ароматической бороновой кислотой формулы II. Если R(9) обозначает легко отщепляемый остаток, как, например, трет.-бутил или бензил, могут быть получены соединения формулы V, которые затем могут быть переведены в соединения формулы I посредством взаимодействия с реагентами R(1)-X и/или R(2)-Y.

Взаимодействие соединений формулы V с соединениями формулы R(1)-X соответствует известному превращению амина в производное амида карбоновой кислоты, амида сульфокислоты, карбамата, мочевины или тиомочевины. Остаток X обозначает при этом пригодную нуклеофильную удаляемую группу, как, например, F, Cl, Br, имидазол, о-сукцинимид и так далее.

Для получения соединений формулы I, в которых R(1) обозначает C(O)OR(9), то есть карбаматов, используют, например, соединения формулы R(1)-X, в которых Х обозначает хлор или о-сукцинимид, то есть хлорформиаты или сукцинимидокарбонаты.

Для получения соединений формулы I, в которых R(1) обозначает SO₂R(10), то есть сульфамидов, используют, как правило, соединения формулы R(1)-X, в которых Х обозначает хлор, то есть сульфохлориды.

Для получения соединений формулы I, в которых R(1) обозначает COR(11), то есть амидов карбоновых кислот, используют, например, соединения формулы R(1)-X, в которых Х обозначает хлор, имидазол или ацетоксигруппу, то есть хлорангидриды карбоновых кислот, имидазолиды карбоновых кислот или смешанные ангидриды. Но также могут использоваться кислоты в свободном виде формулы R(1)-ОН в присутствии пригодных конденсационных средств, как карбодиимиды или TFFH.

Для получения соединений формулы I, в которых R(1) обозначает CONR(12)R(13) или C(S)NR(12)R(13), то есть мочевин или тиомочевин, вместо соединений формулы R(1)-X могут быть использованы также соединения формулы R(12)N(=C=O) или R(12)N(=C=S), то есть изоцианаты или тиоизоцианаты.

Бисарилы формулы VIII, в которых по крайней мере один атом в кольце А является азотом, могут быть получены посредством катализируемого палладием сочетания Сузуки ароматического бромида или иодида формулы VII с ароматической бороновой кислотой формулы II. Путем гидролиза сложного эфира LiOH получают свободные кислоты формулы IX, которые посредством сочетания с аминами NHR(3)R(4) могут быть переведены в бисарилы формулы IV. Как показано на схеме I, отщепление лабильной группы R(9) приводит к получению соединений формулы V, которые затем могут быть подвергнуты превращению до образования соединений формулы I.

Вышеназванные взаимодействия соединений формулы IX с аминами формулы HNR(3)R(4) соответствуют известному превращению карбоновой кислоты в амид карбоновой кислоты. Для проведения этих реакций в литературе описаны многочисленные способы. Особенно предпочтительно они могут быть проведены посредством активации карбоновой кислоты, например, дициклогексилкарбодиимидом (DCC) или N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлоридом (EDC), в случае необходимости, при добавлении гидроксибензотриазола (HOBt) или диметиламинопиридина (DMAP). Также реакционно-способные производные кислот могут быть синтезированы, прежде всего, известными способами, например, хлорангидриды кислот посредством взаимодействия карбоновых кислот формулы IX с неорганическими галогенангидридами кислот, как, например, SOCl₂, или имидазолиды кислот посредством взаимодействия с карбонилдиимидазолом, которые затем, в случае необходимости при добавлении вспомогательного основания подвергаются взаимодействию с аминами формулы HNR(3)R(4).

Ароматические бороновые кислоты формулы II, необходимые в способах А и В, могут быть синтезированы из ароматических циклов или ароматических галогенидов формулы VI путем введения лития в орто-положение или обмена металл - галоген, последующего взаимодействия с триметиловым эфиром борной кислоты (или другими триэфирами борной кислоты) и последующего кислого гидролиза.

Галогениды формулы VII, используемые в способе В, синтезируют согласно описанным в литературе методикам или легко получают обычными способами этерификации из известных из литературы кислот формулы Х. Ароматические орто-галогенамиды формулы III, используемые в способе А, получают согласно схеме 4 из сложных эфиров формулы VII после гидролиза до образования кислот Х посредством сочетания с аминами NHR(3)R(4). Связывание амидной связи может происходить аналогично описанному выше превращению соединений формулы IX в IV.

Для всех способов может быть целесообразно на определенных стадиях реакции временно защищать функциональные группы в молекуле. Такие способы защиты групп известны специалисту. Выбор защитной группы для функциональных групп, о которых идет речь, и способ ее введения и отщепления описаны в литературе и могут в случае необходимости без затруднений быть использованы в каждом отдельном случае.

Соединения формулы I согласно изобретению и их физиологически совместимые соли могут применяться в качестве лекарственных средств для животных, предпочтительно млекопитающих, и в особенности для человека по отдельности, в смесях друг с другом или в форме фармацевтических композиций. Объектом данного изобретения также являются соединения формулы I и их физиологически совместимые соли для использования в качестве лекарственных средств, их применение для лечения и профилактики названных картин болезни и их применение для получения медикаментов для этого и медикаментов с блокирующим К⁺-канал действием. Далее, объектом данного из