Составы, содержащие азитромицин, поддающиеся прямому прессованию

Составы, содержащие азитромицин, поддающиеся прямому прессованию

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Прямое прессование представляет собой способ таблетирования, при котором таблетки получают путем осевого сжатия измельченных смесей, содержащих активный ингредиент. При прямом прессовании все необходимые для таблетирования ингредиенты, включая активный ингредиент и вспомогательные вещества для обработки, включены в состав свободно текущей смеси, которую затем таблетируют. Активный ингредиент, наполнители и другие вещества смешивают и затем прессуют в таблетки. Обычно таблетки получают на таблетировочном прессе путем воздействия на вещество давлением.

Существует ряд таблетировочных прессов, каждый из которых отличается по своей производительности и дизайну, но похож по своей основной функции и действию. Все они сжимают в полости матрицы состав для таблетирования под действием давления, возникающего между двумя стальными пуансонами - верхним и нижним.

Производители фармацевтической продукции предпочитают применение прямого прессования вследствие более короткого периода обработки и ценовых преимуществ по сравнению со способами влажного и сухого гранулирования. Однако применение прямого прессования ограничивается, как правило, теми случаями, когда активный ингредиент обладает физическими свойствами, подходящими для получения фармацевтически приемлемых таблеток.

Некоторые активные ингредиенты, которые, как правило, не подходят для прямого прессования, могут быть включены как часть в прессуемый прямым прессованием состав путем включения в него перед прессованием одного или нескольких наполнителей. Однако добавление наполнителей к составу увеличивает размер таблетки конечного продукта. Поскольку для применения таблетки в качестве подходящей дозированной формы ее размер должен соответствовать конкретным параметрам, существует предельный размер таблетки, превышение которого с целью увеличения количеств наполнителей для усиления уплотняемости является непрактичным. В результате производители часто ограничены применением способа прямого прессования для составов, содержащих такую низкую дозу активного ингредиента на прессованную таблетку, что для удобства прямого прессования состав может включать значительное количество наполнителя.

При разработке фармацевтических дозированных форм важно взвешенно учитывать несколько различных проблем. Приготовление фармацевтической дозированной формы должно быть экономичным. Дозированная форма также должна легко проглатываться. Кроме того, более мелкие дозированные формы являются более приемлемыми для больных, что выражается в лучшем соблюдении больным режима и схемы лечения.

Известно, что для получения таблетки из заданного состава последний должен обладать хорошими характеристиками текучести для точного заполнения веществом объема полости матрицы, подходящей прессуемостью, уплотняемостью и лучшей извлекаемостью из пресс-формы с получением таблетки. Характеристики текучести порошков являются решающими для эффективности процесса таблетирования. Способность вещества свободно стекать в пресс-форму является важной для гарантии однородного заполнения пресс-формы и непрерывной подачи вещества из его источника. Плохие характеристики текучести вещества могут отрицательно влиять на массу, твердость и хрупкость таблеток. Для гарантии эффективного смешивания и приемлемой массовой однородности прессованных таблеток необходима хорошая текучесть подвергаемых прессованию порошков.

Как правило, считается, что азитромицин, также называемый 9-дезоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицином A, не поддается прямому прессованию при производстве таблеток из составов, содержащих азитромицин.

Было бы желательным разработать содержащий азитромицин состав, который поддается прямому прессованию и из которого могут быть получены таблетки, обладающие приемлемой твердостью и хрупкостью.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к сухой смеси, применяемой для получения таблеток азитромицина путем прямого прессования, содержащей недигидратированный азитромицин и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель.

Настоящее изобретение также относится к таблетке азитромицина, содержащей недигидратированный азитромицин и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель. Таблетку азитромицина, предпочтительно, получают путем прямого прессования сухой смеси по настоящему изобретению с получением упомянутой таблетки азитромицина.

Таблетка азитромицина по настоящему изобретению предпочтительно содержит азитромицин в дозе, равной 250 мгА, 500 мгА или 600 мгА.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к таблетке азитромицина, которую получают путем формирования сухой смеси негранулированной формы A азитромицина и, по крайней мере, одного фармацевтически приемлемого наполнителя. Затем получают таблетку азитромицина путем прямого прессования сухой смеси.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА

Чертеж представляет собой график гранулометрического состава сыпучего азитромицина, полученный для партий азитромицина 1-11 при помощи анализа светорассеяния (Malvern Mastersizer S, Malvern Instruments, Worcestershire, UK).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В описании и последующей формуле изобретения делаются ссылки на ряд терминов, определенные значения которых являются следующими.

Используемый в этом документе термин "сухая смесь" означает, как правило, гомогенную смесь двух или нескольких веществ в форме частиц. Частицы могут находиться в форме порошка или, альтернативно, в форме более крупных агрегированных или агломерированных частиц.

Используемый в этом документе термин "азитромицин" включает все кристаллические и аморфные формы азитромицина, включая все полиморфы, изоморфы, клатраты, соли, сольваты и гидраты азитромицина, если не оговорено конкретно. Формы азитромицина включают дигидратную форму и различные недигидратные формы.

Стабильный дигидрат азитромицина, который является по существу негигроскопичным в условиях с относительной влажностью, благоприятной для содержащего азитромицин состава, и раскрыт в патенте США №6268489, обозначен в этом документе как "форма A". Данная форма представляет собой кристаллический дигидрат, полученный путем кристаллизации из тетрагидрофурана и алифатического (C₅-C₇) углеводорода в присутствии, по меньшей мере, двух молярных эквивалентов воды.

"Недигидратированный азитромицин" означает все аморфные и кристаллические формы азитромицина, включая все полиморфы, изоморфы, клатраты, соли, сольваты и гидраты азитромицина, отличные от формы A-дигидратной формы азитромицина (дигидрата азитромицина).

Недигидратированный азитромицин включает раскрытый в патенте США №4474768 гигроскопичный гидрат азитромицина, обозначенный в данной заявке как "форма B".

Азитромицин может быть представлен несколькими альтернативными кристаллическими недигидратными формами, включая формы D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q и R, которые раскрыты в заявке на выдачу патента США №10/152106, поданной 21 мая 2002 года, положения которой включены во всей своей полноте в данное описание в качестве ссылки.

Изоморфы семейства I и семейства II представляют собой гидраты и/или сольваты азитромицина. При определенных условиях молекулы растворителя в полостях имеют тенденцию к обмену между растворителем и водой. Поэтому, содержание растворителя/воды в изоморфах может до определенной степени варьироваться. Формы B, F, G, H, J, M, N, O и P относятся к семейству I азитромицина и принадлежат к моноклинным пространственным группам P2₁ с размерами ячейки a=16,3±0,3 Å, b=16,2±0,3 Å, c=18,4±0,3 Å и β=109±2^о. Формы D, E и R относятся к семейству II азитромицина и принадлежат к орторомбическим пространственным группам P2₁ 2₁2₁ с размерами ячейки a=8,9±0,4 Å, b=12,3±0,5 Å и c=45,8±0,5 Å. Форма Q отличается от семейств I и II.

Строение монокристалла формы D азитромицина отвечает формуле C₃₈H₇₂N₂O₁₂ ^.H₂O^.C₆H₁₂, представляя собой моноциклогексансольват азитромицинмоногидрата. Форма D дополнительно характеризуется содержанием 2-6 масс.% воды и 3-12 масс.% циклогексана в измельченных образцах. Исходя из монокристаллографических данных, рассчитанное содержание воды и циклогексана для формы D составляет 2,1 и 9,9%, соответственно.

Форма E азитромицина отвечает формуле C₃₈H₇₂N₂O₁₂ ^.H₂O^.C₄H₈O, представляя собой монотетрагидрофурансольват азитромицинмоногидрата. Исходя из данных монокристаллографического анализа, форма E представляет собой моно-ТГФ-сольват моногидрата.

Строение монокристалла формы G азитромицина отвечает формуле C₃₈H₇₂N₂O₁₂ ^.1,5H₂O, представляя собой сесквигидрат азитромицина. Форма G дополнительно характеризуется содержанием 2,5-6 масс.% воды и <1 масс.% органического растворителя (растворителей) в порошкообразных образцах. Монокристалл формы G состоит из двух молекул азитромицина и трех молекул воды на каждый асимметрический узел решетки. Это строение соответствует сесквигидрату с теоретическим содержанием воды, равным 3,5%. Содержание воды в порошкообразных образцах формы G варьируется от приблизительно 2,5% до приблизительно 6%. Общее остаточное содержание органического растворителя не превышает 1% от количества соответствующего растворителя, применяемого для кристаллизации.

Форма H азитромицина отвечает формуле C₃₈H₇₂N₂O₁₂ ^.H₂O^.C₃H₈O₂, представляя собой геми-1,2-пропандиолсольват азитромицинмоногидрата. Форма H представляет собой моногидрат/геми-пропиленгликольсольват свободного основания азитромицина.

Монокристалл формы J азитромицина отвечает формуле C₃₈H₇₂N₂O₁₂ ^.H₂O^.0,5C₃H₇OH, представляя собой геми-н-пропанолсольват азитромицинмоногидрата. Форма J дополнительно характеризуется содержанием 2-5 масс.% воды и 1-5 масс.% 1-пропанола в порошкообразных образцах. Рассчитанное содержание растворителя составляет приблизительно 3,8% н-пропанола и приблизительно 2,3% воды.

Форма M азитромицина отвечает формуле C₃₈H₇₂N₂O₁₂ ^.H₂O^.0,5C₃H₇OH, представляя собой гемиизопропанолсольват азитромицинмоногидрата. Форма M дополнительно характеризуется содержанием 2-5 масс.% воды и 1-4 масс.% 2-пропанола в порошкообразных образцах. Строение монокристалла формы M может представлять собой моногидрат/гемиизопропанолят.

Форма N азитромицина представляет собой смесь изоморфов семейства I. Смесь может содержать различные процентные соотношения изоморфов F, G, H, J, M и других, и варьирующихся количества воды и органических растворителей, таких как этанол, изопропанол, н-пропанол, полиэтиленгликоль, ацетон, ацетонитрил, бутанол, пентанол и так далее. Содержание воды может составлять 1-5,3 масс.%, а общее содержание органических растворителей может составлять 2-5 масс.% с содержанием каждого растворителя от 0,5 до 4%.

Исходя из данных монокристаллографического анализа, форма O азитромицина отвечает формуле C₃₈H₇₂N₂O₁₂ ^.0,5H₂O^.0,5C₄H₉OH, представляя собой полугидрат/геми-н-бутанолсольват свободного основания азитромицина.

Форма P азитромицина отвечает формуле C₃₈H₇₂N₂O₁₂ ^.H₂O^.0,5C₅H₁₂O, представляя собой геми-н-пентанолсольват азитромицинмоногидрата.

Форма Q азитромицина отвечает формуле C₃₈H₇₂N₂O₁₂ ^.H₂O^.0,5C₄H₈O, представляя собой гемитетрагидрофурансольват азитромицинмоногидрата. Она содержит приблизительно 4% воды и приблизительно 4,5% ТГФ.

Форма R азитромицина отвечает формуле C₃₈H₇₂N₂O₁₂ ^.H₂O^.C₅H₁₂O, представляя собой монометил-трет-бутилэфирсольват азитромицинмоногидрата. Теоретическое содержание воды в форме R составляет 2,1 масс.%, и теоретическое содержание метил-трет-бутилового эфира составляет 10,3 масс.%.

Монокристалл формы F азитромицина отвечает формуле C₃₈H₇₂N₂O₁₂ ^.H₂O^.0,5C₂H₅OH, представляя собой гемиэтанолсольват азитромицинмоногидрата. Форма F дополнительно характеризуется содержанием 2-5 масс.% воды и 1-4 масс.% этанола в порошкообразных образцах. Монокристалл формы F кристаллизуется в моноклинной пространственной группе P2₁, причем асимметрический узел решетки содержит две молекулы азитромицина, две молекулы воды и одну молекулу этанола в виде моногидрата/гемиэтанолята. Форма F является изоморфной по отношению ко всем кристаллическим формам азитромицина семейства I. Теоретическое содержание воды и этанола составляет 2,3 и 2,9%, соответственно.

Используемый в описании в отношении азитромицина термин "негранулированный" означает, что азитромицин не подвергали сухому гранулированию, такому как путем комкования зерен или путем уплотнения укатыванием, или влажному гранулированию.

Используемая в описании фраза "сыпучий азитромицин" означает частицы азитромицина без добавленных наполнителей.

Термин "фармацевтически приемлемый" означает тот компонент, который, как правило, является безопасным, нетоксичным и не является нежелательным ни биологически, ни в других отношениях, и включает те компоненты, которые являются приемлемыми как для применения в ветеринарии, так и для фармацевтического применения у людей.

Фраза "прессуемый прямым прессованием состав" означает состав, который может быть спрессован в фармацевтически приемлемую таблетку без предварительной стадии гранулирования.

Термин "прессуемость" означает степень, до которой состав уменьшается в объеме при удалении воздуха.

Термин "уплотняемость" обозначает легкость, с которой состав сжимается до таблеток, обладающих приемлемой твердостью.

Используемый в описании термин "свободно текущий" означает способность вещества течь без механического перемешивания на стандартном оборудовании для таблетирования, использующем для индукции течения силу тяжести, таком как F-пресс. Из веществ с хорошей текучестью получают дозированные формы с высокой однородностью по массе, что доказывается невысоким для массы дозированной формы значением относительного стандартного отклонения (% RSD) или коэффициента отклонения (% CV).

Используемый здесь термин "тонкоизмельченный" относится к частицам, чей измеренный по методу Малверна диаметр составляет менее чем приблизительно 44 мкм.

Используемый здесь термин "F-пресс" относится к прессу MANESTY F-PRESS (Manesty Instruments, UK).

Термин "мгА" относится к миллиграммам свободного основания азитромицина.

В способе по настоящему изобретению применяемый азитромицин может представлять собой измельченное или неизмельченное сыпучее лекарство.

Сухая смесь по настоящему изобретению применяется для получения таблеток из недигидратированного азитромицина путем прямого прессования. Сухая смесь обычно содержит от приблизительно 1% до приблизительно 80% недигидратированного азитромицина. Азитромицин в сухой смеси предпочтительно является негранулированным.

Также является предпочтительным, чтобы азитромицин в сухой смеси включал форму недигидратированного азитромицина, выбираемую из форм B, D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q, R или их смесей.

В дополнение к недигидратированному азитромицину сухая смесь по настоящему изобретению также содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель. Носители могут содержать вспомогательные вещества для обработки, которые улучшают свойства сухой смеси таблетироваться при прямом прессовании.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения сухая смесь пригодна для получения таблеток азитромицина путем прямого прессования с подачей вещества самотеком.

Гранулометрический состав азитромицина является решающим при определении пригодности для таблетирования на таблетировочном прессе путем прямого прессования с подачей вещества самотеком, особенно при более высоких загрузках азитромицина, таких как 45% или более. При увеличении загрузки азитромицина тонкоизмельченный сыпучий азитромицин имеет тенденцию к дальнейшему ухудшению характеристик текучести сухой смеси, так как он составляет более высокий процент от общего числа частиц сухой смеси. Поэтому для достижения приемлемой текучести на таблетировочном прессе с подачей вещества самотеком и для обеспечения приемлемой хрупкости таблетки необходимо уменьшать количество тонкоизмельченной части азитромицина в сухой смеси.

Под "таблетировочным прессом с подачей вещества самотеком" подразумевается, что фармацевтический состав не подается в пресс-форму принудительно, и что течение фармацевтического состава индуцируется действием силы тяжести. Примером таблетировочного пресса с подачей вещества самотеком является F-пресс Manesty.

В данном варианте воплощения настоящего изобретения для достижения сухой смесью подходящих характеристик текучести, особенно при более высоких загрузок азитромицина, обычно менее чем приблизительно 20% по объему частиц азитромицина в сухой смеси должны иметь диаметр 44 мкм или менее. Предпочтительно, менее чем приблизительно 14% частиц азитромицина должны иметь диаметр 44 мкм или менее.

Сходным образом, для сухой смеси по настоящему изобретению предпочтительно, чтобы менее чем приблизительно 27% частиц азитромицина имели диаметр 74 мкм или менее.

Кроме того, для сухой смеси по настоящему изобретению предпочтительно, чтобы менее чем приблизительно 60% частиц азитромицина имели диаметр 105 мкм или менее. Более предпочтительно, чтобы менее чем приблизительно 50% частиц азитромицина имели диаметр 105 мкм или менее.

Еще более предпочтительно, чтобы менее чем приблизительно 6% частиц азитромицина имели диаметр 16 мкм или менее.

В более предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения сухая смесь содержит менее чем приблизительно 6% по объему частиц азитромицина с диаметром приблизительно 16 мкм или менее и менее чем приблизительно 20% по объему частиц азитромицина с диаметром приблизительно 44 мкм или менее. Еще более предпочтительно, чтобы менее чем приблизительно 14% частиц азитромицина имели диаметр 44 мкм или менее.

В еще более предпочтительном варианте воплощения сухая смесь содержит менее чем приблизительно 6% по объему частиц азитромицина с диаметром приблизительно 16 мкм или менее, менее чем приблизительно 20% по объему частиц азитромицина с диаметром приблизительно 44 мкм или менее и менее чем приблизительно 27% по объему частиц азитромицина с диаметром приблизительно 74 мкм или менее. Еще более предпочтительно, чтобы менее чем приблизительно 14% частиц азитромицина имели диаметр 44 мкм или менее.

В еще более предпочтительном варианте воплощения сухая смесь содержит менее чем приблизительно 6% по объему частиц азитромицина с диаметром приблизительно 16 мкм или менее, менее чем приблизительно 20% по объему частиц азитромицина с диаметром приблизительно 44 мкм или менее, менее чем приблизительно 27% по объему частиц азитромицина с диаметром приблизительно 74 мкм или менее и менее чем приблизительно 60% по объему частиц азитромицина с диаметром приблизительно 105 мкм или менее. Еще более предпочтительно, чтобы менее чем приблизительно 14% частиц азитромицина имели диаметр 44 мкм или менее и приблизительно менее 50% частиц азитромицина имели диаметр приблизительно 105 мкм или менее.

Характеристики текучести сухой смеси могут быть оценены посредством ряда способов, известных в данной области техники. Одним из путей определения характеристик порошкообразного вещества является измерение объемной плотности. Простым способом описания характеристик текучести, полученных путем измерения объемной плотности, является определение индекса сжимаемости Карра (индекс Карра).

Определение индекса сжимаемости Карра является простым тестом для оценки текучести путем сравнения начального и конечного (после завинчивания) насыпного объемов и скорости заполнения. Пригодный эмпирический путь оценки течения представлен индексом сжимаемости Карра:

Индекс сжимаемости (%) = [(плотность после завинчивания - начальная плотность)/плотность после завинчивания]×100.

В настоящем изобретении было показано, что индекс сжимаемости Карра сухой смеси является хорошим показателем характеристик текучести и, потому, пригодности использования сухой смеси для получения таблеток посредством таблетирования путем прямого прессования с подачей вещества самотеком. Как правило, приемлемое течение и возможность получения таблеток на F-прессе наблюдали у составов со значениями индекса сжимаемости Карра, менее чем приблизительно 34, тогда как у составов со значениями, равными 34 или большими, наблюдалось худшее течение и неспособность к образованию приемлемых таблеток на F-прессе. Поэтому сухая смесь по настоящему изобретению должна иметь значение индекса сжимаемости Карра менее чем приблизительно 34, более предпочтительно менее чем приблизительно 31, и еще более предпочтительно менее чем приблизительно 28.

Другим способом оценки текучести частиц является определение угла внутреннего трения, который может быть определен в экспериментах с применением устройства со сдвигающим усилием. Основное отличие в свойствах текучести жидкостей и порошков заключается в их внутреннем трении. Отсутствие внутреннего трения у жидкостей позволяет им принимать в покое форму поверхностей, в то время как внутреннее трение в порошках позволяет им образовывать неровности или другие нелинейные поверхности.

Внутреннее трение в порошках обычно оценивают при помощи устройства со сдвигающим усилием, которое представляет собой устройство, в которое помещают образец порошка, подвергают его определенным физическим нагрузкам и оценивают его ответы на эти нагрузки, как раскрыто в работе "Some Measurements of Friction in Simple Powder Beds", Heistand, E.N. and Wilcox, C.J. (J. Pharm. Sci. 57 (1968) 1421), включенной в этот документ в качестве ссылки. Ответ представляют в виде значения угла внутреннего трения. Этот параметр является характеристическим для измеряемых порошков и варьируется для разных веществ. Чем ниже значение угла внутреннего трения, тем лучшей текучестью обладает порошок. Этот параметр может быть использован для прогнозирования различий таблеток по массе во время операций таблетирования, так как масса заполнения порошком, а значит и масса таблетки, зависит от способности порошка быстро стекать в пресс-форму для таблетирования. Сухие смеси по настоящему изобретению, пригодные для получения таблеток путем прямого прессования, имеют значения углов внутреннего трения менее чем приблизительно 34°, и более предпочтительно, менее чем приблизительно 31°.

Еще более предпочтительно, сухие смеси по настоящему изобретению имеют значение индекса сжимаемости Карра менее чем приблизительно 34 и значение угла внутреннего трения менее чем приблизительно 34°.

Наиболее предпочтительно сухие смеси по настоящему изобретению имеют значение индекса сжимаемости Карра менее чем приблизительно 28 и значение угла внутреннего трения менее чем приблизительно 31°.

Сухая смесь, удовлетворяющая указанным выше свойствам, может быть получена при помощи способов, включающих, но не ограничивающихся ими, добавление приемлемого растворителя, увеличение размера частиц или путем изменения условий обработки. Обычно добавление наполнителей обеспечивает способы модификации профиля течения фармацевтического состава с низкой дозировкой, так как коммерчески доступные наполнители обладают хорошими характеристиками текучести. Для сухих смесей с более высокими загрузками азитромицина значения индекса сжимаемости Карра и/или углов внутреннего трения внутри упомянутых выше диапазонов значений могут быть достигнуты путем получения азитромицина с рассмотренным выше гранулометрическим составом.

Соответственно, гранулометрический профиль азитромицина должен быть оценен и, в случае необходимости, азитромицин должен быть подвергнут обработке для достижения необходимого гранулометрического профиля.

Для получения частиц азитромицина с желаемым гранулометрическим составом сыпучий азитромицин может быть подвергнут дополнительной обработке при помощи способов, включающих, но не ограничивающихся только ими: 1) измельчение; 2) просеивание; 3) перекристаллизацию и 4) гранулирование, включая сухое и влажное гранулирование. Упомянутые выше дополнительные способы обработки могут применяться по отдельности или в сочетании.

При измельчении лекарство подвергается воздействию такого сдвигающего усилия, при котором размер частиц уменьшается. Измельчение может представлять собой агрессивный процесс, при котором размер частиц уменьшается в значительной степени, или оно может представлять собой неагрессивный процесс, при котором размер частиц не уменьшается в значительной степени и который выполняется только с целью удаления комков или разбивания более крупных комков лекарства, образовавшихся в сыпучем лекарстве.

В фармацевтике измельчение часто применяется для уменьшения размеров частиц твердых веществ. Доступными являются многие типы мельниц, включая игольчатые мельницы, молотковые мельницы и струйные мельницы. Одним из наиболее часто применяемых типов мельниц является молотковая мельница. В молотковой мельнице используется высокоскоростной ротор, к которому прикреплено несколько неподвижных или качающихся молотов. Молоты могут быть прикреплены таким образом, что с веществом контактирует или поверхность ножа или поверхность молота. Как только вещество поступает в мельницу, оно попадает на вращающиеся молоты и разбивается на более мелкие частицы. Под молотами расположено сито, которое позволяет более мелким частицам проходить через отверстия в нем. Более крупные частицы остаются в мельнице и продолжают разбиваться под действием молотов до тех пор, пока частицы азитромицина не станут достаточно мелкими, чтобы пройти через сито. Частицы азитромицина могут быть, необязательно, просеяны. При просеивании сыпучее лекарство пропускается через сито или серию сит для получения желаемого гранулометрического состава сыпучего лекарства.

Известно несколько способов увеличения размера частиц лекарств, включая, но не ограничиваясь только ими, гранулирование и перекристаллизацию. Например, влажное гранулирование включает применение гранулирующей жидкости, которая заставляет частицы азитромицина образовывать агломераты и увеличивает тем самым размер частиц. Подходящие способы влажного гранулирования для получения частиц азитромицина раскрыты в совместно рассматриваемой предварительной заявке на выдачу патента США №60/343469, озаглавленной "Влажное гранулирование азитромицина", поданной 21 декабря 2001 года, и в совместно рассматриваемой международной заявке с реестровым номером PC23065A, озаглавленной "Влажное гранулирование азитромицина". Подходящие способы сухого гранулирования частиц азитромицина раскрыты в совместно рассматриваемой предварительной заявке на выдачу патента США №60/354041, озаглавленной "Сухое гранулирование композиций азитромицина", поданной 1 февраля 2002 года.

В настоящем изобретении для увеличения размеров частиц вещества может применяться влажное гранулирование сыпучего лекарства без использования дополнительных наполнителей.

Перекристаллизация включает растворение сыпучего лекарства и преобразование его в новые кристаллы, которые являются соответствующими по размеру для получения таблеток азитромицина путем прямого прессования.

Другим способом увеличения размера частиц является просеивание сыпучего лекарства для удаления более мелких частиц.

Хотя было обнаружено, что гранулометрический состав азитромицина является важным для достижения характеристик текучести, приемлемых для таблетирования на оборудовании с подачей вещества самотеком, сухие смеси с более низкими дозировками азитромицина или с нежелательным количеством пылевидной части все же могут быть использованы для получения таблеток путем прямого прессования посредством корректировки, в случае необходимости, условий обработки, оборудования и/или наполнителей. Например, сухая смесь с высоким содержанием тонкоизмельченной части может быть таблетирована путем прямого прессования с применением оборудования для таблетирования с принудительной подачей вещества. Способы содействия течению или принудительной подачи вещества хорошо известны в данной области техники.

Поэтому в альтернативном варианте воплощения настоящего изобретения сухая смесь, содержащая недигидратированный азитромицин, может быть подвергнута механической обработке таким путем, чтобы компенсировать плохие характеристики текучести. Например, вещество может принудительно подаваться в пресс-форму при помощи механического питателя. Механический питатель может применяться, если при применении фармацевтического состава наблюдается плохой контроль по массе. Дополнительно, характеристики текучести сухой смеси могут быть также изменены путем снижения процентного содержания сыпучего азитромицина в сухой смеси.

Количеством азитромицина, дополнительных наполнителей и вспомогательных веществ для обработки можно варьировать для получения фармацевтических составов с подходящими для прямого прессования свойствами, определенными измерениями текучести, такими как описанные в этом документе индекс сжимаемости Карра и угол внутреннего трения.

Любые другие наполнители, такие как разбавитель или сухое связующее вещество, должны предпочтительно обладать хорошими характеристиками текучести и сжимаемостью. Наполнители с хорошими характеристиками текучести являются свободно доступными.

В сухой смеси по настоящему изобретению наполнители, подходящие для прямого прессования, включают, но не ограничиваются только ими, связующие вещества, разбавители, дезинтеграторы, смазки, наполнители, носители и тому подобное.

Связующие вещества применяются для наделения таблетируемого состава когезионными свойствами, обеспечивая тем самым интактность таблетки после сжатия. Подходящие связующие вещества включают, но не ограничиваются только ими, микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара (включая сахарозу, глюкозу, декстрозу и мальтодекстрин), полиэтиленгликоль, воски, натуральные или синтетические смолы, поливинилпирролидон, полимеры на основе целлюлозы (включая гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и тому подобное).

Смазки могут применяться при производстве определенных дозированных форм и обычно применяются при производстве таблеток. В настоящем изобретении смазку добавляют непосредственно перед стадией таблетирования, смешивая с составом в течение минимального промежутка времени для обеспечения хорошей дисперсии. Применяемая в составе по настоящему изобретению смазка может представлять собой одно или несколько соединений. Примеры подходящих смазок включают, но не ограничиваются только ими, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновую кислоту, тальк, глицерилбегенат, полимеры на основе полиэтиленгликоля и полиэтиленоксида (например, производимые Union Carbide, Inc., Danbury, Conn. под торговыми марками Carbowax для полиэтиленгликоля и Polyox для полиэтиленоксида), лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, олеат натрия, стеарилфумарат натрия, DL-лейцин, коллоидный диоксид кремния и другие, известные в данной области техники. Предпочтительными смазками являются стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазки могут составлять от приблизительно 0,25% до приблизительно 10% от массы таблетки, более предпочтительно от приблизительно 0,5% до приблизительно 3%.

Дезинтеграторы применяются для дезинтеграции или "разложения" таблетки после введения, и, как правило, представляют собой крахмалы, глины, целлюлозы, альгинаты, смолы и поперечно-сшитые полимеры. Подходящие дезинтеграторы включают, но не ограничиваются только ими, поперечно-сшитый поливинилпирролидон (PVP-XL), натрийкрахмалгликолят и кроскармеллозанатрий. При желании фармацевтический состав может также содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие средства и эмульгаторы, средства, забуферивающие до определенного значения pH, и тому подобное, например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламиннатрийацетат, триэтаноламинолеат, лаурилсульфат натрия, диоктилнатрийсульфосукцинат, жирно-кислые эфиры полиоксиэтиленсорбитана и так далее.

Применяемый в композиции по настоящему изобретению разбавитель может представлять собой одно или несколько соединений, способных обеспечить уплотняемость и хорошее течение. В качестве наполнителей и разбавителей может применяться ряд веществ. Подходящие разбавители и наполнители включают, но не ограничиваются только ими, лактозу (моногидрат, высушенный при распылении моногидрат, безводную и тому подобное), сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал, целлюлозу (например, микрокристаллическую целлюлозу; Avicel), дигидратный или безводный двухосновный фосфат кальция, карбонат кальция, сульфат кальция и другие, известные в данной области техники. Более предпочтительно, свободно текущими разбавителями, улучшающими течение смеси, являются: высушенный при распылении моногидрат лактозы (такой как Fast Flo®, Foremost Farms, Rothschild, WI и Phamatose® DCL 11, DMV International Pharma, Veghel, The Netherlands), агломерированный свободно текущий моногидрат лактозы (такой как Tablettose®, Meggle GMBH, Wasserburg, Germany), гранулированный моногидрат лактозы (такой как Pharmatose® DCL 15, DMV International Pharma, Veghel, The Netherlands), высушенный при раскатывании моногидрат лактозы (такой как Pharmatose® DCL 21, DMV International Pharma, Veghel, The Netherlands), безводная, подвергнутая прямому прессованию лактоза (такая как Pharmatose® DCL 40, DMV International Pharma, Veghel, The Netherlands и Anhydrous DT Lactose, Quest International Inc., Hoffman Estates, IL), высушенная при распылении лактоза с микрокристаллической целлюлозой (MicroLac® 100, Meggle GMBH, Wasserburg, Germany), высушенная при распылении лактоза с целлюлозой (Cellactose®, Meggle GMBH, Wasserburg, Germany), подвергнутая прямому прессованию сахароза (такая как Sugartab®, Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, NY и Nu-Tab, DMV International Pharma, Veghel, The Netherlands), кристаллизованные совместно сахароза и модифицированные декстрины (Di-Pac, Domino Foods Inc, Baltimore, MD), высушенные при распылении декстраты (Emdex®, Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, NY), крупнозернистая декстроза (такая как Cerelose® Coarse Dextrose 2037, Corn Products International, Inc., Westchester, IL), агломерированная декстроза (такая как Unidex® 2034, Corn Products International, Inc., Westchester, IL), высушенный при распылении мальтодекстрин (такой как Maltrin® M 510, Grain Processing Corp., Muscatine, IA), тонкоизмельченный гранулированный мальтодекстрин (такой как Maltrin® M 150, Grain Processing Corp., Muscatine, IA), высушенная при распылении мальтоза (Advantose™ 100 Maltose Powder, SPI Pharma, New Castle, DE), высушенный при распылении маннит (такой как Mannogem™ EZ Spray Dried Mannitol, SPI Pharma, New Castle, DE и Parteck™ M, EM Industries, Inc., Hawthorne, NY), гранулированный маннит (такой как Mannitol Granular 2080, SPI Pharma, New Castle, DE и Mannitol Granular, SPI Pharma, New Castle, DE), высушенный при распылении сорбит (такой как Parteck™ SI [Sorbitol Instant™], EM Industries, Inc., Hawthorne, NY), крупнозернистый сорбит (такой как grades 834, 2016 and 1162 Crystalline Sorbitol, SPI Pharma, New Castle, DE), высушенная совместно с крахмалом, подвергнутая прямому прессованию фруктоза (Advantose™ FS95 Fructose, SPI Pharma, New Castle, DE), предварительно желатинированный кукурузный крахмал (такой как Spress® B820, Grain Processing Corp., Muscatine, IA и Starch 1500, Colorcon Inc., West Point, PA), микрокристаллическая целлюлоза высокой плотности (такая как Avicel PH302, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA, Pharmacel® 200, DMV International Pharma, Veghel, The Netherlands и Emcocel® HD90, Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, NY), микрокристаллическая, подвергнутая прямому прессованию целлюлоза (такая как Avicel PH200, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA, Pharmacel® 102, DMV International Pharma, Veghel, The Netherlands и Emcocel® 90M и Emcocel® LP200, Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, NY), силикатированная микрокристаллическая, подвергнутая прямому прессованию целлюлоза (такая как Prosolv SMCC™ 90, Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, NY), свободно текущие сорта двухосновного фосфата кальция в виде дигидрата (такие как Emcompress®, Penwest Pharmaceutical