Гетероциклические соединения, их применение и фармацевтическая композиция для лечения состояний, опосредованных схсr4 и ccr5

Гетероциклические соединения, их применение и фармацевтическая композиция для лечения состояний, опосредованных схсr4 и ccr5

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям и к их применению. Более конкретно, данное изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, которые связываются с рецепторами хемокинов, включая CXCR4 и CCR5, и оказывают защитное действие от заражения клеток-мишеней вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Предпосылки к созданию изобретения

В литературе описано около 40 хемокинов человека, которые функционируют, по крайней мере, отчасти, посредством регуляции множества комплексных и перекрывающихся биологических активностей, являющихся важными для движения лимфоидных клеток и экстравазации и тканевой инфильтрации лейкоцитов в ответ на стимулирующие агенты (см., например: P.Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7: 1-18, 1998; Baggiolini, M., Nature 392: 565-568 (1998); Locati, et al., Annu. Rev. Med. 50: 425-440 (1999)). Данные хемотактические цитокины, или хемокины, представляют собой семейство белков с молекулярными массами приблизительно 8-10 кДа. Хемокины, по-видимому, имеют общий структурный мотив, который состоит из 4 консервативных цистеинов, участвующих в поддержании третичной структуры. Существует два основных подсемейства хемокинов: «СС» или β-хемокины и «СХС» или α-хемокины. Рецепторы данных хемокинов классифицированы, исходя из хемокина, который представляет природный лиганд рецептора.

Рецепторы β-хемокинов обозначают "CCR", в то время как рецепторы α-хемокинов обозначают "CXCR".

Хемокины рассматриваются как основные посредники в возникновении воспаления и его поддержании (см. Chemokines in Disease published by Humana Press (1999), Edited by C.Herbert; Murdoch, et al., Blood 95:3032-3043 (2000)). Более конкретно, было обнаружено, что хемокины играют важную роль в регуляции функции эндотелиальных клеток, включая пролиферацию, миграцию и дифференцировку в процессе ангиогенеза и восстановления эндотелия после повреждения (Gupta, et al., J. Biol. Chem., 7:4282-4287 (1998); Volin, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 242:46-53 (1998)). Два специфических хемокина вовлечены в этиологию заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

В большинстве случаев, ВИЧ первоначально связывается посредством его оболочечного белка gp120 с рецептором CD4 клетки-мишени. По-видимому, при этом происходит конформационное изменение в белке gp120, которое приводит к его последующему связыванию с рецептором хемокина, таким как CCR5 (Wyatt, et al., Science, 280:1884-1888 (1998); Rizzuto, et al., Science, 280:1949-1953 (1998); Berger, et al., Annu. Rev. Immunol. 17:657-700 (1999)). Изоляты ВИЧ-1, возникающие в результате инфицирования, связываются с CXCR4 рецептором хемокина.

После первоначального связывания ВИЧ с CD4-клетками происходит слияние вируса и клетки, которое опосредуется членами семейства рецепторов хемокинов, различными членами, которые служат в качестве совместных факторов слияния для макрофаготропных (М-тропных) изолятов ВИЧ-1 и тропных к Т клеточной линии (Т-тропных) изолятов ВИЧ-1 (Carroll, et al., Science, 276:273-276 (1997); Feng, et al., Science 272:872-877 (1996); Bleul, et al. Nature 382:829-833 (1996); Oberlin, et al., Nature 382:833-835 (1996); Cocchi, et al., Science 270:1811-1815 (1995): Dragic, et al., Nature 381:667-673 (1996); Deng, et al., Nature 381;661-666 (1996); Alkhatib, et al., Science 272:1955-1958 (1996). В процессе инфицирования больного, по-видимому, большая часть частиц ВИЧ претерпевает изменение от М-тропного фенотипа до более патогенного Т-тропного вирусного фенотипа (Blaak, et al., Proc. Natl. Acad, Sci. 97:1269-1274 (2000); Miedema, et al., Immune. Rev., 140:35 (1994); Simmonds, et al., J. Virol. 70:8355-8360 (1996); Tersmette, et al., J. Virol. 62:2026-2032 (1988); Connor, R.I., Ho, D.D. J. Virol. 68:4400-4408 (1994); Schuitemaker, et al., J. Virol. 66:1354-1360 (1992)). М-тропный вирусный фенотип коррелирует со способностью вируса проникать в клетку после связывания CCR5 рецептора, в то время как Т-тропный вирусный фенотип коррелирует с проникновением вируса в клетку после связывания и слияния мембраны с CXCR4 рецептором. Исходя из клинических наблюдений, было предположено, что больные, которые имеют генетические мутации в рецепторе CCR5, по-видимому, проявляют устойчивость или меньшую чувствительность к ВИЧ-инфекции (Liu, et al., Cell 86:367-377 (1996); Samson, et al., Nature 382:722-725 (1996); Michael, et al., Nature Med. 3:338-340 (1997); Michael, et al., J. Virol. 72:6040-6047 (1998); Obrien, et al., Lancet 349:1219 (1997); Zhang, et al., AIDS Res. Hum. Retroviruses 13:1357-1366 (1997); Rana, et al., J. Virol. 71:3219-3227 (1997); Theodorou, et al., Lancet 349:1219-1220 (1997)). Несмотря на ряд рецепторов хемокинов, которые, как было сообщено, опосредуют проникновение ВИЧ в клетки, рецепторы CCR5 и CXCR4, по-видимому, являются единственными физиологически важными совместными рецепторами для широкого ряда первичных клинических штаммов ВИЧ-1 (Zhang, et al., J. Virol. 72:9307-9312 (1998); Zhang, et al., J. Virol. 73:3443-3448 (1999); Simmonds, et al., J. Virol. 72:8453-8457 (1998)). Слияние и проникновение Т-тропных вариантов вирусов через рецептор CXCR4 ингибируется природным СХС-хемокином, фактором-1, произведенным стромальными клетками, в то время как слияние и проникновение М-тропных вариантов вируса через рецептор CCR5 ингибируется природными СС-хемокинами, а именно регулятором активации нормальной Т-клеточной экспрессии и секреции (RANTES) и макрофагальными воспалительными белками (MIP-1 альфа и бета).

Было предположено, что кроме функционирования хемокинов в качестве совместных факторов при проникновении ВИЧ в клетки, возможной причиной CD8⁺T-клеточного апоптоза и AIDS-связанной деменции путем индукции апоптоза нервных клеток, является прямое взаимодействие вирусного белка gp120 с рецептором хемокина CXCR4 (Hesselgesser, et al., Curr. Biol. 8:595-598 (1998); Hesselgesser, et al., Curr. Biol. 7:112-121 (1997); Hesselgesser, et al., "Chemokines and Chemokine receptors in the Brain" in Chemokines in Disease published by Humana Press (1999), Edited by C. Herbert; Herbein, et al., Nature 395:189-194 (1998); Buttini, et al., Nature Med. 4:441-446 (1998); Ohagen, et al., J. Virol. 73:897-906 (1999); Biard-Piechaczyk, et al., Virology 268:329-344 (2000); Sanders, et al., J. Neuroscience Res. 59:671-679 (2000); Bajetto, et al., J. Neurochem. 73:2348-2357 (1999); Zheng, et al., J. Virol. 73:8256-8267 (1999)).

Однако связывание рецепторов хемокинов с их природными лигандами играет, по-видимому, более эволюционную и важную роль, чем только опосредованное инфицирование вирусом ВИЧ. Связывание природного лиганда, фактора, стимулирующего пре-В-клетки фактор (PBSF/SDF-1), произведенный стромальными клетками, с рецептором хемокина CXCR4 приводит к важному механизму передачи сигнала: мыши, подвергшиеся ударному воздействию CXCR4 или SDF-1, обнаруживали мозжечковые, сердечные нарушения и расстройства желудочно-кишечного тракта и внутриутробную гибель (Zou, et al., Nature, 393:591-594 (1998); Tachibana, et al., Nature, 393:591-594 (1998); Nagasawa, et al., Nature 382:635-638 (1996)). Мыши с недостаточностью рецепторов CXCR4 также обнаруживали нарушения гемопоэза (Nagasawa, et al., Nature 382:635-638 (1996)); миграция CXCR4-экспрессирующих лейкоцитов и клеток-предшественников гемопоэза к фактору SDF-1 является, по-видимому, важной для сохранения В-клеточной линии и локализации CD34⁺-клеток-предшественников в костном мозге (Bleul, et al., Exp. Med. 187:753-762 (1998); Viardot, et al., Ann. Hematol. 77:195-197 (1998); Auiti, et al., J. Exp. Med. 185:111-120 (1997); Peled, et al., Science 283:845-848 (1999); Qing, et al., Immunity 10:463-471 (1999); Lataillade, et al., Blood 95:756-768 (1999); Ishii, et al., J. Immunol. 163:3612-3620 (1999); Maekawa, et al., Internal. Medicine 39:90-100 (2000); Fedyk, et al., J. Leukocyte Biol. 66:667-673 (1999); Peled, et al., Blood 95:3289-3296 (2000)).

Сигнал, образующийся при связывании фактора SDF-1 с рецептором CXCR4, также может играть важную роль в пролиферации опухолевых клеток и регуляции ангиогенеза, связанного с ростом опухолей (см. "Chemokines and Cancer" published by Humana Press (1999); Edited by B.J.Rollins; Arenburg, et al., J. Leukocyte Biol. 62:554-562 (1997); Moore, et al., J. Invest. Med. 46:113-120 (1998); Moore, et al., Trends cardiovasc. Med. 8:51-58 (1998); Seghal, et al., J. Surg. Oncol. 69:99-104 (1998)); известные ангиогенные факторы роста VEG-F и bFGF, повышающие уровни рецептора CXCR4 в эндотелиальных клетках, и SDF-1 могут вызывать реваскуляризацию in vivo (Salcedo, et al., Am. J. Pathol. 154:1125-1135 (1999)). Лейкозные клетки, экспрессирующие рецептор CXCR4, мигрируют к лимфатическим узлам и стромальным клеткам костного мозга, которые экспрессируют фактор SDF-1, и прикрепляются к ним (Burger, et al., Blood 94:3658-3667 (1999); Arai, et al., Eur. J. Haematol. 64:323-332 (2000); Bradstock, et al., Leukemia 14:882-888 (2000)).

Связывание фактора SDF-1 с рецептором CXCR4 также имеет отношение к патогенезу атеросклероза (Abi-Younes, et al., Circ. Res. 86:131-138 (2000)), отторжению почечного аллотрансплантата (Eitner, et al., Transplantation 66:1551-1557 (1998)), астме и аллергическому воспалению дыхательных путей (Yssel, et al., Clinical and Experimantal Allergy 28:104-109 (1998); J. Immunol. 164:5935-5943 (2000); Gonzalo, et al., J. Immunol. 165:499-508 (2000)), болезни Альцгеймера (Xia, et al., J. Neurovirology 5:32-41 (1999)) и артриту (Nanki, et al., J. Immunol. 164:5010-5014 (2000)).

В попытке лучше понять взаимосвязь между хемокинами и их рецепторами, недавно были предприняты эксперименты по торможению слияния, проникновения и репликации ВИЧ через рецептор хемокина CXCR4 путем использования моноклональных антител или малых молекул, которые, по-видимому, оказывают полезное терапевтическое действие (Schols, et al., J. Exp. Med. 186:1383-1388 (1997); Schols, et al., Antiviral Research 35:147-156 (1997); Bridger, et al., J. Med. Chem. 42:3971-3981 (1999); Bridger, et al., "Bicyclam Derivatives as HIV Inhibitors" in Advances in Antiviral Drug Design Vol. 3:161-229; Published by JAI press (1999); Edited by E.De Clercq). Малые молекулы, такие как бицикламы, по-видимому, специфически связываются с рецептором CXCR4, а не с рецептором CCR5 (Donzella, et al., Nature Medicine, 4:72-77 (1998)). Данные эксперименты показали, что бицикламы создают препятствие проникновению ВИЧ и слиянию с мембраной клетки-мишени in vitro. Позднее было показано, что бицикламы ингибируют слияние и репликацию кошачьего вируса иммунодефицита (FIV), который внедряется в клетки посредством рецептора CXCR4 (Egberink, et al., J. Virol. 73:6346-6352 (1999)).

Дополнительные эксперименты показали, что бициклам дозозависимым образом ингибирует связывание ¹²⁵I-меченого фактора SDF-1 с рецептором CXCR4 и сигнальную трансдукцию (выявленную путем увеличения кальция внутри клетки) в ответ на SDF-1. Таким образом, бициклам также действует как антагонист по отношению к сигнальной трансдукции, являющейся результатом связывания фактора, произведенного стромальными клетками, или SDF-1α, природного хемокина с рецептором CXCR4. Бицикламы также ингибируют апоптоз, индуцируемый вирусным оболочечным белком gp120 в неинфицированных ВИЧ клетках (Blanco, et al., Antimicrobial Agents and Chemother. 44:51-56 (2000)).

Патенты США Nos. 5583131; 5698546 и 5817807, которые включены в данное описание во всей полноте в виде ссылки, раскрывают циклические соединения, проявляющие активность против ВИЧ-1 и ВИЧ-2 в опытах in vitro. Впоследствии было обнаружено и показано во взаимозависимых заявках США No. 09/111895 и США No. 60/172153, что указанные соединения проявляют активность против ВИЧ путем связывания с рецептором хемокина CXCR4, экспрессированным на поверхности определенных клеток иммунной системы. Такое конкурентное связывание защищает указанные клетки-мишени от инфицирования ВИЧ, который проникает в клетки посредством рецептора CXCR4. Кроме того, указанные соединения противодействуют связыванию, передаче сигнала и хемотактическим эффектам природного лиганда для рецептора CXCR4, фактора 1α, произведенного стромальными клетками (SDF-1). Было также раскрыто, что указанные новые соединения демонстрируют защитное действие против ВИЧ-инфекции клеток-мишеней путем связывания in vitro с CCR5 рецептором.

Кроме того, в патенте США No. 09/495298 было раскрыто, что указанные циклические полиаминные антивирусные агенты, описанные в приведенных выше патентах, способствуют увеличению продуцирования белых кровяных клеток, а также проявляют антивирусные свойства. Таким образом, указанные агенты используют для регулирования побочных эффектов, возникающих при химиотерапии, для обеспечения благоприятного исхода при трансплантации костного мозга, заживления ран и лечения ожогов, а также против бактериальных инфекций при лейкемии.

Позднее, в РСТ международной патентной заявке РСТ/СА00/00321 была раскрыта серия гетероциклических соединений, которые проявляют активность против ВИЧ путем связывания с рецепторами хемокинов CXCR4 и CCR5, экспрессированными на поверхности определенных клеток иммунной системы. Тем самым, такое конкурентное связывание защищает клетки-мишени от инфицирования ВИЧ, который проникает в клетки посредством рецепторов CXCR4 или CCR5. Кроме того, указанные соединения противодействуют связыванию, передаче сигнала и хемотактическим эффектам природного лиганда для CXCR4, хемокина, фактора 1α (SDF-1), произведенного стромальными клетками и/или природного лиганда для CCR5, хемокина RANTES.

В данном описании раскрываются новые соединения, которые проявляют защитное действие против инфицирования ВИЧ клеток-мишеней путем связывания с рецепторами хемокинов CXCR4 или CCR5 таким же образом, как описано выше для макроциклических соединений.

Цитирование приведенных выше документов не должно быть истолковано как признание того, что какой-либо из указанных документов представляет относящийся к делу предшествующий уровень техники. Все утверждения, касающиеся даты или изложения относительно содержания указанных документов, основаны на информации, доступной заявителям, и не предполагают какое-либо допущение относительно корректности дат или содержания указанных документов. Кроме того, все документы, на которые ссылаются по всей заявке, включены в данное описание во всей своей полноте в виде ссылки.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые связываются с рецепторами хемокинов и препятствуют связыванию с ними природного лиганда. Соединения согласно настоящему изобретению применяют в качестве агентов, проявляющих защитное действие по отношению к клеткам-мишеням от инфицирования ВИЧ. Другими аспектами настоящего изобретения являются соединения, которые действуют как антагонисты или агонисты рецепторов хемокинов, а также обладают другими биологическими активностями, связанными со способностью указанных соединений ингибировать связывание хемокинов с их рецепторами.

Соединения согласно изобретению имеют формулу

и их соли и пролекарственные формы, где:

Х означает моноциклическую (5-6-членную) или конденсированную бициклическую (9-12-членную) незамещенную или замещенную кольцевую систему, содержащую, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из N, O и S;

Z представляет Н или означает моноциклическую (5-6-членную) или конденсированную бициклическую (9-12-членную) незамещенную или замещенную кольцевую систему, содержащую, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из N, O и S;

Ar, необязательно, представляет замещенное ароматическое или гетероароматическое кольцо;

каждый из L¹, L² и L³ независимо представляет связь, CO, SO₂ или CH₂, где, по крайней мере, один из L² и L³ должен включать CO или SO₂; и где L¹ также может означать алкилен(2-5С), где один или два атома С могут, необязательно, быть заменены N и указанный алкилен, необязательно, сам может быть замещен мостиковым алкиленом(3-4С); L² и L³ также могут независимо означать SO₂NH, CONH, SO₂NHCH₂ или CONHCH₂;

n равно 0, 1 или 2;

каждый R¹ и R² независимо представляет атом Н или прямую или разветвленную цепь или циклический алкил(1-6С), который, необязательно, может быть замещен, и где R² может означать алкилен, конденсированный с Y; и

Y включает, по крайней мере, одно ароматическое или гетероароматическое кольцо или другое гетероциклическое замещенное или незамещенное кольцо, конденсированное непосредственно с L³.

Изобретение относится к соединениям формулы 1, представленной выше, и к применению указанных соединений в лечении и для приготовления лекарственных средств для лечения состояний, связанных с регуляцией рецепторов CXCR4 и/или CCR5.

Способы осуществления изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1, которые могут действовать как агенты, регулирующие активность рецепторов хемокинов. Такие рецепторы хемокинов включают CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 и CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 и CXCR5, но не ограничиваются ими.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы 1, которые оказывают защитное действие по отношению к клеткам-мишеням от заражения ВИЧ путем специфического связывания соединений с рецептором хемокина, и которые влияют на связывание природного лиганда или хемокина с рецептором, таким как CXCR4 и/или CCR5, клетки-мишени.

Соединения формулы 1 применяют в качестве агентов, которые воздействуют на рецепторы хемокинов, такие как CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 и CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 и CXCR5, где такие рецепторы хемокинов являются важными посредниками многих воспалительных заболеваний у человека, а также иммунорегуляторами заболеваний. Таким образом, соединение, которое регулирует активность таких рецепторов хемокинов, должно быть пригодным для лечения или профилактики таких заболеваний.

Термин "регуляторы", который употребляют в данном описании, предполагает значения антагонист, агонист, частичный антагонист и/или частичный агонист, ингибиторы и активаторы. В одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединения формулы 1 проявляют защитное действие против ВИЧ-инфекции путем ингибирования связывания ВИЧ с рецептором хемокина, таким как CXCR4 и/или CCR5, клетки-мишени. Изобретение включает способ, который представляет собой контакт клетки-мишени с количеством соединения, которое является эффективным для осуществления ингибирования связывания вируса с рецептором хемокина.

Соединения, которые ингибируют рецепторы хемокинов, могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с гемопоэзом, включая, но, не ограничивая, регуляцию побочных эффектов, вызванных химиотерапией, обеспечение благоприятного исхода при трансплантации костного мозга, заживление ран и лечение ожогов, а также против бактериальных инфекций при лейкемии.

Соединения, которые подавляют активность и функцию рецептора хемокина, могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с воспалением, включая, но не ограничивая, воспалительные или аллергические заболевания, такие как астма, аллергический ринит, аллергические легочные заболевания, аллергический пневмонит, эозинофильная пневмония, аллергическая реакция замедленного типа, диффузная болезнь соединительной ткани легкого (ILD) (например, идиопатический пневмосклероз, или ILD, связанный с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, анкилозирующим спондилоартритом, системным склерозом, ксеродерматозом, полимиозитом или дерматомиозитом); системная анафилаксия или аллергические реакции, лекарственные аллергии, аллергические реакции на укус насекомых; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, псориатический артрит, системная красная волчанка, миастения тяжелая псевдопаралитическая, ювенильный диабет; гломерулонефрит, аутоиммунный тиреоидит, отторжение трансплантата, включая отторжение аллогенного трансплантата или «трансплантат против хозяина»; воспалительные кишечные заболевания, такие как болезнь Крона и язвенный колит; спондилоартропатии; склеродермия; псориаз (включая опосредованный Т-клетками псориаз) и воспалительные дерматозы, такие как дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, крапивница, васкулит (например, некротический, кожный и аллергический васкулит); эозинофильный миозит, эозинофильный фасцит; и злокачественные опухоли.

Соединения, которые активируют или поддерживают функцию рецептора хемокина, могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с иммуносупрессией, например, для химиотерапии индивидуумов, радиационной терапии, для заживления ран и лечения ожогов, терапии аутоиммунных заболеваний или другой лекарственной терапии (например, терапия кортикостероидами), или при использовании комбинации стандартных лекарственных средств в лечении аутоиммунных заболеваний и при трансплантации/отторжении трансплантата, вызывающего иммуносупрессию; иммуносупрессией, обусловленной врожденной недостаточностью функции рецепторов или другими факторами; и инфекционных заболеваний, таких как паразитарные болезни, включая, но не ограничивая, гельминтозы, такими гельминтами, как нематоды (круглые гельминты); трихоцефалез, энтеробиоз, аскаридоз, анкилостома, стронгилоидоз, трихинеллез, филяриатоз; болезни, вызванные трематодами; висцеральный синдром «блуждающей личинки» (например, Toxocara), эозинофильный гастроэнтерит (например, Anisaki spp., Phocanema ssp.), кожный синдром "блуждающей личинки" (Ancylostona braziliense, Ancylostoma caninum); малярия, вызванная простейшими Plasmodium vivax, цитомегаловирус человека, Herpesvirus saimiri, и саркома Капоши, вызванная вирусом герпеса, также известным как вирус 8 герпеса человека, и поксвирус Moluscum contagiosum.

Следует понимать, что соединения формулы 1 могут быть использованы в комбинации с любой другой фармацевтической композицией, причем такая комбинированная терапия может быть применена для модуляции активности рецептора хемокина и, тем самым, для предупреждения и лечения воспалительных заболеваний и заболеваний, связанных с иммунной системой.

Кроме того, предполагают, что настоящее изобретение можно использовать в комбинациях с одним или более агентами, применяемыми для профилактики или лечения ВИЧ-инфекции. Примеры таких агентов включают:

(1) нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, такой как зидовудин, диданозин, ламивудин, залцитабин, абакавир, ставудин, адефовир, адефовира дипивоксил, фозивудина тодоксил и т.д.;

(2) ненуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (включающий агент, имеющий антиоксидантную активность, такой как иммунокал, олтипраз и т.д.), такой как невирапин, делавирдин, эфавиренз, ловирид, иммунокал, олтипраз и т.д.; и

(3) протеазные ингибиторы, такие как сахинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, палинавир, лазинавир и т.д.

Объем комбинаций соединений формулы 1 согласно данному изобретению с агентами, предназначенными для профилактики и лечения ВИЧ-инфекции, не ограничивается теми, которые перечислены в пунктах (1), (2) или (3), но включает, по существу, любую комбинацию с любой фармацевтической композицией, применяемой для лечения ВИЧ-инфекции. Кроме того, в таких комбинациях соединения согласно настоящему изобретению и другие агенты, предназначенные для профилактики и лечения ВИЧ-инфекции, можно вводить раздельно или вместе. Кроме того, введение одного элемента может быть осуществлено до, совместно или после введения другого агента (агентов).

Соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению могут быть введены пероральным, парентеральным (например, внутримышечным, внутрибрюшинным, внутривенным путем, посредством интрацистернальной инъекции или инфузии, подкожной инъекции или имплантата), посредством ингаляции аэрозоля, назальным, вагинальным, ректальным, подъязычным или местным способами введения и могут быть приготовлены, отдельно или вместе, в подходящих стандартных лекарственных формах, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и связующие вещества, соответствующие каждому способу введения.

Соединения формулы 1 все являются активными и применяются для лечения животных, включая мышей, крыс, лошадей, крупного рогатого скота, овец, собак, кошек и обезьян. Соединения согласно настоящему изобретению также являются эффективными в применении для человека.

Соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению могут образовывать гидраты или сольваты. Когда соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению существуют в виде пространственных изомеров, конфигурационных изомеров, конформеров, диастереоизомерных форм и смесей их диастереоизомерных форм, то можно выделить индивидуальные изомеры, если желательно, используя известные способы разделения и очистки. Когда соединение формулы 1 согласно настоящему изобретению является рацематом, оно может быть разделено на (S)-соединение и (R)-соединение с помощью оптического разрешения. Индивидуальные оптические изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и эффективное количество соединения формулы 1. Соединение формулы 1 может быть введено одно или в виде смеси с фармацевтически приемлемым носителем (например, в виде твердых композиций, таких как таблетки, капсулы, гранулы, порошки и т.д.; жидких композиций, таких как сиропы, инъекции и т.д.) пероральным и непероральным способом. Примеры непероральных композиций включают инъекции, капли, суппозитории, пессарии.

Соответствующий уровень дозы при лечении или профилактике состояний, которые требуют модуляции рецептора хемокина, будет, в основном, составлять приблизительно от 0,01 до 500 мг на кг массы тела больного в день, который может быть введен в виде одной дозы или множества доз. Предпочтительно, уровень дозировки будет составлять приблизительно от 0,1 до 250 мг/кг в день. Понятно, что специфический уровень дозировки и частота дозировки для какого-либо отдельного больного может изменяться, и схема лечения будет зависеть от ряда факторов, включая активность используемого специфического соединения, устойчивость к метаболизму и продолжительность действия такого соединения, от возраста больного, его массы тела, общего состояния здоровья, пола, питания, способа и времени введения, скорости выделения, комбинации лекарственного средства, тяжести состояния и терапии, которой подвергается больной.

Кроме того, настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые связываются с рецепторами хемокинов и, тем самым, препятствуют связыванию с ними природного лиганда. Соединения согласно настоящему изобретению применяют в качестве агентов, проявляющих защитное действие в отношении клеток-мишеней от инфицирования ВИЧ. Соединения согласно настоящему изобретению также применяют как антагонисты или агонисты рецепторов хемокинов, а также используют другие биологические активности, связанные со способностью указанных соединений ингибировать связывание хемокинов с их рецепторами.

Соединения согласно изобретению могут быть использованы в качестве «пролекарственных» форм, то есть защищенных форм соединений, которые высвобождают соединение после введения больному. Например, соединение может нести защитные группы, которые отщепляются при гидролизе в жидкостях организма, например, в кровотоке, высвобождая, таким образом, активное соединение, или окисляются или восстанавливаются в жидкостях организма с высвобождением соединения. Обсуждение данных по поводу пролекарств можно найти в публикации "Smith and William^′s Introduction to the Principles of Drug Design", H.J.Smith, Wright, Second Edition, London 1988.

Аддитивные соли кислоты, которые являются фармацевтически приемлемыми, такие как соль неорганического основания, соль органического основания, соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, соль основной или кислой аминокислоты и т.д., также рассматриваются в настоящем изобретении. Примеры соли неорганического основания включают соль щелочного металла (например, натрий, калий и т.д.), щелочно-земельного металла (например, кальций, магний и т.д.), алюминия, аммония и т.д. Примеры соли органического основания включают соль триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, дициклогексиламина, N,N^′-дибензилэтилендиамина и т.д. Примеры соли неорганической кислоты включают соли хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и т.д. Примеры соли органической кислоты включают соль муравьиной кислоты, щавелевой кислоты, уксусной кислоты, винной кислоты, метансульфокислоты, бензолсульфокислоты, яблочной кислоты, п-толуолсульфокислоты и т.д. Примеры солей основной аминокислоты включают соль аргинина, лизина, орнитина и т.д. Примеры солей кислой аминокислоты включают соль аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и т.д. Термин «нетоксичный» в настоящем контексте следует рассматривать относительно прогноза для инфицированного больного без проведения лечения.

Последующее определение соединений

X, Y и Z могут быть присоединены к остатку молекулы по любому положению в кольце.

В одной серии предпочтительных воплощений настоящего изобретения L¹ означает химическую связь.

В других предпочтительных воплощениях Z представляет необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу. В других предпочтительных воплощениях Y представляет незамещенное гетероароматическое кольцо.

В одной предпочтительной серии воплощений X или Z представляет конденсированную бициклическую систему формулы

где m может быть равно 0, 1 или 2.

В другом предпочтительном воплощении X или Z представляет группу формулы

которая может быть незамещенной или замещенной и где W означает C, N, O или S. Особенно предпочтительным воплощением является группа формулы

которая может быть замещенной или незамещенной, но когда W = NH является предпочтительным.

Другие предпочтительные соединения включают соединения формулы

или формулы:

где l равно 0-3, и R^′ означает OH, MeO, SH, SMe, CN, CO₂Me, F, Cl, Br, NO₂, CH₃CO, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CH₃CONH, CH₃SO₂NH, CONH₂, CF₃ или Me;

каждый из Z¹, Z² и Z³ независимо означает CH, CR^′ или N, где только два из указанных Z¹, Z² и Z³ могут представлять N;

и L² и L³ являются такими, как определено выше.

Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы

где l равно 0-3, и R^′ означает OH, MeO, SH, SMe, CN, CO₂Me, F, Cl, Br, NO₂, CH₃CO, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CH₃CONH, CH₃SO₂NH, CONH₂, CF₃ или Me;

k равно 0-2;

каждый из Z¹, Z² и Z³ независимо означает CH, CR^′ или N, где только два из указанных Z¹, Z² и Z³ могут представлять N;

и Х, L² и L³ являются такими, как определено выше.

В формуле 1 примерами необязательно замещенной кольцевой системы, X или Z, являются дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пиранопиридин, дигидропиранопиридин, тиапиранопиридин, дигидротиапиранопиридин, дигидронафтиридин и тетрагидронафтиридин. Оксиды азота и серусодержащие гетероциклы также рассматриваются в настоящем изобретении. В указанной выше кольцевой системе любой атом азота в кольце может быть замещен водородом, замещенным алкилом, алкенилом, циклоалкилом или арильной группой, или может быть атомом азота карбоксамида, карбамата или сульфонамида. Предпочтительным воплощением является тетрагидрохинолин.

В формуле 1 «необязательные заместители» в кольцевой системе X или Z могут представлять галоген, нитро, циано, карбоновую кислоту, необязательно замещенную алкильную, алкенильную или циклоалкильную группы, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную тиольную группу, необязательно замещенную аминогруппу или ацильную группу, необязательно замещенный карбоксилат, карбамат, карбоксамид или сульфонамидную группу, необязательно замещенную ароматическую или гетероциклическую группу.

Примеры галогена включают фтор, хлор, бром, йод и т.д., причем предпочтительными являются фтор и хлор.

Примеры необязательно замещенного алкила включают С_1-10алкил, включая метил, этил, пропил и т.д., примеры необязательно замещенных алкенильных групп включают С_2-10алкенил, такой как аллил, кротил, 2-пентенил, 3-гексенил и т.д., и примеры необязательно замещенных циклоалкильных групп включают С_3-10циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. В указанных примерах С_1-6алкил, алкенил и циклоалкил являются предпочтительными. Возможный заместитель также может быть необязательно замещенным аралкилом (например, фенилС_1-4алкил) или гетероалкилом, например, таким как фенилметил (бензил), фенетил, пиридинилметил, пиридинилэтил и т.д. Гетероциклическая группа может быть 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома.

Примеры необязательно замещенных гидроксильных и тиольных групп включают необязательно замещенный алкил (например, С_1-10алкил), такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и т.д., предпочтительно С_1-6алкил); необязательно замещенный циклоалкил (например, С_3-7циклоалкил и т.д., такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.); необязательно замещенный аралкил (например, фенил-С_1-4алкил, например, бензил, фенетил и т.д.). В тех случаях, где имеется два смежных гидроксильных или тиольных заместителя, гетероатомы могут быть соединены через алкильную группу, такую как O(CH₂)_nO и S(CH₂)_nS (где n = 1-5). Примеры включают метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу и т.д. В изобретении также рассматриваются оксиды тиоэфирных групп, такие как сульфоксиды и сульфоны.

Кроме того, примеры необязательно замещенной гидроксильной группы включают необязательно замещенный С_2-4алканоил (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.д.), С_1-4алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил и т.д.) и необязательно замещенную ароматическую и гетероциклическую карбонильную группу, включая бензоил, пиридинкарбонил и т.д.

Заместители у необязательно замещенной аминогруппы могут связываться друг с другом с образованием циклической аминогруппы (например, 5-6-членная циклическая аминогруппа и т.д., такая как тетрагидропиррол, пиперазин, пиперидин, пирролидин, морфолин, тиоморфолин, пиррол, имидазол и т.д.). Указанная циклическая аминогруппа может иметь заместитель, и примеры заместителей включают галоген (например, фтор, хлор, бром, йод и т.д.), нитро-, циано-, гидроксигруппу, тиольную группу, аминогруппу, карбоксильную группу, необязательно галоидированный С_1-4алкил (например, трифторметил, метил, этил и т.д.), необязательно галоидированный С_1-4алкокси (например, метокси, этокси, трифторметокси, трифторэтокси и т.д.), С_2-4алканоил (например, ацетил, пропионил и т.д.), С_1-4алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил и т.д.), причем число предпочтительных заместителей составляет от 1 до 3.

Аминогруппа также может быть замещена один раз или дважды (с образованием вторичного или третичного амина) группой, такой как необязательно замещенная алкильная группа, включая С_1-10алкил (например, метил, этил, пропил и т.д.); необязательно замещенная алкенильная группа, такая как аллил, кротил, 2-пентенил, 3-гексенил и т.д., или необязательно замещенная циклоалкильная группа, такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. В этих случаях С_1-6алкил, алкенил и циклоалкил являются предпочтительными. Аминогруппа может также быть необязательно замещена ароматической или гетероциклической группой, аралкилом (например, фенилС_1-4алкил) или гетероалкилом, таким как, например, фенил, пиридин, фенилметил (бензил), фенетил, пиридинилметил, пиридинилэтил и т.д. Гетероциклическая группа может быть 5-6-членным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома. Возможными заместителями "необязательно замещенных аминогрупп" являются такие, которые определены выше для "необязательно замещенной циклической аминогруппы".

Аминогруппа может быть необязательно замещена замещенным С_2-4алканоилом (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.д.) или С_1-4алкилсульфонилом (например, метансульфонил, этансульфонил и т.д.) или карбонилом или сульфонилом, замещенным ароматическим или гетероциклическим кольцом, например, бензолсульфонилом, бензоилом, пиридинсульфонилом, пиридинкарбонилом и т.д. Гетероциклы являются такими, как определено выше.

Примеры необязательно замещенной ацильной группы включают в качестве заместителей конденсированной кольцевой системы, содержащей Х, карбонильную группу или сульфонильную группу, связанную с водородом; необязательно замещенный алкил (например, С_1-10алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.д., предпочтительно низший (С_1-6)алкил и т.д.); необязательно замещенный циклоалкил (например, С_3-7циклоалкил и т.д., такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.); необязательно замещенный алкенил (например, С_2-10алкенил, такой как аллил, кротил, 2-пентенил и т.д., предпочтительно низший С_2-6алкенил и т.д.); необязательно замещенный циклоалкенил (например, С_3-7циклоалкенил и т.д., т