Замещенные карбоновыми кислотами оксазоловые производные в качестве ppar-альфа и гамма-активаторов при лечении диабета

Замещенные карбоновыми кислотами оксазоловые производные в качестве ppar-альфа и гамма-активаторов при лечении диабета

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым оксазоловым производным, к их получению и их применению в качестве лекарственных средств. Так, в частности, изобретение относится к соединениям формулы (I)

и к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, в которой

R¹ обозначает арил или гетероарил;

R², R³, R⁴ и R⁶ каждый независимо друг от друга обозначает водородный атом, гидрокси, низший алкенил, соответственно (низш.)алкенил, атом галогена, (низш.)алкил или (низш.)алкокси, где по меньшей мере один из R², R³, R⁴ и R⁶ не обозначает водородный атом, или R³ и R⁴ связаны между собой и совместно с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо и R³ и R⁴ совместно обозначают -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-СН=СН-, -СН=СН-СН=СН-, -(СН₂)_3-5-, -O-(СН₂)_2-3- или -(СН₂)_2-3-O-, в которой R² и R⁶ имеют указанные выше значения;

R⁵ обозначает (низш.)алкокси, (низш.)алкенилокси,

или

R⁷ обозначает водородный атом или (низш.)алкил;

R⁸ обозначает водородный атом или (низш.)алкил;

R⁹ обозначает водородный атом или (низш.)алкил;

R¹⁰ обозначает арил;

n обозначает 1, 2 или 3;

и в которой связь между углеродным атомом С^a и углеродным атомом С^b представляет собой углерод-углеродную одинарную или двойную связь.

Активирующие пролифератор пероксисомы рецепторы (PPAR) относятся к членам высшего семейства рецептора ядерного гормона, которые являются факторами лиганд-активированной транскрипции, регулирующими экспрессию гена. Были идентифицированы и клонированы их разнообразные подтипы. Они включают рецепторы PPAR-α, PPAR-β (также известный как PPAR-δ) и PPAR-γ. Последние существуют в по крайней мере двух основных изоформах PPAR-γ. В то время как PPAR-γ-1 экспрессирует повсеместно, в большинстве тканей более длинная изоформа PPAR-γ-2 находится почти исключительно в адипоцитах. В противоположность этому PPAR-α экспрессирует преимущественно в печени, почках и сердце. Рецепторы PPAR модулируют множество реакций организма, включая глюкозный и липидный гомеостаз, клеточную дифференциацию, воспалительные реакции и сердечно-сосудистые состояния.

Диабет - заболевание, при котором способность к регулированию уровня глюкозы в крови у пациента ослаблена, так как у него частично утрачена способность адекватно реагировать на действие инсулина. При диабете типа II (T2D), который часто относят к инсулиннезависимому сахарному диабету (NIDDM) и которым в развитых странах поражены 80-90% всех пациентов, болеющих диабетом, островок Лангенсана поджелудочной железы все еще продуцирует инсулин. Однако соответствующие органы, главным образом мышцы, печень и жировая ткань, проявляют к инсулиновой стимуляции полную резистентность, что организм компенсирует продуцированном инсулина на нефизиологически высоком уровне. Кроме того, на более поздней стадии диабета из-за истощения поджелудочной железы секреция инсулина уменьшается. В дополнение к этому, T2D - это болезнь обмена веществ с сердечно-сосудистым синдромом. К заболеваниям, связанным с T2D, относятся, например, инсулиновая резистентность, дислипидемия, гипертензия, эндотелиальные дисфункции и воспалительный атеросклероз.

При лечении диабета основная линия поведения включает низкую жировую и глюкозную диеты и моцион. Однако этот режим может быть смягчен, и когда болезнь прогрессирует, становится необходимым лечение гипогликемическими лекарствами, такими как сульфонилмочевина и метформин. Недавно были предложены лекарства нового класса, благодаря которым пациент вновь становится чувствительным к своему собственному инсулину (сенсибилизаторы инсулина), уровень глюкозы и триглициридов в крови приходит в норму и, таким образом, устраняется или по крайней мере снижается потребность в экзогенном инсулине. К классу тиазолидиндионов (TZD) PPAR-γ-агонистов относятся пиоглитазон (Actos^TM) и розиглитазон (Avandia^TM). Они являются первыми представителями, которые были одобрены в нескольких странах как лекарства для NIDDM. Однако эти соединения вызывают побочные эффекты, включая редкую, но тяжелую форму токсичности печени (видимо, с троглитазоном) и увеличение массы тела. Поэтому для лечения NIDDM крайне необходимы новые улучшенные и более эффективные лекарства. Недавние исследования привели к предположению, что соагонизм PPAR-α и PPAR-γ обуславливает образование соединений с улучшенным терапевтическим потенциалом, т.е. с эффектом улучшенного липидного профиля в верхней части нормализации глюкозного и инсулинового уровней (Keller и Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4: 291-296, Macdonald и Lane: Current Biology Vol.5 pp.618-621 (1995)).

Новые соединения по настоящему изобретению превосходят известные в данной области техники соединения ввиду того, что они связываются как с PPAR-α, так и с PPAR-γ и одновременно и очень эффективно их активируют. Поэтому эти соединения сочетают и антигликемийный эффект активации PPAR-γ, и антидислипидемический эффект активации PPAR-α. В связи с этим снижается уровень глюкозы и инсулина в плазме (сенсибилизация инсулина), уменьшаются количества триглициридов и повышается содержание холестерина в ЛВП (липиды высокой плотности) (т.е. улучшенный липидный профиль). Кроме того, такие соединения могут также снижать уровень холестерина в ЛНП (липиды низкой плотности), уменьшать кровяное давление и противодействовать воспалительному атеросклерозу. Так как многочисленные вариации болезненного синдрома T2D связаны с соагонистами PPAR-α и -γ, эти соединения могут обладать более высоким терапевтическим потенциалом по сравнению с уже известными в данной области техники соединениями.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению в сравнении с известными соединениями проявляют улучшенные фармакологические свойства.

Во всех случаях, если не указано иное, для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых в настоящем описании изобретения, приведены следующие понятия.

В настоящем описании понятие "низший" использовано как обозначающее группу, содержащую от одного до семи, предпочтительно от одного до четырех, углеродных атомов.

Понятие "атом галогена" относится к атомам фтора, хлора, брома и иода.

Понятие "защитная группа" относится к таким группам, как, например, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил и производным иминогруппы, которые используют для временного блокирования реакционной способности функциональных групп. Хорошо известными защитными группами являются, например, трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, флуоренилметилоксикарбонил и дифенилметилен, которые можно использовать для защиты аминогрупп или (низш.)алкильных, β-триметилсилилэтильных и β-трихлорэтильных остатков сложных эфиров, которые можно использовать для защиты карбоксильных групп.

Понятие "алкил", взятое в отдельности или в сочетании с другими группами, относится к разветвленному или прямоцепочечному одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, содержащему от одного до двадцати углеродных атомов, предпочтительно от одного до шестнадцати углеродных атомов, более предпочтительно от одного до десяти углеродных атомов. Алкильные группы могут быть замещены, например, атомом галогена, гидроксилом, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонилом, группой NH₂, N[H, (низш.)алкил] и/или N[(низш.)алкил]₂.

Понятие "(низш.)алкил", взятое в отдельности или в сочетании с другими группами, относится к разветвленному или прямоцепочечному одновалентному алкильному радикалу, содержащему от одного до семи углеродных атомов, предпочтительно от одного до четырех углеродных атомов. Это понятие дополнительно иллюстрируется такими радикалами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п. Эта (низш.)алкильная группа может характеризоваться такой картиной замещения, как представленная выше в связи с понятием "алкил".

Понятие "алкокси" относится к группе R'-O-, в которой R' обозначает алкил. Понятие "(низш.)алкокси" относится к группе R'-O-, в которой R' обозначает (низш.)алкил. Примерами (низш.)алкоксигрупп являются, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и гексилокси.

Понятием "(низш.)алкенил", взятым в отдельности или в сочетании, обозначают прямоцепочечный или разветвленный углеводородный остаток, включающий олефиновую связь и до 8, предпочтительно до 6, особенно предпочтительно до 4, углеродных атомов. Примерами алкенильньгх групп являются этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил и изобутенил. Предпочтительным примером является 2-пропенил.

Понятие "(низш.)алкенилокси" означает группу R''-O-, в которой R'' обозначает (низш.)алкенил. Примерами (низш.)алкенилоксигрупп служат бутенилокси, в частности бут-3-енилокси.

Понятие "арил" относится к фенильной или нафтильной группе, предпочтительно к фенильной группе, которая может быть необязательно моно- или полизамещенной, в частности моно- или дизамещенной атомом галогена, гидрокси, CN, CF₃, NO₂, NH₂, группой N[H, (низш.)алкил], Н[(низш.)алкил]₂, карбокси, аминокарбонилом, (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, арилом и/или арилокси. Предпочтительными заместителями являются атом галогена, CF₃, (низш.)алкил и/или (низш.)алкокси.

Понятие "гетероарил" относится к ароматическому 5- или 6-членному кольцу, которое может включать 1, 2 или 3 атома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, такому как фурил, пиридил, 1,2-, 1,3- и 1,4-диазинил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил и пирролил. Понятие "гетероарил" относится, кроме того, к бициклическим ароматическим группам, включающим по два 5- или 6-членных кольца, у которых одно или оба кольца могут включать 1, 2 или 3 атома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, таким как, например, индол или хинолин, или частично гидрированным бициклическим ароматическим группам, таким как, например, индолинил. Гетероарильная группа может обладать такой картиной замещения, как представленная выше в связи с понятием "арил". Предпочтительными гетероарильными группами являются, например, тиенил и фурил, которые могут быть необязательно замещенными так, как представлено выше, предпочтительно атомом галогена, CF₃, (низш.)алкилом и/или (низш.)алкокси.

Понятие "фармацевтически приемлемые соли" охватывает соли соединений формулы (I) неорганических или органических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п., которые для живых организмов нетоксичны. Предпочтительными солями кислот являются формиаты, малеаты, цитраты, гидрохлориды, гидробромиды и соли метансульфоновой кислоты. Соединения формулы I образуют, кроме того, соли фармацевтически приемлемых оснований, такие как соли щелочных металлов, например соли Na и К, соли щелочно-земельных металлов, например соли Са и соли Mg, соли аммония или замещенного аммония, такие как, например, триметиламмониевые соли. К таким солям также относится понятие "фармацевтически приемлемые соли".

Соединения формулы I можно также сольватировать, например гидратировать. Сольватация может быть осуществлена в ходе проведения процесса получения или может происходить, например, вследствие гигроскопических свойств первоначально безводного соединения формулы I (гидратация). Понятие "фармацевтически приемлемые соли" также охватывает фармацевтически приемлемые сольваты.

Понятие "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" соединений формулы I означает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые in vivo способны к обратному превращению в исходные соединения. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные сложноэфирные производные, такие как метоксиметиловые сложные эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Более того, объемом настоящего изобретения охватываются любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные таким метаболически лабильным сложным эфирам, которые in vivo способны образовывать исходные соединения общей формулы (I).

Более конкретно, например, группа СООН соединений, соответствующих формуле I, может быть этерифицирована. Примерами приемлемых сложных эфиров служат алифатические и аралифатические сложные эфиры. Предпочтительными сложными эфирами являются метиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый и бензиловый сложные эфиры. Особенно предпочтительны метиловый и этиловый сложные эфиры. Другими примерами фармацевтически приемлемых сложных эфиров являются соединения формулы I, у которых, в частности, этерифицирована гидроксильная группа. Примерами таких сложных эфиров являются формиат, ацетат, пропионат, бутират, изобутират, валерат, 2-метилбутират, изовалерат и N,N-диметиламиноацетат. Предпочтительные сложные эфиры представляют собой ацетат и N,N-диметиламиноацетат.

Предпочтительные соединения формулы I представляют собой соединения, соответствующие формуле Ib

в которой

R¹ обозначает арил или гетероарил,

R², R³ и R⁴ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода или галогена, (низш.)алкил или (низш.)алкокси, где по меньшей мере один из R², R³ и R⁴ не обозначает водородный атом, или

R³ и R⁴ связаны между собой и совместно с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо и R³ и R⁴ совместно обозначают -CH-CH-S-, -S-CH=CH-, -СН=СН-O-, -O-СН=СН-, -СН=СН-СН=СН- или -(СН₂)_3-5-; а R² является представленной выше группой,

R⁵ обозначает (низш.)алкокси или

и их фармацевтически приемлемые соли.

В особенно предпочтительном варианте объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), характеризующиеся формулой (Ibb)

в которой R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют указанные выше значения, и их фармацевтически приемлемые соли. Согласно формуле (Ibb) асимметрический углеродный атом С^* характеризуется в соответствии с конвенцией Кана-Ингольда-Прелога конфигурацией S.

Кроме того, предпочтительны соединения, как они определены выше, у которых R¹ обозначает фенил, необязательно замещенный заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из ряда, включающего атом галогена, CF₃, (низш.)алкил и (низш.)алкокси, причем особенно предпочтителен незамещенный фенил. Более того, предпочтительны соединения, как они представлены выше, у которых R¹ обозначает тиенил, необязательно замещенный заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из ряда, включающего атом галогена, CF₃, (низш.)алкил и (низш.)алкокси, причем особенно предпочтителен незамещенный тиенил.

Также предпочтительны соединения формулы (I), в которой R³ и R⁴ связаны между собой и совместно с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо и R³ и R⁴ совместно обозначают -СН=СН-СН=СН-, а каждый из R² и R⁶ обозначает водородный атом. Поэтому такие соединения включают следующий остаток

Более того, предпочтительны соединения формулы (I), в которой R³ и R⁴ связаны между собой и совместно с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо и R³ и R⁴ совместно обозначают -CH=CH-S-, a R² и R⁶ обозначает водородный атом. Поэтому такие соединения включают следующий остаток

Кроме того, предпочтительны соединения, как они представлены выше, у которых каждый из R², R³ и R⁴ независимо друг от друга обозначает водородный атом или (низш.)алкил, причем особенно предпочтительны те, у которых каждый из R² и R³ обозначает метил, а R⁴ обозначает водородный атом. Другими особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, у которых R² обозначает метил, а каждый из R³ и R⁴ обозначает водородный атом. Более того, особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, у которых R⁴ обозначает метил, а каждый из R² и R³ обозначает водородный атом. Особенно предпочтительными являются те соединения формулы I, у которых R⁶ обозначает водородный атом.

Соединения формулы (I), в которой R⁵ обозначает (низш.)алкокси, представляют предпочтительный вариант выполнения настоящего изобретения, причем те соединения, у которых R⁵ обозначает метокси, этокси, пропокси, бутокси, изобутокси или гексилокси, представляют особенно предпочтительный вариант. Другими предпочтительными соединениями являются те, у которых R⁵ обозначает

Предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле I, и их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительны соединения формулы I.

Предпочтительный объект настоящего изобретения составляют соединения, соответствующие формуле I, в которой

R², R³ и R⁴ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода или галогена, (низш.)алкил или (низш.)алкокси, где по меньшей мере один из R², R³ и R⁴ не обозначает водородный атом, или

R³ и R⁴ связаны между собой и совместно с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо и R³ и R⁴ совместно обозначают -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH- или -(СН₂)_3-5-, в которой R² является представленной выше группой; R⁵ обозначает (низш.)алкокси или

R⁶ обозначает водородный атом;

R⁷ обозначает метил;

n обозначает 2;

и в которой связь между углеродным атомом С^a и углеродным атомом С^b представляет собой углерод-углеродную одинарную связь;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительны соединения формулы I, в которой R¹ обозначает фенил или тиенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, в частности в количестве от одного до трех, независимо выбранными из трифторметила, арила, алкила, алкокси и атомов галогена. Особенно предпочтительны соединения, соответствующие формуле I, в которой R¹ обозначает фенил или фенил, замещенный заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из алкокси и трифторметила.

Другой предпочтительный объект настоящего изобретения составляют соединения формулы I, в которой каждый из R², R³, R⁴ и R⁶ независимо друг от друга обозначает водородный атом, гидроксил, (низш.)алкил или (низш.)алкокси, и в которой по меньшей мере один из R², R³, R⁴ и R⁶ не обозначает водородный атом,

или R³ и R⁴ связаны между собой и совместно с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, R³ и R⁴ совместно обозначают -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -СН=СН-O-, -O-СН=СН- или -СН=СН-СН=СН- и в которой R² и R⁶ имеют указанные выше значения.

Особенно предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле I, в которой каждый из R², R³, R⁴ и R⁶ независимо друг от друга обозначает водородный атом, гидроксил, (низш.)алкил или (низш.)алкокси и в которой по меньшей мере один из R², R³, R⁴ и R⁶ не обозначает водородный атом. Более того, особенно предпочтительны соединения формулы I, в которой R³ и R⁴ связаны между собой и совместно с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, R³ и R⁴ совместно обозначают -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -СН=СН-O-, -O-СН=СН- или -СН=СН-СН=СН- и в которой R² и R⁶ имеют указанные выше значения. Подобным же образом особенно предпочтительными являются те соединения формулы I, у которых R⁶ обозначает водородный атом.

Другими предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле I, в которой каждый из R² и R⁶ обозначает водородный атом, а R³ и R⁴ связаны между собой и совместно с углеродными атомами, к который они присоединены, образуют кольцо, а R³ и R⁴ совместно обозначают -CH=CH-S-или -S-CH=CH-.

Особенно предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле I, в которой R³ и R⁴ совместно обозначают -CH=CH-S-. Поэтому такие соединения отвечают следующей формуле

Другой предпочтительный объект настоящего изобретения составляют соединения, соответствующие формуле I, в которой R⁵ обозначает (низш.)алкокси или

Особенно предпочтительными являются те соединения формулы I, у которых R⁵ обозначает (низш.)алкокси. Более того, особенно предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле I, в которой R⁵ обозначает метокси, этокси или пропокси.

Еще один предпочтительный объект настоящего изобретения составляют соединения формулы I, в которой R⁷ обозначает алкил. Особенно предпочтительными являются те соединения, соответствующие формуле I, в которой R⁷ обозначает метил.

Также предпочтительны соединения формулы I, в которой R⁸ обозначает (низш.)алкил, в частности метил.

Также предпочтительны соединения формулы I, в которой R⁹ обозначает водородный атом. Более того, предпочтительны соединения формулы I, в которой R⁵ обозначает (низш.)алкил.

Другими предпочтительными являются соединения формулы I, в которой R¹⁰ обозначает фенил или фенил, замещенный (низш.)алкилом. Особенно предпочтительны те соединения формулы I, в которой R¹⁰ обозначает фенил.

Предпочтительны соединения формулы I, в которой n обозначает 1. Более того, предпочтительны соединения формулы I, в которой n обозначает 2 или 3. Особенно предпочтительными являются те соединения формулы I, в которой n обозначает 2.

Соединения формулы I могут включать несколько центров асимметрии и могут находиться в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистые диастереоизомеры, смеси диастереоизомеров, диастереоизомерные рацематы или смеси диастереоизомерных рацематов. Соединения в оптически активных формах могут быть получены, например, разделением рацематов, асимметрическим синтезом или асимметрической хроматографией (хроматография с использованием хиральных адсорбентов или элюента).

Понятием "асимметрический углеродный атом" (С^*) обозначают углеродный атом с четырьмя разными заместителями. В соответствии с конвенцией Кана-Ингольда-Прелога, асимметрический углеродный атом может характеризоваться конфигурацией "R" или "S".

Предпочтительны хиральные соединения формулы (I), отвечающие формуле (Ia)

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и n имеют указанные выше значения.

Формула (Ia) означает, что асимметрический углеродный атом С^*

характеризуется конфигурацией S. Особенно предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле (Ia), в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ и n имеют указанные выше значения и в которой R⁵ означает (низш.)алкокси.

Предпочтительны соединения формулы I, в которой связь между углеродным атомом С^a и углеродным атомом С^b представляет собой углерод-углеродную двойную связь (в соответствии с конвенцией Кана-Ингольда-Прелога, либо Е-, либо Z-конфигурация). Поэтому эти соединения отвечают следующей формуле (Ic)

Предпочтительна Е-конфигурация. Особенно предпочтительна Z-конфигурация.

Более того, особенно предпочтительны соединения формулы I, в которой связь между углеродным атомом С^a и углеродным атомом С^b представляет собой углерод-углеродную одинарную связь. Поэтому эти соединения отвечают следующей формуле (Id)

Предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются те, которые выбраны из следующей группы.

1. 2-Метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

2. 2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

3. 3-{4-[2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}-2-пропоксипропионовая кислота.

4. 2-Бутокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

5. 2-Изобутокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

6. 2-Гексилокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

7. 2-Метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовая кислота.

8. 2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовая кислота.

9. 3-{4-[2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}-2-пропоксипропионовая кислота.

10. 2-Бутокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовая кислота.

11. (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

12. (S)-2-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

13. (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовая кислота.

14. (S)-2-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовая кислота.

15. 2-(2-Бензоилфениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}пропионовая кислота.

16. 2-(2-Бензоилфениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

17. 3-{3,5-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовая кислота.

18. 2-Этокси-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил)пропионовая кислота.

19. 2-(2-Бензоилфениламино)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота.

20. 2-(2-Бензоилфениламино)-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота.

21. (S)-2-метокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота.

22. (S)-2-этокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота.

23. (S)-2-метокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

24. (S)-2-этокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

25. (S)-3-{4-[2-(2-дифенил-4-ил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}-2-этоксипропионовая кислота.

26. (S)-3-{4-[2-(2-дифенил-4-ил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}-2-пропоксипропионовая кислота.

27. (S)-3-{4-[2-(2-дифенил-4-ил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}-2-пропоксипропионовая кислота.

28. (S)-3-{4-[2-(2-дифенил-4-ил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}-2-метоксипропионовая кислота.

29. (S)-3-{4-[2-(2-дифенил-4-ил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]нафталин-1-ил}-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовая кислота.

30. (S)-3-{4-[2-(2-дифенил-4-ил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}-2-этоксипропионовая кислота.

31. (S)-3-(4-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовая кислота.

32. (S)-3-(4-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовая кислота.

33. (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-диметилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовая кислота.

34. (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовая кислота.

35. (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-диметилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)-2-метоксипропионовая кислота.

36. [рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Дихлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипролионовая кислота.

37. [рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Дифторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси} бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовая кислота.

38. [рац]-2-Бутокси-3-(4-{2-[2-(3,5-дифторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

39. [рац]-2-Бутокси-3-(4-{2-[2-(3,5-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

40. [рац]-2-Бутокси-3-(4-{2-[2-(3,5-диметилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

41. [рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Дифторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-этоксипропионовая кислота.

42. [рац]-2-Метокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота.

43. [рац]-3-(4-{3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси} нафталин-1-ил)-2-метоксипропионовая кислота.

44. [рац]-2-Метокси-3-(4-(3-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

45. [рац]-2-Этокси-3-(4-{3-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота,

46. [рац]-3-(4-{3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)-2-изопропоксипропионовая кислота.

47. (S)-2-метокси-3-(4-{3-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота.

48. [рац]-3-(4-{3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовая кислота.

49. [рац]-2-Этокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота.

50. [рац]-2-Этокси-3-(4-(3-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота.

51. [рац]-3-(4-{3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)-2-этоксипропионовая кислота.

52. [рац]-3-(4-(3-[2-(4-Изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)-2-метоксипропионовая кислота.

53. [рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Диметилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-этоксипропионовая кислота.

54. [рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-этоксипропио новая кислота.

55. [рац]-2-Этокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

56. [рац]-2-Метокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

57. [рац]-2-Этокси-3-(4-{3-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

58. [рац]-3-(4-{3-[2-(4-Изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовая кислота.

59. [рац]-3-(4-{3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-этоксипропионовая кислота.

60. [рац]-3-(4-{3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовая кислота.

61. [рац]-2-Этокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота.

62. [рац]-2-Этокси-3-(4-{3-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота.

63. [рац]-3-(4-{3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}нафталин-1-ил)-2-этоксипропионовая кислота.

64. [рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

65. (S)-2-бут-3-енилокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

66. [рац]-3-(4-{2-[2-(4-Изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)-2-пропоксипропионовая кислота.

67. [рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота.

68. [рац]-3-(4-(2-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-изопропоксипропионовая кислота.

69. (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-изопропоксипропионовая кислота.

70. [рац]-3-(4-{3-[2-(4-Изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-пропоксипропионовая кислота.

71. [рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)-2-этоксипропионовая кислота.

72. [рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)-2-пропоксипропионовая кислота.

73. [рац]-3-(4-{2-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси} нафталин-1-ил)-2-изопропоксипропионовая кислота.

74. [рац]-2-Изопропокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота.

75. 2Z-этокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] фенил}акриловая кислота.

76. [рац]-2-Этокси-3-(2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота.

77. 2(S)-этокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пролионовая кислота.

78. 2(R)-этокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота.

79. 3-{2,3-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2Z-этоксиакриловая кислота.

80. [рац]-3-{2,3-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовая кислота.

81. 3-{2,6-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2Z-этоксиакриловая кислота.

82. [рац]-3-{2,6-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовая кислота.

83. 2Z-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-7-ил}акриловая кислота.

84. 2Е-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-7-ил}акриловая кислота.

85. [рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-7-ил}пропионовая кислота.

86. [рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2,3-дигидробензофуран-7-ил}пропионовая кислота.

87. 2Z-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-4-ил}акриловая кислота.

88. 2Е-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-4-ил}акриловая кислота.

89. [рац]-2-Этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензофуран-4-ил}пропионовая кислота.

90. [рац]-2-Этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2,3-дигидробензофуран-4-ил}пропионовая кислота.

91. [рац]-2-Этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-ил}пропионовая кислота.

92. [рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}пропионовая кислота.

93. [рац]-3-(4-{2-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-этоксипропионовая кислота.

94. [рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

95. [рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

96. [рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

97. [рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси)бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

98. (S)-2-метокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-ил}пропионовая кислота.

99. 2Z-этокси-3-(7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-ил)акриловая кислота.

100. (S)-2-метокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]индан-4-ил}пропионовая кислота.

101. [рац]-3-(4-{2-[2-(2-Этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)-2-метоксипропионовая кислота.

102. [рац]-2-Метокси-3-(4-{2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}нафталин-1-ил)пропионовая кислота.

103. 2Z-этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-ил}акриловая кислота.

104. [рац]-2-Этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-ил}пропионовая кислота.

105. [рац]-2-[1-Метил-3-оксо-3-фенил-(Z)-пропениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота.

106. [рац]-2-[1-Метил-3-оксо-3-(4-трифторметилфенил)-(Z)-пропениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

107. [рац]-3-{4-[2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}-2-[3-оксо-3-фенил-1-трифторметил-(Z)-пропениламино]пропионовая кислота.

108. [рац]-2-Этокси-3-{4-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}пропионовая кислота.

109. [рац]-2-Этокси-3-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пропионовая кислота.

110. [рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовая кислота.

111. [рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовая кислота.

112. [рац]-2-Этокси-3-(4-{3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]пропокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовая кислота.

113. [рац]-2-Этокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифто