Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция и способ ингибирования активности катепсина s

Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция и способ ингибирования активности катепсина s

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к ряду замещенных пиразолов, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к промежуточным соединениям, используемым при их получении, а также к способам их использования.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Катепсин S (КФ 3.4.22.27) представляет собой цистеинпротеазу семейства папаина, первоначально обнаруженную в лизосомах (Bromme, D.; McGrath, M.E. High Level Expression and Crystallization of Recombinant Human Cathepsin S. Protein Science 1996, 5, 789-791).

Роль катепсина S в иммунной реакции предопределяется его распределением в тканях: катепсин S обнаружен первоначально в лимфатических тканях, лимфатических узлах, селезенке, в лимфоцитах и в макрофагах (Kirschke, H. Chapter 211. Cathepsin S. In Handbook of Proteolytic Enzymes. Barrett, A.J.; Rawlings, N.D.; Woessner, J.F., Eds. San Diego: Academic Press, 1998, pp.621-624.). Ингибиторы катепсина S, как было показано на моделях животных, модулируют презентацию антигена и эффективны на модели астмы животных (Riese, R.J.; Mitchell, R.N.; Villadangos, J.A.; Shi, G.-P.; Palmer, J. Т.; Karp, E.R.; De Sanctis, G.Т.; Ploegh, H.L; Chapman, H.A. Cathepsin S Activity Regulates Antigen Presentation and Immunity. J. Clin. Invest. 1998, 101, 2351-2363 и Shi, G.-P.; Villadangos, J.A.; Dranoff, G.; Small, C.; Gu, L; Haley, K.J.; Riese, R.; Ploegh, H.L.; Chapman, H.A. Cathepsin S Required for Normal MHC Class II Peptide Loading and Germinal Center Development. Immunity 1999, 10, 197-206.).

Мыши, у которых был удален ген, кодирующий катепсин S, менее восприимчивы к коллаген-индуцированным артритам и их иммунная система обладает сниженной способностью к реагированию на антигены (Nakagawa, Т.Y.; Brissette, W.H.; Lira, P.D.; Griffiths, R.J.; Petrushova, N.; Stock, J.; McNeish, J.D.; Eastman, S.E.; Howard, E.D.; Clarke, S.R.M.; Rosloniec, E.F.; Elliott, E.A.; Rudensky, A.Y. Impaired Invariant Chain Degradation and Antigen Presentation and Diminished Collagen-Induced Arthritis in Cathepsin S Null Mice. Immunity 1999, 10, 207-217).

Эти данные свидетельствуют о том, что соединения, которые ингибируют протеолитическую активность катепсина S человека, могут найти применение при лечении хронических аутоиммунных заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, волчанку, ревматоидный артрит и астму и могут найти возможное использование для модулирования иммунной реакции при трансплантации ткани.

Имеется ряд ингибиторов катепсина S, о которых сообщалось в литературе. Наиболее важные патенты перечислены ниже.

Некоторые дипептидилнитрилы заявлены фирмой Novartis в качестве ингибиторов катепсина S в заявке: Altmann et al. WO 99/24460.

Дипептидилвинилсульфоны запатентованы фирмой Arris (в настоящее время Axys) в качестве ингибиторов цистеинпротеазы (включая катепсин S), патент: Palmer et. al. US 5976858.

Некоторые пептидилсульфонамиды запатентованы фирмой Arris/Axys в качестве ингибиторов цистеинпротеазы (включая катепсин S), патенты: Palmer et. al. US 5776718 (принадлежит фирме Arris, в настоящее время Axys) и Klaus et al., US 6030946 (принадлежит фирме Axys).

Соединения, несколько похожие на соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, описаны в следующих ссылках.

Winters et al. (Winters, G.; Sala, A.; Barone, D.; Baldoli, E. J. Med. Chem 1985, 28, 934-940; Singh, P.; Sharma, R.С. Quant. Struct.-Act. Relat. 1990, 9, 29-32; Winters, G.; Sala, A.; Barone, D. in US-4500525 (1985)) описали бициклические пиразолы указанного ниже типа. Радикал R ни в каком случае не содержит гетероциклическую кольцевую систему и для этих молекул не сообщалось об ингибирующей активности в отношении протеазы; эти соединения описаны как модуляторы α 1-адренергического рецептора.

Shutske et al. запатентовали бициклические пиразолы приведенной ниже структуры. Пиридиновое кольцо в этой системе является ароматическим (Shutske, G.М.; Kapples, К.J.; Tomer, J.D. US-5264576 (1993)). Хотя приводится ссылка на радикал R, который является линкером к гетероциклу, в формуле изобретения указан только R=водород. Соединения относят к ингибиторам повторного поглощения серотонина.

Соединение 2-[4-[4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил]пиримидин известно из ЕР-382637, в котором описаны пиримидины, обладающие свойствами транквилизатора. Это соединение и его аналоги дополнительно раскрыты в ЕР 502786 в качестве кардиоваскулярных средств и агентов, воздействующих на центральную нервную систему. Фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, раскрыты в патенте ЕР 655248 для использования при лечении желудочной секреции и в качестве противоязвенного средства. В WO 9721439 описаны лекарственные средства, содержащие такие соединения и предназначенные для лечения обсессивно-компульсивных расстройств, приступов апноэ во время сна, расстройств половых функций, рвоты и тошноты, возникающей при езде или в полете.

Соединения 5-метил-3-фенил-1-[4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил]-1H-индазол и 5-бром-3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил]-1H-индазол, в частности его соль - гидрохлорид, известны из WO 9853940 и СА 122: 314528, в которых описаны указанные и близкие им соединения, в первой из этих ссылок в качестве ингибиторов киназы и в качестве соединений, обладающих аффинностью в отношении бензодиазепиновых рацепторов, - во второй.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть представлены формулой (I):

в которой:

пунктирная линия, расположенная рядом с C-R⁶, или отсутствует, или представляет собой sp² связь;

Y представляет собой азот или R²⁰C;

Z представляет собой азот или R²¹C;

Т представляет собой азот или R²C;

S представляет собой азот или R³C;

при условии, что от 0 до 3 из S, Т, Y и Z представляют собой азот; и, дополнительно, при условии, что один из S, Т, Y и Z может представлять собой =N⁺-O^-, если остальные три не являются азотом;

R²⁰ выбран из водорода, галогена, C_1-5алкокси, гидрокси, C_1-5алкила, циано, нитро, C_1-5галогеналкила, R^oR^pN, R^oR^pNC=O, C_2-8ацила, 4-7 членного гетероциклила, (4-7-членный гетероциклил)-C_1-5алкилена, фенила, (фенил) C_1-5алкилена, R¹⁴OC=O, R¹⁴S, R¹⁴SO и R¹⁴SO₂;

R²¹ выбран из водорода, галогена, C_1-5алкокси, гидрокси, C_1-5алкила, циано, нитро, C_1-5галогеналкила, R^cR^dN, R^cR^dNC=O, С_2-8ацила, 4-7-членного гетероциклила, (4-7-членный гетероциклил)-C_1-5алкилена, фенила, (фенил) C_1-5алкилена, R¹⁵OC=O, R¹⁵S, R¹⁵SO и R¹⁵SO₂;

R² выбран из водорода, галогена, С_1-5алкокси, гидрокси, C_1-5алкила, циано, нитро, С_1-5галогеналкила, R^eR^fN, R^eR^fNC=O, C_2-8ацила, 4-7-членного гетероциклила, (4-7-членный гетероциклил)-С_1-5алкилена, фенила, (фенил)С_1-5алкилена, R¹⁶OC=O, R¹⁶S, R¹⁶SO и R¹⁶SO₂;

R³ выбран из водорода, галогена, С_1-5алкокси, гидрокси, C_1-5алкила, циано, нитро, С_1-5галогеналкила, R^gR^hN, С_2-8ацила, 4-7-членного гетероциклила, (4-7-членный гетероциклил)-С_1-5алкилена, фенила, (фенил)C_1-5алкилена, R¹⁷OC=O, R^mRⁿNC=O, R^mRⁿNSO₂, R¹⁷S, R¹⁷SO и R¹⁷SO₂;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода и C_1-5алкила;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, С_1-5алкил, C_1-5алкенил, С_1-5алкокси, С_1-5алкилтио, галоген или 4-7-членный карбоциклил или гетероциклил; в качестве альтернативы, R⁷ и R⁸ могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенной 5-7-членной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системы, указанная кольцевая система может быть ненасыщенной или ароматической; причем указанная кольцевая система может быть необязательно замещенной от 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, R^t, R^tO, R^tS-, R^tO (С_1-5алкилен) -, R^tO(C=O)-, R^t(C=O)-, R^t(C=S)-, R^t(C=O)O-, R^tO(C=O)(C=O)-, R^tSO₂, NHR^u(C=NH)-, NHR^uSO₂ и NHR^u(C=O)-;

R^t представляет собой C_1-6алкил, фенил, бензил, фенетил или C_2-5гетероциклил, (C_1-5гетероциклил)C_1-6алкилен, NH₂, моно или ди(C_1-6алкил) N-, или R⁴⁹OR⁵⁰-, в которых R⁴⁹ представляет собой Н, С_1-5алкил, С_2-5алкенил, фенил, бензил, фенетил, С_1-5гетероциклил или (С_1-5гетероциклил)C_1-6алкилен, и R⁵⁰ представляет собой C_1-5алкилен, фенилен или бивалентный С_1-5гетероциклил; и

R^u может представлять собой Н в дополнение к значениям, указанным для R^t;

R^c представляет собой водород, С_1-5алкил, фенил, С_2-5гетероциклил, С_2-8ацил, ароил, R¹⁰OC=O-, RⁱR^jNC=O, R¹⁰SO-, R¹⁰SO₂ - и RⁱR^jNSO₂;

R^e представляет собой водород, С_1-5алкил, фенил, С_2-5гетероциклил, С_2-8ацил, ароил, R⁴⁰OC=O, R⁴³R⁴⁴NC=O, R⁴⁰SO, R⁴⁰SO₂ и R⁴³R⁴⁴NSO₂;

R^m представляет собой водород, С_1-5алкил, фенил, С_2-5гетероциклил, С_2-8ацил, ароил, R⁴¹OC=0, R⁴⁵R⁴⁶NC=O, R⁴¹SO, R⁴¹SO₂ и R⁴⁵R⁴⁶NSO₂;

R^o представляет собой водород, С_1-5алкил, фенил, С_2-5гетероциклил, С_2-8ацил, ароил, R⁴²OC=O, R⁴⁷R⁴⁸NC=O, R⁴²SO, R⁴²SO₂ и R⁴⁷R⁴⁸NSO₂;

каждый из радикалов Р^d, R^f, Rⁿ и R^p независимо выбран из водорода, C_1-5алкила, фенила и С_2-5гетероциклила; в дополнение к этому, R^c и R^d, R^e и R^f, R^m и Rⁿ, или R^o и R^p, независимо, могут быть объединены вместе таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 4-7-членную гетероциклическую кольцевую систему, указанная кольцевая система может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической;

каждый из радикалов R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² независимо представляет собой С_1-5алкил, фенил или C_2-5гетероциклил;

каждый из радикалов Rⁱ и R^j, R^k и R^l, R⁴³ и R⁴⁴, R⁴⁵ и R⁴⁶, R⁴⁷ и R⁴⁸ независимо представляют собой водород, С_1-5алкил, С_3-5алкенил, фенил или С^2-5гетероциклил; в дополнение к этому, Rⁱ и R^j, и R^k и R^l, R⁴³ и R⁴⁴, R⁴⁵ и R⁴⁶ и R⁴⁷ и R⁴⁸ независимо могут быть объединены таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 4-7-членную гетероциклическую кольцевую систему, указанная кольцевая система может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической;

R^g представляет собой водород, С_1-5алкил, фенил или С_2-5гетероциклил, С_2-8ацил, ароил, R⁹OC=O, R¹⁸R¹⁹NC=O, R⁹SO, R⁹SO₂ или R¹⁸R¹⁹NSO₂;

R^h представляет собой водород, С_1-5алкил, фенил или С_2-5гетероциклил;

в качестве альтернативы, R^g и R^h могут быть объединены таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 4-7-членную гетероциклическую кольцевую систему, указанная кольцевая система может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической;

R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляют собой водород, C_1-5алкил, фенил или С_2-5гетероциклил; в качестве альтернативы, R¹⁸ и R¹⁹ могут быть объединены таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 4-7-членную гетероциклическую кольцевую систему, указанная кольцевая система может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической;

n равно 0, 1 или 2;

G представляет собой С_3-6алкендиил или С_3-6алкандиил, необязательно замещенный группами гидрокси, галоген, С_1-5алкил, С_1-5алкокси, оксо, гидроксимино, CO₂R^k, NR^kR^l, (L)-C_1-4алкилен, R^kR^lNCO₂, [(L)-C_1-5алкилен]амино, N₃ или (L)-C_1-5алкокси;

L представляет собой амино, моно- или ди-С_1-5алкиламино, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, гомопиперидинил или пиперазинил, в которых имеющийся атом азота кольцевой системы может быть необязательно замещен C_1-5алкилом, бензилом, C_2-5ацилом, C_1-5алкилсульфонилом или C_1-5алкоксикарбонилом;

Ar представляет собой моноциклическую или бициклическую арильную или гетероарильную кольцевую систему, необязательно замещенную от 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-5алкокси, С_1-5алкила, С_2-5алкенила, циано, азидо, нитро, R²²R²³N, R²²S, R²²SO, R²²SO₂, R²²OC=O, R²²R²³NC=O, C_1-5галогеналкила, C_1-5галогеноалкокси, C_1-5 галогеналкилтио и C_1-5алкилтио;

R²² представляет собой водород, С_1-5алкил, С_3-5алкенил, фенил, бензил, С_2-5гетероциклил, С_2-8ацил, ароил, R¹¹OC=O, R²⁴R²⁵NC=O, R¹¹S, R¹¹SO, R¹¹SO₂ или R²⁴R²⁵NSO₂;

R²³ представляет собой водород, С_1-5алкил, фенил, бензил или С_2-5гетероциклил;

в качестве альтернативы, R²² и R²³ могут быть объединены вместе таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 4-7-членную гетероциклическую кольцевую систему, указанная кольцевая система может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической;

R²⁴ и R²⁵ независимо представляют собой водород, С_1-5алкил, фенил, бензил или С_1-5гетероарил;

в качестве альтернативы, R²⁴ и R²⁵ могут быть объединены вместе таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 4-7-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, указанная кольцевая система может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической;

R³² представляет собой водород, С_1-5алкил, циано, C_1-5гидроксиалкил, С_2-8ацил, (С=O)NR^vR^x, CHO или C_1-6алкоксикарбонил, где каждый из R^v и R^x независимо выбран из Н, С_1-5алкила, C_1-5гидроксиалкила, С_1-5гетероциклила, (С_1-5гетероциклил) С_1-5алкилена, С_1-5аминоалкилена, С_3-8ацилокси, CHO, C_1-6алкоксикарбонила и циано;

Q представляет собой NR³³, S или О;

R³³ представляет собой водород, С_1-5алкил, фенил, бензил, фенетил, С_2-5гетероциклил, (С_2-5гетероциклил) С_1-5алкилен, С_2-8ацил, ароил, R³⁵OC=O, R³⁶R³⁷NC=O, R³⁵SO, R³⁵S, R³⁵SO₂ и R³⁶R³⁷NSO₂;

R³⁵ выбран из водорода, С_1-5алкила, фенила, бензила, фенетила и С_2-5гетероарила;

R³⁶ и R³⁷ каждый независимо выбран из водорода, С_1-5алкила, фенила или С_2-5гетероарила;

в качестве альтернативы, R³⁶ и R³⁷ могут быть объединены таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 4-7-членную гетероциклическую кольцевую систему, указанная кольцевая система может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической;

где каждая из указанных выше гидрокарбильных или гетерокарбильных групп, если не указано иное, и в дополнение к любому определенному заместителю может быть необязательно и независимо замещена от 1-3 заместителями, выбранными из метила, галогенметила, гидроксиметила, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, С_1-5алкила, С_1-5алкокси, -СООН, С_2-6ацила, [(ди(С_1-4алкил)амино]С_2-5алкилена, [(ди(С_1-4алкил)амино]С_2-5алкил-NH-СО- и С_1-5галогеналкокси;

или к их фармацевтически приемлемым солям, амидам и сложным эфирам, или к их стереоизомерным формам.

Заявленные соединения представляют собой высокоаффинные ингибиторы протеолитической активности катепсина S человека. Для применения в медицине может быть необходимо получение фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I).

Некоторые соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут содержать атом, приводящий к наличию стереоизомерии, и соединения могут существовать в виде двух энантиомеров. Некоторые соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут содержать два или более атома, приводящих к наличию стереоизомерии, и дополнительно соединения могут существовать в виде диастереомеров. Специалисту в данной области техники необходимо понимать, что все такие стереоизомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Еще одно воплощение изобретения представляет собой способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение заявленного соединения, как оно описано выше, с подходящим фармацевтически приемлемым носителем.

Изобретение также предполагает фармацевтические композиции, включающие более чем одно соединение формулы (I), и композиции, включающие соединение формулы (I) и фармацевтически активный агент.

Изобретение относится к способу лечения нарушений и состояний, медиатором которых является фермент катепсин S, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Если вводят более чем один активный ингредиент, то терапевтически эффективное количество может представлять собой совокупное эффективное количество. Соединения, описанные в настоящем описании, ингибируют протеазную активность катепсина S человека, фермента, участвующего в иммунной реакции. В соответствии с предпочтительным воплощением настоящего изобретения ингибирование катепсина S является селективным. По существу, заявленные соединения и композиции могут применяться для профилактики, ингибирования и лечения аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка, ревматоидный артрит и астма, и для профилактики, ингибирования и лечения отторжения трансплантата ткани.

Дополнительные признаки и преимущества настоящего изобретения будут ясными из приведенного ниже подробного описания, включая примеры, и из прилагаемой формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к производным пиразола формулы (I), способам их получения и способам их использования для лечения заболеваний и состояний, включая такие заболевания и состояния, медиатором которых является катепсин S.

А. ТЕРМИНЫ

Ниже дается определение терминов, которые используются при описании изобретения.

Термин "алкил" включает необязательно замещенные линейные и разветвленные углеводороды, в которых, по меньшей мере, один атом водорода удален для того, чтобы образовать группу - радикал. Алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, гептил, октил и так далее. Термин "алкил" включает циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и дициклогексил.

Термин "алкенил" включает необязательно замещенные линейные и разветвленные углеводородные радикалы, как указано выше, в которых имеется, по меньшей мере, одна двойная углерод-углеродная связь (sp²). "Алкенилы" включают этенил (или винил), проп-1-енил, проп-2-енил (или аллил), изопропенил (или 1-метилвинил), бут-1-енил, бут-2-енил, бутадиенилы, пентенилы, гекса-2,4-диенил и так далее. Углеводородные радикалы, в которых имеются как двойные, так и тройные связи, например, такие как 2-пентен-4-инил, в настоящем описании относят к группе алкинилов. Термин "алкенил" включает циклоалкенил. Цис- и транс- или (Е)- и (Z)-формы входят в объем изобретения.

Термин "алкинил" включает необязательно замещенные линейные и разветвленные углеводородные радикалы, как указано выше, в которых имеется, по меньшей мере, одна тройная углерод-углеродная связь (sp). Алкинилы включают этинил, пропинилы, бутинилы и пентинилы. Углеводородные радикалы, в которых содержатся как двойные связи, так и тройные связи, такие как 2-пентен-4-инил, в настоящем описании включены в группу алкинилов. Термин "алкинил" не включает циклоалкинил.

Термин "алкокси" включает необязательно замещенную линейную или разветвленную алкильную группу с концевым атомом кислорода, связывающим алкильную группу с остальной частью молекулы. Алкокси включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и так далее. "Аминоалкил", "тиоалкил" и "сульфонилалкил" представляют собой аналоги группы алкокси при замене концевого атома кислорода группы алкокси, соответственно, на NH (или NR), S и SO₂. Гетероалкил включает алкокси, аминоалкил, тиоалкил и так далее.

Термин "арил" включает фенил, нафтил, бифенилил, тетрагидронафтил и подобные им, каждый из которых может быть, необязательно, замещенным. Арил также включает арилалкильные группы, такие как бензил, фенетил и фенилпропил. Арил включает кольцевую систему, содержащую необязательно замещенную 6-членную карбоциклическую ароматическую систему, указанная система может быть бициклической, мостиковой и/или сопряженной. Система может включать кольца, которые являются ароматическими или частично или полностью насыщенными. Примеры кольцевых систем включают инденил, пенталенил, 1-4-дигидронафтил, инданил, бензимидазолил, бензотиофенил, индолил, бензофуранил, изохинолинил и так далее.

Термин "гетероциклил" включает необязательно замещенную ароматическую и неароматическую кольцевые системы, содержащие атомы углерода и, по меньшей мере, один гетероатом (О, S, N) или фрагмент, содержащий гетероатом (SO₂, СО, CONH, СОО) в кольцевой системе. Если не указано иное, гетероциклический радикал может иметь валентность, связывающую его с остальной частью молекулы через атом углерода, как в случае 3-фурила или 2-имидазолила, или через гетероатом, так как в случае N-пиперидила или 1-пиразолила. Предпочтительно, моноциклический гетероциклил содержит от 4 до 7 атомов в кольцевой системе или 5 или 6 атомов в кольцевой системе; в кольцевой системе может иметься от 1 до 5 гетероатомов или гетероатомных фрагментов и, предпочтительно, от 1 до 3. Гетероциклил может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим (например, гетероарил), неароматическим или сопряженным.

Гетероциклил также включает сопряженные, например бициклические, кольцевые системы, предпочтительно такие, как необязательно конденсированные с необязательно замещенной карбоциклической или гетероциклической пяти- или шестичленной ароматической кольцевой системой. Например, "гетероарил" включает необязательно замещенную шестичленную гетероароматическую кольцевую систему, содержащую 1, 2 или 3 атома азота, которые конденсированы с необязательно замещенной пяти- или шестичленной карбоциклической или гетероциклической ароматической кольцевой системой. Указанная гетероциклическая пяти- или шестичленная ароматическая кольцевая система содержит 1, 2 или 3 атома азота в том случае, если имеется шестичленная кольцевая система, и 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, в том случае, если имеется пятичленная кольцевая система.

Примеры гетероциклила включают тиазоилил, фурил, пиранил, изобензофуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, фуразанил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил и морфолинил. Например, предпочтительные гетероциклилы или гетероциклические радикалы включают морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пиридил, дициклогексилимино, циклогептилимино и, более предпочтительно, пиперидил.

Примеры, иллюстрирующие структуру группы гетероарил, являются следующими: тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, бензотиенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил.

Термин "ацил" относится к карбонильному фрагменту, присоединенному или к атому водорода (т.е. к группе формил), или присоединенному к необязательно замещенной алкильной или алкенильной цепи или к гетероциклилу.

Термин "галогено" или "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод и, предпочтительно, относится к заместителям хлору или брому.

Термин "алкандиил" или "алкилен" относится к необязательно замещенным бивалентным алкановым радикалам с линейной или с разветвленной цепью, например, таким как метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен.

Термин "алкендиил" относится, аналогично указанному выше, к необязательно замещенным алкеновым радикалам с линейной или разветвленной цепью, например, таким как пропенилен, бутенилен, пентенилен или гексенилен. В таких радикалах атом углерода, связанный с атомом азота, предпочтительно будет ненасыщенным.

Термин "ароил" относится к карбонильному фрагменту, присоединенному к необязательно замещенной арильной или гетероарильной группе, в которых арил и гетероарил соответствуют определениям, приведенным выше. В частности, бензоил представляет собой фенилкарбонил.

Как определено выше в настоящем описании, два радикала вместе с атомом (атомами), к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенную 4-7-, 5-7- или 5-6-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, указанная кольцевая система может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической. Указанные кольцевые системы могут быть такими, как определено выше в разделе описания "Сущность изобретения". Конкретные примеры таких кольцевых систем являются такими, как указано в приведенном ниже разделе описания.

"Фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды" включают соли - карбоксилаты (например, С_1-5алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или неароматические гетероциклические) - продукты присоединения аминокислоты, сложные эфиры и амиды, для которых соотношение польза/риск находится в разумных пределах, фармакологически эффективные и пригодные для контакта с тканями пациента, не обладая при этом нежелательной токсичностью, не вызывая раздражение или аллергическую реакцию. Типичные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валериат, олеат, пальмитат, стеарат, лауринат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактиобионат и лаурилсульфонат. Указанные соли могут включать катионы щелочных металлов и щелочноземельных металлов, такие как натрий, калий, кальций и магний, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммониевого основания и амина, такие как катионы тетраметиламмония, метиламина, триметиламина и этиламина. Например, см. S.M. Berge et al. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, включено в качестве ссылки. Типичные фармацевтически приемлемые амиды согласно настоящему изобретению включают такие амиды - производные аммония, первичных C_1-6алкиламинов и вторичных ди(С_1-6алкил)аминов. Вторичные амины включают 5- или 6-членные гетероциклические или гетероароматические кольцевые фрагменты, содержащие, по меньшей мере, один атом азота и необязательно 1 и 2 дополнительных гетероатома. Предпочтительные амиды являются производными аммония, первичных C_1-3алкиламинов и ди(C_1-2алкил)аминов. Типичные фармацевтически приемлемые сложные эфиры согласно настоящему изобретению включают С_1-7алкиловые, C_5-7циклоалкиловые, фениловые и фенил(C_1-6)алкиловые сложные эфиры. Предпочтительные сложные эфиры включают метиловые сложные эфиры.

Термин "пациент" или "субъект" включает млекопитающих, таких как человек и животные (собаки, кошки, лошади, крысы, кролики, мыши, приматы, кроме человека), в случае необходимости наблюдения, эксперимента, лечения или профилактики в связи с соответствующими состояниями или заболеваниями. Предпочтительно, пациент или субъект представляют собой человека.

Термин "композиция" включает продукт, включающий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получают прямо или косвенно при комбинировании определенных ингредиентов в определенных количествах.

"Терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в системе тканей у животного или у человека, которую считал нужным вызвать исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, такая реакция включает ослабление симптомов заболевания или расстройства, которое подвергают лечению.

Что касается различных радикалов, указанных в описании и в формуле изобретения, необходимо сделать три основных замечания. Первое замечание касается валентности. Для всех углеводородных радикалов, как насыщенных, так и ненасыщенных или ароматических, вне зависимости от того, являются ли они циклическими, линейными или разветвленными, и также аналогичным образом для всех гетероциклических радикалов предполагается, что каждый радикал включает замещенные радикалы указанного типа, а также моновалентные, бивалентные и мультивалентные радикалы, как указывает содержание пунктов формулы изобретения. Содержание может указывать на то, что заместитель представляет собой алкилен или углеводородный радикал, у которого удалены два атома водорода (бивалентный радикал) или удалено большее число атомов водорода (мультивалентный радикал). Примером бивалентного радикала, соединяющего две части молекулы, является радикал G в формуле (I), который связывает две кольцевые системы.

Во-вторых, следует учесть, что радикалы или структурные фрагменты, как определено в настоящем описании, включают замещенные радикалы или структурные фрагменты. Гидрокарбилы включают моновалентные радикалы, содержащие углерод и водород, такие как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил (вне зависимости от того, являются они ароматическими или ненасыщенными), а также соответствующие бивалентные радикалы, такие как алкилен, алкенилен, фенилен и так далее. Гетерокарбилы включают моновалентные и бивалентные радикалы, содержащие углерод, водород и, по меньшей мере, один гетероатом. Примеры моновалентных гетерокарбилов включают ацил, ацилокси, алкоксиацил, гетероциклил, гетероарил, ароил, бензоил, диалкиламино, гидроксиалкил и так далее. Используя "алкил" в качестве примера, следует понимать, что "алкил" включает замещенные алкилы, имеющие один или более заместителей, например от 1 до 5, от 1 до 3 или от 2 до 4 заместителей. Заместители могут быть одинаковыми (дигидрокси, диметил), похожими (хлорфтор) или различными (хлорбензил- или аминометилзамещенные). Примеры замещенных алкилов включают галогеналкил (такие как фторметил, хлорметил, дифторметил, перхлорметил, 2-бромэтил, перфторметил и 3-иодоциклопентил), гидроксиалкил (такие как гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-гидроксипропил), аминоалкил (такой как аминометил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил и 2-аминопропил), нитроалкил, алкилалкил и так далее. Ди(C_1-6алкил)аминогруппа включает независимо выбранные алкильные группы, образующие, например, метилпропиламиногруппу и изопропилметиламиногрупу, и в дополнение к этому, диалкиламиногруппы, содержащие две одинаковые алкильные группы, такие как диметиламиногруппа или диэтиламиногруппа.

В третьих, подразумеваются только стабильные соединения. Например, если имеется группа NR'R'' и R может представлять собой алкенильную группу, двойная связь отстоит от атома азота, по меньшей мере, на один атом углерода, для того чтобы избежать образования енамина. Аналогичным образом, в том случае, когда пунктирная линия представляет собой необязательную sp²-связь, то, если такая связь отсутствует, включают подходящим образом атом (атомы) водорода.

Предпочтительные заместители для Ar включают метил, метокси, фторметил, дифторметил, перфторметил (трифторметил), 1-фторэтил, 2-фторэтил, этокси, фтор, хлор, и бром и, в особенности, метил, бром, хлор, перфторметил, перфторметокси, метокси и фтор. Примерами предпочтительного замещения для Ar являются 4-замещенный или 3,4-дизамещенный фенил. Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, описаны в следующем разделе.

В. СОЕДИНЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которые описаны в разделе "Сущность изобретения".

Предпочтительные соединения включают такие соединения, в которых:

(а) один из S, Т, Y и Z представляет собой азот;

(b) S и Т представляют собой CR³ и CR² соответственно;

(c) S, Т, Y и Z представляют собой CR³, CR², CR²⁰ и CR²¹ соответственно;

(d) (1) Z представляет собой N, Y представляет собой N, S представляет собой CR³ и Т представляет собой CR²; или (2) S представляет собой N, Т представляет собой N, Y представляет собой CR²⁰ и Z представляет собой CR²¹;

(e) R² представляет собой водород, галоген, C_1-5алкокси, циано, R^eR^fN или 5- или 6-членный гетероциклил;

(f) R³ представляет собой водород, галоген, С_1-5алкокси, C_1-5алкил, циано, R¹⁷OC=O или R^gR^hN, где R^g и R^h представляют собой Н или С_1-5алкил или объединяются вместе с образованием 5- или 6-членного гетероциклила;

(g) каждый из R² и R³ независимо выбран из водорода, галогена и 5 или 6-членного гетероциклила;

(h) R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода и C_1-3алкила;

(i) один из R⁵ и R⁶ представляет собой Н;

(j) R⁵ и R⁶ каждый представляет собой Н;

(k) один из R⁷ и R⁸ представляет собой Н, а другой представляет собой 5-7 членный карбоциклил или гетероциклил;

(1) R⁷ и R⁸ объединены вместе таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 5-7-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему;

(m) R⁷ и R⁸ объединены вместе таким образом, чтобы вместе образовать шестичленный гетероциклил;

(n) R⁷ и R⁸ объединены вместе таким образом, чтобы вместе образовать 5-7-членный гетероциклил, необязательно N-замещенный группами R^t(C=O)-, R^tSO₂или NHR^u(C=O)-, в которых R^t представляет собой C_1-6алкил, фенил или С_2-5гетероциклил и R представляет собой Н, C_1-6алкил, фенил или С_2-5гетероциклил;

(о) каждый из R^c, R^e, R^m и R^o независимо выбран из водорода, С_1-5алкила, С_2-8ацила, (С_1-5алкил) ОС=O и соответствующих групп RRNC=O, RSO, RSO₂ и RRNSCO₂;

(р) каждый из R^c, R^d R^g, R^h, R^o, R^f и R^p независимо выбран из водорода и С_1-5алкила или, независимо, R^e и R^f, R^g и R^h или R^o и R^p объединяют вместе таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 4-7-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему;

(q) R^e и R^f объединенные вместе, представляют собой морфолинил, пиперидинил или пирролидинил;

(r) каждый из R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁸, Рⁱ, R^j, R^k и R^l независимо представляет собой водород или С_1-5алкил;

(s) каждый из R⁹, R¹¹, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляет собой С_1-5алкил;

(t) R^g представляет собой С_1-5алкил, С_2-8ацил, R⁹OC=O, R¹⁸R¹⁹NC=O, R⁹SO, R¹⁹SO₂ или R¹⁸R¹⁹NSO₂ и R^h представляет собой Н или С_1-5алкил; в качестве альтернативы, R^g и R^h могут быть объединены таким образом, чтобы образовать необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил;

(u) R^g и R^h каждый представляет собой C_1-5алкил;

(v) R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляют собой водород или C_1-5алкил;

(w) n равно 0 или 1 или n равно 1;

(х) G представляет собой С_3-4алкандиил, необязательно замещенный группой гидрокси, галогеном, [(L)-С_1-5алкилен]амино или (L) -С_1-5алкилокси;

(у) G представляет собой С₃ алкандиил, необязательно замещенный группой гидрокси;

(z) R²⁰ и R²¹ независимо выбраны из водорода, галогена, C_1-5алкокси, С_1-5алкила, циано, нитро, 4-7-членного гетероциклила и R^oR^pN или R^cR^dN соответственно;

(аа) R²⁰ и R²¹ независимо выбраны из водорода, галогена, 5- или 6-членного гетероциклила и R^oR^pN или R^cR^dN соответственно;

(bb) Ar представляет собой моноциклическую кольцевую систему, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С_1-5алкила, циано, нитро, R²²R²³N, C_1-3галогеналкила и C_1-3галогеноалкокси;

(cc) Ar представляет собой шестичленную ароматическую кольцевую систему, монозамещенную в 4-положении галогеном, метилом, CF₃ или OCF₃ или дизамещенную в 3- и 4-положениях заместителями, независимо выбранными из галогена, CF₃, метила и OCF₃;

(dd) каждый из R²², R²³ и R²⁴ независимо представляет собой водород или С_1-5алкил;

(ее) R²⁵ и R²⁶ независимо представляют собой во