Ароматические производные 6,7-дизамещенных 3-хинолинкарбоксамидов, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе и их применение для изготовления лекарства

Ароматические производные 6,7-дизамещенных 3-хинолинкарбоксамидов, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе и их применение для изготовления лекарства

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами JAK3 киназы, способам их получения, промежуточным соединениям и фармацевтическим композициям, содержащим их.

Янус-киназа-3 (JAK3) является членом Янус-семейства протеинкиназ. Хотя другие члены этого семейства экспрессируются по существу всеми тканями, экспрессия JAK3 ограничена гематопоэтическими клетками. Это согласуется с их существенной ролью в передаче сигналов через рецепторы IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 и IL-15 путем нековалентной ассоциации JAK3 с гамма-цепью, общей для этих многоцепочечных рецепторов. Все эти цитокины обладают той общей функцией, что они вовлечены в дифференциацию и пролиферацию лимфоцитов. Были идентифицированы группы пациентов с XSCID (Х-сцепленная форма тяжелого комбинированного иммунодефицита) со значительно сниженными уровнями JAK3 белка или с генетическими дефектами общей гамма-цепи, позволяющие предположить, что причиной иммуносупрессии должно являться блокирование передачи сигналов по JAK3 пути. Исследования на животных позволили предположить, что JAK3 не только играет критическую роль в созревании В- и Т-лимфоцитов, но также JAK3 постоянно требуется для поддержания функции Т-клеток. Модулирование иммунной активности посредством этого нового механизма может оказаться полезным в лечении Т-клеточных пролиферативных нарушений, таких как отторжение трансплантата и аутоиммунные заболевания.

Роль JAK3 в тучных клетках описана у нокаутированных мышей. Так, IgE/антиген-индуцированная дегрануляция и высвобождение медиаторов существенно уменьшались в тучных клетках, образующихся у мышей с дефицитом JAK3. Дефицит JAK3 не влияет на пролиферацию тучных клеток in vitro, также было показано, что уровни IgE рецепторов и содержание медиаторов одинаковы в JAK3-/- и JAK3+/+ тучных клетках. Следовательно, JAK3 оказывается существенным для полного ответа тучных клеток, стимулированных IgE. Роль JAK3 в активации тучных клеток была хорошо установлена в системе на мышах, однако нет опубликованных данных о функции тучных клеток у пациентов с AR-SCID (аутосомно-рецессивная форма тяжелого комбинированного иммуннодефицита). Нацеливание JAK3 обеспечивает основу для нового и эффективного лечения аллергических реакций, опосредованных тучными клетками.

К настоящему времени был описан ряд ингибиторов JAK3, в число которых входят хиназолины (Sudbeck, E.A. et al. Clinical Cancer Res. 5 (1999) 1569-82, WO 00/0202) и пирроло[2,3-d]пиримидины (Blumenkopf, Т.А. et al. WO 99/65909).

В данной заявке в качестве ингибиторов JAK3 заявлены соединения, представляющие собой 4-анилинохинолин-3-карбоксамиды. Структурно родственные соединения были ранее описаны в качестве ингибиторов киназ; например, в WO 00/18761 и WO 98/43960 описаны хинолин-3-карбонитрильные производные. В недавней публикации (Boschelli, D.H. et al. J. Med. Chem. 44 (2001) 822-33) было показано, что одно соединение по настоящему изобретению не обладает никакой ингибирующей способностью в отношении активности Src-протеин-тирозинкиназы. JAK3 не упоминается ни в одном указанном выше литературном примере.

Два соединения и их синтез, относящиеся к данному изобретению, были описаны ранее (Boschelli, D.H. et al. J. Med. Chem. 44 (2001) 822-33 и Wissner et al. WO 98/43960).

Следовательно, в настоящем изобретении предложены ароматические производные 6,7-дизамещенных 3-хинолинкарбоксамидов формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли для применения в изготовлении лекарства для лечения заболевания, опосредованного JAK3:

где:

n равно 0 или 1;

Х представляет собой NR³ или О;

Ar выбирают из фенила, тетрагидронафтенила, индолила, пиразолила, дигидроинденила, 1-оксо-2,3-дигидроинденила или индазолила, каждый из которых может быть, возможно, замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидрокси, циано, C₁-C₈алкокси, CO₂R⁸, CONR⁹R¹⁰, C₁-C₈алкил-О-C₁-C₈алкила, C₁-C₈алкил-NR⁸-C₁-C₈алкила, C₁-C₈алкил-CONR⁹R¹⁰, NR⁸COC₁-C₈алкила, C₁-C₈алкилтио или C₁-C₈алкила (возможно, замещенного одной или более чем одной гидрокси или цианогруппой или атомами фтора);

группы R являются независимо водородом или C₁-C₈алкилом;

R¹ и R² независимо выбирают из водорода, галогена, нитро, циано, C₁-C₈алкила, C₁-C₈алкокси, гидрокси, фенила, Y(CR¹¹ ₂)_pNR⁴R⁵, Y(CR¹¹ ₂)_pCONR⁴R⁵, Y(CR¹¹ ₂)_pCO₂R⁶, Y(CR¹¹ ₂)_pOR⁶, Y(CR¹¹ ₂)_pR⁶;

или R¹ и R² соединены вместе как -ОСН₂O- или -OCH₂CH₂O-;

группы R¹¹ представляют собой независимо водород, C₁-C₈алкил, гидрокси или галоген;

р равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

Y представляет собой кислород, CH₂ или NR⁷;

R³ представляет собой водород или C₁-C₈алкил;

R⁴ и R⁵ каждый независимо представляют собой водород, C₁-C₈алкил, или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членную насыщенную или ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, возможно, содержащую дополнительный кислород, серу или группу NR⁶, или один из R⁴ и R⁵ является водородом или C₁-C₈алкилом, а другой представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую кольцевую систему, возможно, содержащую дополнительный атом кислорода, серы или азота;

R⁶ представляет собой водород, C₁-C₈алкил, фенил или бензил;

R⁷ представляет собой водород или C₁-C₈алкил;

R⁸ представляет собой водород или C₁-C₈алкил;

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляют собой водород или C₁-C₈алкил,

при условии, что это соединение не является 4-[(3-бромфенил)амино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамидом, 4-[(2,4-дихлорфенил)амино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамидом, 4-(2-бромоанилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамидом и 4-(1,5-дихлороанилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамидом.

Предпочтительно обе R группы являются водородом.

Предпочтительно Х представляет собой NR³.

Также предпочтительно, чтобы Ar представлял собой фенил, возможно, замещенный одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидрокси, циано, C₁-C₈алкокси, CO₂R⁸, CONR⁹R¹⁰, C₁-C₈алкил-О-C₁-C₈алкила, C₁-C₈алкил-NR⁸-C₁-C₈алкила, C₁-C₈алкил-CONR⁹R¹⁰, NR⁸COC₁-C₈алкила, C₁-C₈алкилтио или C₁-C₈алкила (возможно замещенного одной или более чем одной гидрокси или цианогруппой или атомами фтора).

R¹ предпочтительно представляет собой метокси, этокси, OCH₂CONH₂, O(СН₂)₂OMe, O(СН₂)₂NR⁴R⁵ или O(CH₂)₃NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ оба являются водородом или метилом, или вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое или морфолиновое кольцо, или R¹ представляет собой NH(CH₂)₃NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют имидазольное кольцо.

R² предпочтительно представляет собой метокси, этокси, O(СН₂)₂OMe, O(СН₂)₃ОН, O(СН₂)₃CO₂Ме, O(CH₂)₂NR⁴R⁵, O(CH₂)₃NR⁴R⁵ или O(CH₂)₄NR⁴R⁵, где один из R⁴ или R⁵ является метилом, а другой является пиридилом, или R⁴ или R⁵ выбирают из водорода или метила, или вместе с азотом, к которому они присоединены, они образуют тиоморфолиновую, пиперидиновую, морфолиновую, имидазольную, триазольную или 2,6-диметилморфолиновую группу.

Наиболее предпочтительными соединениями по изобретению являются следующие:

6-Бензилокси-4-(3-гидроксиметил-2-метиланилино)-7-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

6-Гидрокси-4-(3-гидроксиметил-2-метиланилино)-7-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(3-Гидроксиметил-2-метиланилино)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропокси]-3-хинолинкарбоксамид;

4-(3-Гидроксиметил-2-метиланилино)-7-метокси-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбоксамид;

4-(3-Гидроксиметил-2-метиланилино)-7-метокси-6-октилокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(3-Гидроксиметил-2-метиланилино)-7-метокси-6-[2-(4-морфолинил)этокси]-3-хинолинкарбоксамид;

4-(3-Гидроксиметил-2-метиланилино)-7-метокси-6-[2-(1-пиперидинил)этокси]-3-хинолинкарбоксамид;

4-(3-Гидроксиметил-2-метиланилино)-7-метокси-6-[2-(1-пирролидинил)этокси]-3-хинолинкарбоксамид;

6-[2-(Диметиламино)этокси]-4-(3-(гидроксиметил-2-метиланилино)-7-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

6-[2-(Диметиламино)-2-оксоэтокси]-4-(3-гидроксиметил-2-метиланилино)-7-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

6-(2-Амино-2-оксоэтокси)-4-(3-гидроксиметил-2-метиланилино)-7-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Этиланилино)-6-метокси-7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-3-хинолинкарбоксамид;

6-Метокси-4-(2-(метилсульфанил)анилино]-7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-3-хинолинкарбоксамид;

4-[3-(Гидроксиметил)-2-метиланилино]-6-метокси-7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-3-хинолинкарбоксамид;

4-(1Н-Индол-4-иламино)-6-метокси-7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-3-хинолинкарбоксамид;

Метил-4-{[3-(аминокарбонил)-6-метокси-4-(2-толуидино)-7-хинолинил]окси}бутаноат;

4-(2-Этиланилино)-7-(3-гидроксипропокси)-6-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

6-Метокси-7-[2-(4-морфолинил)этокси]-4-(2-толуидино)-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Этиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Этиланилино)-6-метокси-7-[3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропокси]-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Этиланилино)-6-метокси-7-[4-(4-морфолинил)бутокси]-3-хинолинкарбоксамид;

7-(3-Хлоропропокси)-4-[3-(гидроксиметил)-2-метиланилино]-6-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

7-{3-[(цис)-2,6-Диметилморфолинил]пропокси}-4-[3-(гидроксиметил)-2-метиланилино]-6-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

7-{3-[(транс)-2,6-Диметилморфолинил]пропокси}-4-[3-(гидроксиметил)-2-метиланилино]-6-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-[3-(Гидроксиметил)-2-метиланилино]-6-метокси-7-[3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-хинолинкарбоксамид;

4-[3-(Гидроксиметил)-2-метиланилино]-6-метокси-7-[3-(4-тиоморфолинил)пропокси]-3-хинолинкарбоксамид;

6-[3-(Диметиламино)пропокси]-4-(2-этиланилино)-7-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Этиланилино)-6-[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропокси]-7-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Этиланилино)-7-метокси-6-(3-тиенилметокси)-3-хинолинкарбоксамид;

6-[2-(Диметиламино)этокси]-4-(2-этиланилино)-7-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

6-(3-Аминопропокси)-4-(2-этиланилино)-7-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Этиланилино)-7-метокси-6-[2-(метиламино)этокси]-3-хинолинкарбоксамид;

6-(2-Аминоэтокси)-4-(2-этиланилино)-7-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

7-[3-(Диметиламино)пропокси]-4-(2-этиланилино)-6-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Этиланилино)-6-метокси-7-{3-[метил(4-пиридинил)амино]пропокси}-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Этиланилино)-6-метокси-7-{2-[метил(4-пиридинил)амино]этокси}-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Этиланилино)-6-метокси-7-[2-(метиламино)этокси]-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Этиланилино)-6-метокси-7-[2-(1-пиперазинил)этокси]-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Этиланилино)-7-[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропокси]-6-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Этиланилино)-7-[2-(1H-имидазол-1-ил)этокси]-6-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

7-(3-Аминопропокси)-4-(2-этиланилино)-6-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

7-Гидрокси-4-[3-(гидроксиметил)-2-метиланилино]-6-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

6-{[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]амино}-7-метокси-4-(2-толуидино)-3-хинолинкарбоксамид;

7-Метокси-6-[(2-метоксиэтил)амино]-4-(2-толуидино)-3-хинолинкарбоксамид;

7-Метокси-6-{[2-(4-морфолинил)этил]амино}-4-(2-толуидино)-3-хинолинкарбоксамид;

7-Метокси-6-{[3-(4-морфолинил)пропил]амино}-4-(2-толуидино)-3-хинолинкарбоксамид;

6-Метокси-7-{[2-(4-морфолинил)этил]амино}-4-(2-толуидино)-3-хинолинкарбоксамид;

6-Метокси-7-[(2-метоксиэтил)амино]-4-(2-толуидино)-3-хинолинкарбоксамид;

7-{[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]амино}-6-метокси-4-(2-толуидино)-3-хинолинкарбоксамид;

7-[(1-Бензил-4-пиперидинил)амино}-6-метокси-4-(2-толуидино)-3-хинолинкарбоксамид;

6-Метокси-6-{[3-(4-морфолинил)пропил]амино}-4-(2-толуидино)-3-хинолинкарбоксамид;

4-[3-(Гидроксиметил)-2-метиланилино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(4-Гидрокси-2-метиланилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-диметокси-4-(2-метоксианилино)-3-хинолинкарбоксамид;

4-(4-Фторо-2-метиланилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-[(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)амино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(3-Аминокарбонил-2-метиланилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Диметокси-4-(2,3-диметиланилино)-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Диметокси-4-(5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталиниламино)-3-хинолинкарбоксамид;

4-(4-Карбокси-2-метиланилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(1Н-Индол-4-иламино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(3-Хлоро-2-метиланилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-[2-(Аминокарбонил)анилино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(3-Гидрокси-2-метиланилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Диметокси-4-(3-метокси-2-метиланилино)-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Диметокси-4-[(1-метил-1Н-индол-4-ил)амино]-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Диметокси-4-[(1-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)амино]-3-хинолинкарбоксамид;

4-(1-Гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)амино-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(4-Карбокси-2-метиланилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Диметокси-4-(4-метоксикарбонил-2-метиланилино)-3-хинолинкарбоксамид;

4-(4-Гидроксиметил-2-метиланилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Диметокси-4-(2-пропиланилино)-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Изопропиланилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-[2-(втор-Бутил)анилино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Диметокси-4-[3-(метоксиметил)-2-метиланилино]-3-хинолинкарбоксамид;

4-[3-(изо-Бутоксиметил)-2-метиланилино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-[3-(Цианометил)-2-метиланилино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-{3-[(Этиламино)метил]-2-метиланилино}-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-{3-[2-(Этиламино)-2-оксоэтил]-2-метиланилино}-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

Этил-2-(3-{[3-(аминокарбонил)-6,7-диметокси-4-хинолинил]амино}-2-метилфенил)ацетат;

4-[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-2-метиланилино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-[3-(2-Гидроксиэтил)-2-метиланилино]-6,7-ДИметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(3-{2-[(2-Гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-2-метиланилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

трет-Бутил-3-{[3-(аминокарбонил)-6,7-диметокси-4-хинолинил]амино}-2-метилбензилкарбамат;

4-[3-(Аминометил)-2-метиланилино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(4-Фторо-2-метиланилино)-6-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(4-Бромо-2-метиланилино)-6-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(4-Хлоро-2-метиланилино)-6-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2,4-Диметиланилино)-6-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

6-Метокси-4-(4-метокси-2-метиланилино)-3-хинолинкарбоксамид;

4-(4-Гидрокси-2-метиланилино)-6-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Бромоанилино)-6-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2,4-Диметоксианилино)-6-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

6-Метокси-4-(2-метоксианилино)-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Этоксианилино)-6-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Этиланилино)-6-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

6-Метокси-4-(2-толуидино)-3-хинолинкарбоксамид;

6-Метокси-4-[2-(метилсульфанил)анилино]-3-хинолинкарбоксамид;

4-(4-Бромо-2-метиланилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(4-Хлоро-2-метиланилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2,4-Диметиланилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Диметокси-4-(4-метокси-2-метиланилино)-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Бромо-4-метиланилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Бромо-4-фтороанилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2,4-Диметоксианилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(4-Фторо-2-метиланилино)-7-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(4-Бромо-2-метиланилино)-7-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(4-Хлоро-2-метиланилино)-7-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2,4-Диметиланилино)-7-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

7-Метокси-4-(4-метокси-2-метиланилино)-3-хинолинкарбоксамид;

4-(4-Гидрокси-2-метиланилино)-7-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Бромоанилино)-7-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Бромо-4-метиланилино)-7-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Бромо-4-фтороанилино)-7-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2,4-Диметоксианилино)-7-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Дихлоро-4-(4-метокси-2-метиланилино)-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Дихлоро-4-(2,4-диметоксианилино)-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Этиланилино)-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Толуидино)-3-хинолинкарбоксамид;

4-[2-(Метилсульфанил)анилино]-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Этоксианилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-[2-(Гидроксиметил)анилино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Этиланилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Диметокси-4-(2-толуидино)-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Диметокси-4-[2-(метилсульфанил)анилино]-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2,4-Дибромоанилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

7-Метокси-4-(2-метоксианилино)-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Этоксианилино)-7-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-[2-(Аминокарбонил)анилино]-7-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Этиланилино)-7-метокси-3-хинолинкарбоксамид;

7-Метокси-4-(2-толуидино)-3-хинолинкарбоксамид;

7-Метокси-4-[2-(метилсульфанил)анилино]-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Дихлоро-4-(2-метоксианилино)-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Дихлоро-4-(2-этиланилино)-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Дихлоро-4-[2-(метилсульфанил)анилино]-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2,5-Диметиланилино)-6,7-Диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(5-Фторо-2-метиланилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(5-Хлоро-2-метиланилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(3-фторо-2-метиланилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(4-Гидрокси-2,5-диметиланилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-Анилино-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(4-Хлоро-2-фтороанилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-фтороанилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2,6-Дифтороанилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(3-фтороанилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Диметокси-4-(4-метоксианилино)-3-хинолинкарбоксамид;

4-(3-Хлороанилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Хлороанилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-[3-(Ацетиламино)анилино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2,5-Дифтороанилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(1Н-Индол-5-иламино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(1Н-Индазол-5-иламино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(1Н-Индазол-6-иламино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2,4-Дифтороанилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-фторо-4-метиланилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2,5-Дихлороанилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-[2-(2-Гидроксиэтил)анилино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(3-Хлоро-4-фтороанилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Диметокси-4-[3-(метилсульфанил)анилино]-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Диметокси-4-(2-метокси-5-метиланилино)-3-хинолинкарбоксамид;

4-[4-(Диметиламино)анилино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Диметокси-4-[4-(метилсульфанил)анилино]-3-хинолинкарбоксамид;

4-[4-(2-Гидроксиэтил)анилино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(3-Гидрокси-4-метоксианилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2,3-Дихлороанилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Диметокси-4-(2,3,4-трифтороанилино)-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Диметокси-4-(3-толуидино)-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-фторо-4-гидроксианилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-[2-(Гидроксиметил)-4-метиланилино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-Хлоро-4-фтороанилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2-фторо-5-метиланилино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

4-[(2-Цианофенил)амино]-6,7-диметоксихинолин-3-карбоксамид;

4-[(2,5-Дифторофенил)амино]-6,7-диметоксихинолин-3-карбоксамид;

4-(1Н-индол-5-иламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбоксамид;

6,7-Дихлоро-4-(2-метиланилино)-3-хинолинкарбоксамид;

4-(2,3-Дигидро-1Н-инден-1-иламино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Диметокси-4-{[2-(трифторометил)бензил]амино}-3-хинолинкарбоксамид;

6,7-Диметокси-4-[(1-фенилэтил)амино]-3-хинолинкарбоксамид;

4-(3-Гидроксиметил-2-метиланилино)-3-хинолинкарбоксамид;

9-(3-Гидроксиметил-2-метиланилино)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3g]хинолин-8-карбоксамид;

4-[(2-Этилфенил)амино]-7-метокси-6-[2-(пропиламино)этокси]хинолин-3-карбоксамид;

6-[2-(Этиламино)этокси]-4-[(2-этилфенил)амино]-7-метоксихинолин-3-карбоксамид;

6-[2-(Изопропиламино)этокси]-7-метокси-4-[(3-метокси-2-метилфенил)амино]хинолин-3-карбоксамид;

6-[2-(Диметиламино)этокси]-4-{[2-этил-3-(гидроксиметил)фенил]амино}-7-метоксихинолин-3-карбоксамид;

6-[3-(Диэтиламино)пропокси]-4-{[3-(гидроксиметил)-2-метилфенил]амино}-7-метоксихинолин-3-карбоксамид;

4-{[2-Этил-3-(гидроксиметил)фенил]амино}-7-метокси-6-[2-(метиламино)этокси]хинолин-3-карбоксамид;

4-[(2-этилфенил)амино]-7-метокси-6-[3-(пиридин-4-иламино)пропокси]хинолин-3-карбоксамид;

4-[(2-Этилфенил)амино]-7-метокси-6-[3-[(2-амино-2-оксоэтил)амино]пропокси]-хинолин-3-карбоксамид;

4-[(2-Этилфенил)амино]-7-метокси-6-[3-(1Н-пиразол-3-иламино)пропокси]хинолин-3-карбоксамид;

4-[(2-Этилфенил)амино]-7-метокси-6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]хинолин-3-карбоксамид;

Этил-4-[(3-(аминокарбонил)-4-{[2-этил-3-(гидроксиметил)фенил]амино}-6-метоксихинолин-7-ил)окси]бутаноат;

7-[3-(Диэтиламино)пропокси]-6-метокси-4-[(2-метоксифенил)амино]хинолин-3-карбоксамид;

7-[3-(Этиламино)пропокси]-6-метокси-4-{[2-(трифторметил)фенил]амино}хинолин-3-карбоксамид;

7-[3-(Этиламино)пропокси]-4-[(2-этилфенил)амино]-6-метоксихинолин-3-карбоксамид;

4-[(2-Этилфенил)амино]-7-[3-(изопропиламино)пропокси]-6-метоксихинолин-3-карбоксамид;

7-[3-(Этиламино)пропокси]-4-{[2-этил-3-(гидроксиметил)фенил]амино}-6-метоксихинолин-3-карбоксамид;

4-{[2-Этил-3-(гидроксиметил)фенил]амино}-6-метокси-7-[3-(пропиламино)пропокси]хинолин-3-карбоксамид;

7-[3-(Диметиламино)пропокси]-4-[(2-этилфенил)амино]-6-метоксихинолин-3-карбоксамид;

4-[(2-Этилфенил)амино]-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хинолин-3-карбоксамид;

7-[3-(Диэтиламино)пропокси]-4-[(2-этилфенил)амино]-6-метоксихинолин-3-карбоксамид;

4-[(2-Этилфенил)амино]-6-метокси-7-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-3-карбоксамид;

7-[3-(Диметиламино)пропокси]-4-{[2-этил-3-(гидроксиметил)фенил]амино}-6-метоксихинолин-3-карбоксамид;

7-[3-(Диэтиламино)пропокси]-4-{[2-этил-3-(гидроксиметил)фенил]амино}-6-метоксихинолин-3-карбоксамид;

4-[(2-Этилфенил)амино]-6-метокси-7-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-3-карбоксамид;

4-[(2-Этилфенил)амино]-6-метокси-7-(3-тиоморфолин-4-илпропокси)хинолин-3-карбоксамид;

4-{[3-(Гидроксиметил)-2-метилфенил]амино}-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хинолин-3-карбоксамид;

7-[3-(1,1-Диоксидотиоморфолин-4-ил)пропокси]-4-[(2-этилфенил)амино]-6-метоксихинолин-3-карбоксамид;

4-{[2-Этил-3-(гидроксиметил)фенил]амино}-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хинолин-3-карбоксамид;

4-{[2-Этил-3-(гидроксиметил)фенил]амино}-6-метокси-7-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-3-карбоксамид;

4-{[3-(Гидроксиметил)-2-метилфенил]амино}-7-[3-(3-гидроксипиперидин-1-ил)пропокси]-6-метоксихинолин-3-карбоксамид;

4-{[2-Этил-3-(гидроксиметил)фенил]амино}-6-метокси-7-[3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропокси]хинолин-3-карбоксамид;

7-(3-Азепан-1-илпропокси)-4-[(2-этилфенил)амино]-6-метоксихинолин-3-карбоксамид;

6,7-Диметокси-4-{[2-(метилтио)фенил]амино}хинолин-3-карбоксамида трифторацетат;

6,7-Диметокси-4-[(4-метокси-2-метилфенил)амино]хинолин-3-карбоксамид;

4-{[2-Бромо-3-(гидроксиметил)фенил]амино}-6,7-Диметоксихинолин-3-карбоксамид;

4-{[2-Этил-3-(гидроксиметил)фенил]амино}-6,7-диметоксихинолин-3-карбоксамид;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Согласно изобретению предложено также соединение формулы (I), как оно определено выше, для ингибирования JAK3.

Согласно изобретению предложены также 4-анилинохинолин-3-карбоксамиды формулы (IA):

где

Ar представляет собой фенил, замещенный этилом, пропилом, гидроксиметилом или СО₂Н или дизамещенный метилом и гидроксиметилом;

R¹ представляет собой метокси, этокси или группу OCH₂CONH₂, ОСН₂СН₂ОСН₃ или O(CH₂)_pNR⁴R⁵, где р равно 2 или 3, а R⁴ и R⁵ представляют собой водород, метил, этил или пропил, или R⁴ и R⁵ совместно образуют пирролидиновое, имидазольное или морфолиновое кольцо;

R² представляет собой метокси, этокси или O(CH₂)_pNR⁴R⁵, где р равно 2, 3 или 4, а R⁴ и R⁵ представляют собой водород, метил или этил, или один из R⁴ или R⁵ является метилом, а другой является пиридилом или пиразолом, или R⁴ и R⁵ образуют пиперидиновое, гидроксипиперидиновое, тиоморфолиновое, морфолиновое, пирролидиновое, 2,6-диметилморфолиновое, имидазольное или триазольное кольцо;

или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты,

- при условии, что когда А представляет собой фенил, замещенный этилом или пропилом или дизамещенный метилом, то тогда R¹ и R² не являются оба метокси, R¹ и R² не являются оба этокси, или один из R¹/R² не является метокси, когда другой является этокси.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (IA) являются следующие:

4-(2-этиланилино)-6-метокси-7-{2-[метил(4-пиридинил)амино]этокси}-3-хинолинкарбоксамида,

4-[3-(гидроксиметил)-2-метиланилино]-6-метокси-7-[3-(4-тиоморфолинил)пропокси]-3-хинолинкарбоксамида,

4-[3-(гидроксиметил)-2-метиланилино]-6-метокси-7-[3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-хинолинкарбоксамида,

4-[3-(гидроксиметил)-2-метиланилино]-6-метокси-7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-3-хинолинкарбоксамида,

7-[3-(диметиламино)пропокси]-4-(2-этиланилино)-6-метокси-3-хинолинкарбоксамида,

7-{3-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолинил]пропокси}-4-[3-(гидроксиметил)-2-метиланилино]-6-метокси-3-хинолинкарбоксамида,

4-(2-этиланилино)-6-метокси-7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-3-хинолинкарбоксамида,

4-(2-этиланилино)-6-метокси-7-[4-(4-морфолинил)бутокси]-3-хинолинкарбоксамида,

4-(2-этиланилино)-6-метокси-7-{3-[метил(4-пиридинил)амино]пропокси}-3-хинолинкарбоксамида,

4-(2-этиланилино)-7-метокси-6-[2-(метиламино)этокси]-3-хинолинкарбоксамида,

7-{3-[(2S,6S)-2,6-диметилморфолинил]пропокси}-4-[3-(гидроксиметил)-2-метиланилино]-6-метокси-3-хинолинкарбоксамида,

4-(2-этиланилино)-7-[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропокси]-6-метокси-3-хинолинкарбоксамида,

6-(2-аминоэтокси)-4-(2-этиланилино)-7-метокси-3-хинолинкарбоксамида,

4-(2-этиланилино)-6-метокси-7-[3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропокси]-3-хинолинкарбоксамида,

4-(2-этиланилино)-6-метокси-7-[2-(метиламино)этокси]-3-хинолинкарбоксамида,

4-(2-этиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбоксамида,

4-(2-этиланилино)-7-(3-гидроксипропокси)-6-метокси-3-хинолинкарбоксамида,

6-метокси-7-[2-(4-морфолинил)этокси]-4-(2-толуидино)-3-хинолинкарбоксамида,

4-[3-(гидроксиметил)-2-метиланилино]-7-метокси-6-[2-(1-пирролидинил)этокси]-3-хинолинкарбоксамида,

4-[3-(гидроксиметил)-2-метиланилино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамида,

4-(2-этиланилино)-7-[2-(1H-имидазол-1-ил)этокси]-6-метокси-3-хинолинкарбоксамида,

4-[3-(2-гидроксиэтил)-2-метиланилино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамида,

7-метокси-6-{[2-(4-морфолинил)этил]амино}-4-(2-толуидино)-3-хинолинкарбоксамида,

4-(2-этиланилино)-6-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропокси]-7-метокси-3-хинолинкарбоксамида,

7-(3-аминопропокси)-4-(2-этиланилино)-6-метокси-3-хинолинкарбоксамида,

метил-4-{[3-(аминокарбонил)-6-метокси-4-(2-толуидино)-7-хинолинил]окси}бутаноата,

4-[3-(аминометил)-2-метиланилино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамида,

6-{[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]амино}-7-метокси-4-(2-толуидино)-3-хинолинкарбоксамида,

4-[3-(гидроксиметил)-2-метиланилино]-7-метокси-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбоксамида,

6-[2-(диметиламино)этокси]-4-(2-этиланилино)-7-метокси-3-хинолинкарбоксамида,

4-[3-(цианометил)-2-метиланилино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамида,

4-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-2-метиланилино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбоксамида,

6-(3-аминопропокси)-4-(2-этиланилино)-7-метокси-3-хинолинкарбоксамида,

4-[3-(гидроксиметил)-2-метиланилино]-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропокси]-3-хинолинкарбоксамида,

4-[3-(гидроксиметил)-2-метиланилино]-7-метокси-6-[2-(4-морфолинил)этокси]-3-хинолинкарбоксамида,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Также предпочтительными соединениями формулы (IA) являются соединения, выбранные из:

4-[(2-этилфенил)амино]-7-метокси-6-[3-(пиридин-4-иламино)пропокси]хинолин-3-карбоксамида,

4-[(2-этилфенил)амино]-7-метокси-6-[3-[(2-амино-2-оксоэтил)амино]пропокси]хинолин-3-карбоксамида,

4-[(2-этилфенил)амино]-7-метокси-6-[3-(1Н-пиразол-3-иламино)пропокси]хинолин-3-карбоксамида,

4-[(2-этилфенил)амино]-7-метокси-6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]хинолин-3-карбоксамида,

этил-4-[(3-(аминокарбонил)-4-{[2-этил-3-(гидроксиметил)фенил]амино}-6-метоксихинолин-7-ил)окси]бутаноата,

7-[3-(диэтиламино)пропокси]-6-метокси-4-[(2-метоксифенил)амино]хинолин-3-карбоксамида,

7-[3-(этиламино)пропокси]-6-метокси-4-{[2-(трифторметил)фенил]амино}хинолин-3-карбоксамида,

7-[3-(этиламино)пропокси]-4-[(2-этилфенил)амино]-6-метоксихинолин-3-карбоксамида,

4-[(2-этилфенил)амино]-7-[3-(изопропиламино)пропокси]-6-метоксихинолин-3-карбоксамида,

7-[3-(этиламино)пропокси]-4-{[2-этил-3-(гидроксиметил)фенил]амино}-6-метоксихинолин-3-карбоксамида,

4-{[2-этил-3-(гидроксиметил)фенил]амино}-6-метокси-7-[3-(пропиламино)пропокси]хинолин-3-карбоксамида,

7-[3-(диметиламино)пропокси]-4-[(2-этилфенил)амино]-6-метоксихинолин-3-карбоксамида,

4-[(2-этилфенил)амино]-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хинолин-3-карбоксамида,

7-[3-(диэтиламино)пропокси]-4-[(2-этилфенил)амино]-6-метоксихинолин-3-карбоксамида,

4-[(2-этилфенил)амино]-6-метокси-7-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-3-карбоксамида,

7-[3-(диметиламино)пропокси]-4-{[2-этил-3-(гидроксиметил)фенил]амино}-6-метоксихинолин-3-карбоксамида,

7-[3-(диэтиламино)пропокси]-4-{[2-этил-3-(гидроксиметил)фенил]амино}-6-метоксихинолин-3-карбоксамида,

7-{3-[(2-этоксиэтил)амино]пропокси}-4-[(2-этилфенил)амино]-6-метоксихинолин-3-карбоксамида,

4-[(2-этилфенил)амино]-6-метокси-7-(3-пиперидин-1илпропокси)хинолин-3-карбоксамида,

4-[(2-Этилфенил)амино]-6-метокси-7-(3-тиоморфолин-4-илпропокси)хинолин-3-карбоксамида,

4-{[3-(гидроксиметил)-2-метилфенил]амино}-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хинолин-3-карбоксамида,

4-{[2-этил-3-(гидроксиметил)фенил]амино}-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хинолин-3-карбоксамида,

4-{[2-этил-3-(гидроксиметил)фенил]амино}-6-метокси-7-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-3-карбоксамида,

4-{[3-(гидроксиметил)-2-метилфенил]амино}-7-[3-(3-гидроксипиперидин-1-ил)пропокси]-6-метоксихинолин-3-карбоксамида,

4-{[2-этил-3-(гидроксиметил)фенил]амино}-6-метокси-7-[3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропокси]хинолин-3-карбоксамида,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Согласно изобретению предложены соединения формулы (IA) для применения в качестве ингибиторов JAK3 киназы.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, ингибирующей JAK3 киназу, содержащей соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемым носителем.

Согласно изобретению предложено также применение соединения формулы (I), как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарства для лечения заболевания или состояния, опосредованного JAK3.

Предпочтительно это заболевание или состояние представляет собой астму, отторжение/трансплантацию "трансплантат против хозяина" или ревматоидный артрит.

В изобретение предложен способ получения соединения формулы (I), при котором:

соединение формулы (II):

где R¹ и R² такие, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными, а R²⁰ представляет собой уходящую группу, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III):

где Ar и R такие, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными,

и возможно затем

- удаляют любые защитные группы,

- превращают соединение формулы (I) в другое соединение формулы (I),

- осуществляют образование фармацевтически приемлемой соли.

В этом способе группа R²⁰ является уходящей группой, такой как галоген, в частности хлоро. Реакцию можно осуществлять в инертном растворителе, таком как DMF (диметилформамид), при повышенной температуре, например при приблизительно 100°С.

Кроме того, согласно изобретению предложен также способ получения соединения формулы (I), при котором:

для соединений формулы (I), где R¹ и/или R² являются группами Y(CH₂)_pNR⁴R⁵, Y(CH₂)_pCONR⁴R⁵, Y(CH₂)_pCO₂R⁶, Y(CH₂)_pOR⁶ или Y(CH₂)_pR⁶, где Y является кислородом, соединение формулы (IV):

где R^1' или R^2', подлежащий превращению в группу Y(CH₂)_pNR⁴R⁵, Y(CH₂)_pCONR⁴R⁵ Y(CH₂)_pCO₂R⁶, Y(CH₂)_pOR⁶ или Y(CH₂)_pR⁶, представляет собой гидрокси, а другой R¹ или R² и Ar являются такими, как определено в предыдущем способе, подвергают взаимодействию с соединением формулы (V):

где R²¹ представляет собой NR⁴R⁵, CONR⁴R⁵, CO₂R⁶, OR⁶ или R⁶, a R⁴, R⁵ и R⁶ такие, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными,

и возможно затем

- удаляют любые защитные группы,

- превращают соединение формулы (I) в другое соединение формулы (I),

- осуществляют образование фармацевтически приемлемой соли.

В этом способе уходящая группа L предпочтительно представляет собой галоген, в частности хлоро. Реакцию можно осуществлять в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как DMF или этанол.

Соединения формулы (II) можно получать путем взаимодействия соединений формулы (VI):

где R¹, R² и R²⁰ такие, как определено в формуле (II), с хлорирующим агентом, таким как тионилхлорид, и взаимодействия соответствующего хлорангидрида с аммиаком.

Соединения формулы (VI) можно получить, используя информацию из химической литературы.

Термин «алкил» при использовании его самого по себе или как части другой группы, такой как алкокси, означает любую алкильную группу с прямой или разветвленной цепью. Термин «арил» включает в себя фенильную и нафтильную группы.

Группы R представляют собой предпочтительно водород или метил, и наиболее предпочтительно обе группы R представляют собой водород.

Х представляет собой NR³ или О. Предпочтительно Х представляет собой NR³, где R³ является С_1-4алкилом, более предпочтительно Х представляет собой NH.

n равно 0 или 1, предпочтительно n равно 0.

р равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5, предпочтительно р равно 1-4, более предпочтительно р равно 2 или 3.

Заместители в группе Ar могут присутствовать в любом подходящем положении. Может присутствовать более чем один заместитель, и они могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительно Ar представляет собой индолил или фенил, наиболее предпочтительно фенил.

Более предпочтительно группа Ar является незамещенной или имеет один или более чем один заместитель, включая заместители в соединениях, приведенных в данном описании в качестве примеров, такие как метил, этил, пропил, бутил, тиометил, гидроксиметил, бромо, фторо, гидрокси, CO₂Н, CONH₂, CF₃, метоксиметил, бутоксиметил, цианометил, этиламинометил, аминометил, этиламино-2-оксоэтил, гидроксиэтил, 2-амино-2-оксоэтил, СО₂СН₃, метокси или этокси. Когда Ar является фенилом, тогда предпочтительными являются одна или две замещающие группы. Еще более предпочтительные заместители включают в себя этил, н-пропил, изопропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, тиометил, аминометил, бромо и CO₂Н. Наиболее предпочтительными заместителями являются метил, этил и гидроксиметил.

Соответственно, R¹ и R² независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, циано, C₁-C₈алкила, C₁-C₈алкокси, гидрокси, Y(CH₂)_pNR⁴R⁵, Y(CH₂)_pCONR⁴R⁵, Y(CH₂)_pCO₂R⁶, Y(CH₂)_pOR⁶, Y(CH₂)_pR⁶; или R¹ и R² соединены вместе как -ОСН₂O- или -ОСН₂СН₂O-. Предпочтительно R¹ и R² представляют собой водород, хлоро, метокси, этокси, C(CH₂)₂NR⁴R⁵, O(CH₂