2283835 - Производные гетероциклических соединений и лекарственные средства

Производные гетероциклических соединений и лекарственные средства

Иллюстрации

Показать все

Описываются гетероциклические соединения общей формулы (1), являющиеся агонистами рецептора PGI₂

где R¹ и R² каждый, независимо представляют собой необязательно замещенный фенил, Y представляет собой N, N→O или CR⁵, Z представляет собой N или CR⁶, А представляет собой NR⁷, D обозначает алкилен или алкенилен, или А и D могут быть соединены друг с другом с образованием дивалентной группы, Е представляет собой фенилен или простую связь или D и Е могут быть соединены друг с другом с образованием дивалентной группы, G обозначает О, S, SO, SO₂, R³ и R⁴ обозначают водород или алкил, Q обозначает карбоксил, алкоксикарбонил, тетразолил, карбамоил, или группу, -CONH-SO₂-R¹⁰. Простагландин I₂(PGI₂) обладает таким сильнодействующим действием, как ингибирование агрегации тромбоцитов. PGI₂ является эффективным для лечения заболеваний периферических сосудов, например, облитирующего артериосклероза, перемежающейся хромоты, гипертензии. 7 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл.

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новому гетероциклическому соединению, которое может быть использовано в качестве лекарственного средства, или его соли и агонисту рецептора PGI₂, содержащему указанное гетероциклическое соединение в качестве активного ингредиента.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Простагландин I₂(PGI₂) образуется в живом организме из арахидоновой кислоты через простагландин Н₂(PGH₂) и обладает различными сильнодействующими действиями, такими как ингибирование агрегации тромбоцитов, вазодилатации, ингибирование отложения липидов и ингибирование активации лейкоцитов. Поэтому считается, что PGI₂ является эффективным для лечения заболеваний периферических сосудов (например, облитерирующего артериосклероза, перемежающейся хромоты, периферической артериальной эмболии, вибрационной болезни и болезни Рейно), системной красной волчанки, реокклюзии или рестеноза после чрезкожной внутрипросветной коронарной ангиопластики (РТСА), артериосклероза, тромбоза, диабетической невропатии, диабетической нефропатии, гипертензии, ишемических заболеваний (например, церебрального инфаркта и инфаркта миокарда), преходящего нарушения мозгового кровообращения и гломерулонефрита или ускорения развития кровеносных сосудов в способе реконструкции периферических кровеносных сосудов или терапии, связанной с развитием кровеносных сосудов.

Однако PGI₂ не подходит для использования в качестве лекарственного средства, поскольку он является химически нестабильным и имеет очень короткий биологический полупериод существования и, кроме того, использование его создает проблему, связанную с побочным действием, которое, вероятно, возникает потому, что трудно отделить нужный эффект от другого эффекта. Для достижения продолжительности эффективности лекарственного средства, смягчения побочного действия и повышения соответствия, были исследованы и разработаны препараты простагландинов длительного действия. Однако удовлетворительные результаты не были достигнуты.

В указанных обстоятельствах предполагается, что агонист рецептора PGI₂, который не является простаноидом и проявляет превосходную аффинность к рецептору PGI₂ и химическую стабильность, оказывает превосходное терапевтическое действие как лекарственное средство по сравнению с обычными препаратами PGI₂, и поэтому его интенсивно исследовали и разрабатывали.

Например, было известно, что производные имидазола (Br. J. Pharmacol., 102, 251 (1991)), производные оксазола (J. Med. Chem., 35, 3498 (1922), J. Med. Chem., 36, 3884 (1993), производные пиразола (Folia Phermacol. Jp., 106, 181 (1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1071 (1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1083 (1995)), производные пиразинона (Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2787 (2000)) и производные оксимов (Folia Phermacol. Jp., 106, 181(1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1071 (1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1083 (1995)) обладают агонистической активностью по отношению к рецептору PGI₂.

Известно также, что производные 2,3-дифенилпиразина (японская, не прошедшая экспертизу, патентная публикация № Hei.-7-33752) обладают гербицидным действием, производные 2,3-дифенилпиридина и производные 5,6-дифенилпиримидина (WO 92/01675) обладают антагонизмом по отношению к лейкотриену В₄, и производные 2,3-дифенилпиридина (WO 96/18616) обладают ингибирующим действием по отношению к синтезу оксида азота. Однако, не известно, что указанные соединения имеют агонистическую активность по отношению к рецептору PGI₂.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью по настоящему изобретению является разработка нового агониста рецептора PGI₂ и нового гетероциклического соединения.

Для достижения вышеуказанной цели авторы по настоящему изобретению синтезировали различные соединения в процессе исследования и обнаружили, что гетероциклические соединения, представленные следующей общей формулой (I) (в дальнейшем называемые также гетероциклическими соединениями (1)) обладают превосходной агонистической по отношению к рецептору PGI₂ и, таким образом, было создано настоящее изобретение.

где R¹ и R² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный арил, и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро,

Y представляет собой N, N→O или CR⁵, Z представляет собой N или CR⁶ и R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген,

А представляет собой NR⁷, O, S, SO, SO₂ или этилен, и R⁷ представляет собой водород, алкил, алкенил или циклоалкил,

D представляет собой алкилен или алкенилен, который необязательно замещен гидрокси, или А и D соединены друг с другом с образованием дивалентной группы, представленной следующей формулой (2):

r равно целому числу от 0 до 2, q равно целому числу 2 или 3 и t представляет собой целое число от 0 до 4,

Е представляет собой фенилен или простую связь, или D и Е соединены друг с другом с образованием дивалентной группы, представленной следующей формулой (3):

( представляет собой простую связь или двойную связь)

u равно целому числу от 0 до 2 и v равно 0 или 1,

G представляет собой O, S, SO, SO₂ или C(R⁸)(R⁹) и R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

Q представляет собой карбокси, алкоксикарбонил, тетразолил, карбамоил, моноалкилкарбамоил, диалкилкарбамоил или группу, представленную следующей формулой (22):

-CONH-SO₂-R¹⁰ (22)

R¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро.

Среди гетероциклических соединений, представленных формулой (1), предпочтительными соединениями являются следующие соединения, где R¹ и R² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила и алкокси,

Y и Z соответствуют любому из следующих случаев (1) и (2):

(1) Y представляет собой N или СН и Z представляет собой N или СН и

(2) Y представляет собой N→O и Z представляет собой СН,

А представляет собой NR⁷ и R⁷ представляет собой водород, алкил или циклоалкил,

D представляет собой алкилен или алкенилен,

Е представляет собой простую связь,

G представляет собой O, S, SO, SO₂ или C(R⁸)(R⁹) и R⁸ и R⁹, каждый, представляют собой водород,

R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил и

Q представляет собой карбокси, алкоксикарбонил, тетразолил или группу, представленную формулой (22), и R¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро.

Среди гетероциклических соединений, представленных формулой (1), более предпочтительными соединениями являются следующие соединения, у которых R¹ и R² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила и алкокси,

Y и Z соответствуют любому из следующих случаев (1) и (2):

(1) Y представляет собой N и Z представляет собой СН и

(2) Y представляет собой СН и Z представляет собой N или СН,

А представляет собой NR⁷, и R⁷ представляет собой водород или алкил,

D представляет собой алкилен,

Е представляет собой простую связь

G представляет собой О,

R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

Q представляет собой карбокси, тетразолил или группу, представленную формулой (22), и R¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро.

Среди гетероциклических соединений, представленных формулой (1), особенно предпочтительными соединениями являются следующие соединения, у которых R¹ и R² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил, и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила и алкокси,

Y представляет собой N, и Z представляет собой СН,

А представляет собой NR⁷, и R⁷ представляет собой алкил,

D представляет собой алкилен,

Е представляет собой простую связь

G представляет собой О,

R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил и

Q представляет собой карбокси или группу, представленную формулой (22), и R¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро.

Конкретные примеры предпочтительных соединений среди гетероциклических соединений, представленных формулой (1), включают следующие соединения от (1) до (32):(1) 2-{4-[N-(5,6-ди-п-толилпиразин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(2) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(3) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(4) 2-{4-[N-(5,6-ди-п-толилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(5) 1-оксид 2,3-дифенил-5-{N-[4-(карбоксиметокси)бутил]-N-метиламино}пиразина,

(6) 2-{4-[N-(4,5-ди-п-толилпиримидин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(7) 7-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]гептановую кислоту,

(8) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилтио}уксусную кислоту,

(9) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-метиламино]-(Z)-2-бутен-1-илокси}уксусную кислоту,

(10) 2-{4-[N-(5,6-ди-п-толил-1,2,4-триазин-3-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(11) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-этиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(12) 2-{4-[N-(2,3-дифенилпиридин-6-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(13) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилсульфинил}уксусную кислоту,

(14) 2-{4-[N-(5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(15) 2-{4-[N-(4,5-дифенилпиримидин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,

(16) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(п-толуолсульфонил)ацетамид,

(17) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(изопропилсульфонил)ацетамид,

(18) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(трифторметансульфонил)ацетамид,

(19) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(о-толуолсульфонил)ацетамид,

(20) N-(бензолсульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид,

(21) N-(4-хлорбензолсульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид,

(22) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(4-метоксибензолсульфонил)ацетамид,

(23) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(4-фторбензолсульфонил)ацетамид,

(24) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(2-тиофенсульфонил)ацетамид,

(25) N-(аминосульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид,

(26) N-(N,N-диметиламиносульфонил)-2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетамид,

(27) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(морфолин-4-илсульфонил)ацетамид,

(28) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(пирролидин-1-илсульфонил)ацетамид,

(29) фениловый эфир N-[2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетил]сульфаминовой кислоты,

(30) N-[2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетил]сульфаминовая кислота,

(31) натриевую соль N-[2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}ацетил]сульфаминовой кислоты и

(32) 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(метилсульфонил)ацетамид.

Гетероциклические соединения, представленные нижеследующей общей формулой (1z), у которых заместители соответствуют любому одному из следующих случаев от (I) до (V) (далее называемые также гетероциклическими соединениями (1z)), являются новыми соединениями, которые не были описаны.

(I)

R⁹¹ и R⁹² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный арил, и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро, Y⁹ представляет собой N или N→O, Z⁹ представляет собой N или CR⁹⁶ и R⁹⁶ представляет собой водород, алкил или галоген,

А⁹ представляет собой NR⁹⁷, O, S, SO, SO₂ или этилен и R⁹⁷ представляет собой водород, алкил, алкенил или циклоалкил,

D⁹ представляет собой алкилен или алкенилен, который необязательно замещен гидрокси, или А⁹ и D⁹ соединены друг с другом с образованием дивалентной группы, представленной следующей формулой (2z):

m равно целому числу от 0 до 2, k равно целому числу 2 или 3 и n равно целому числу от 0 до 4,

Е⁹ представляет собой фенилен или простую связь, или D⁹ и Е⁹ соединены друг с другом с образованием дивалентной группы, представленной следующей формулой (3z):

( представляет собой простую связь или двойную связь)

w равно целому числу от 0 до 2 и x равно 0 или 1,

G⁹ представляет собой O, S, SO, SO₂ или C(R⁹⁸)(R⁹⁹) и R⁹⁸ и R⁹⁹ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

R⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

Q⁹ представляет собой карбокси, алкоксикарбонил, тетразолил, карбамоил, моноалкилкарбамоил, диалкилкарбамоил или группу, представленную следующей формулой (22z):

R⁹¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкил, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро;

(II)

Y⁹ представляет собой CR⁹⁵, Z⁹ представляет собой N или CR⁹⁶, и R⁹⁵ и R⁹⁶ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген,

А⁹ представляет собой SO или SO₂,

D⁹ представляет собой алкилен или алкенилен, который, необязательно, замещен гидрокси, или А⁹ и D⁹ соединены друг с другом с образованием дивалентной группы, представленной следующей формулой (2z):

m равно целому числу от 0 до 2, k равно целому числу 2 или 3 и m равно целому числу от 0 до 4,

( представляет собой простую связь или двойную связь),

w равно целому числу от 0 до 2 и x равно 0 или 1,

R⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

R⁹¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро;

(III)

Y⁹ представляет собой CR⁹⁵, Z⁹ представляет собой N или CR⁹⁶ и R⁹⁵ и R⁹⁶ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген,

А⁹ представляет собой NR⁹⁷, O, S или этилен, и R⁹⁷ представляет собой водород, алкил, алкенил или циклоалкил,

D⁹ представляет собой алкенилен, или А⁹ и D⁹ соединены друг с другом с образованием дивалентной группы, представленной следующей формулой (2z):

m равно целому числу от 0 до 2, k равно целому числу 2 или 3, и n равно целому числу от 0 до 4,

Е⁹ представляет собой фенилен или простую связь или D⁹ и Е⁹ соединены друг с другом с образованием дивалентной группы, представленной следующей формулой (3z):

( представляет собой простую связь или двойную связь),

w равно целому числу от 0 до 2 и x равно 0 или 1,

R⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

R⁹¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро;

(IV)

А⁹ представляет собой NR⁹⁷, O, S или этилен, и R⁹⁷ представляет собой водород, алкил, алкенил или циклоалкил,

D⁹ представляет собой алкилен, который, необязательно, замещен гидрокси,

Е⁹ представляет собой фенилен,

G⁹ представляет собой O, S, SO, SO₂ или C(R⁹⁸)(R⁹⁹), и R⁹⁸ и R⁹⁹ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

R⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

R⁹¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро, и

(V)

R⁹¹ и R⁹² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро,

Y⁹ представляет собой CR⁹⁵, Z⁹ представляет собой N или CR⁹⁶, и R⁹⁵ и R⁹⁶, каждый, представляет собой водород,

А⁹ представляет собой NR⁹⁷, и R⁹⁷ представляет собой водород, алкил, алкенил или циклоалкил,

D⁹ представляет собой алкилен, который необязательно замещен гидрокси,

Е⁹ представляет собой простую связь

G⁹ представляет собой О,

R⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

и R⁹¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро.

Среди новых гетероциклических соединений (1z), описанных выше, предпочтительными соединениями являются нижеследующие соединения, у которых заместители соответствуют любому одному из следующих случае от (i) до (iii):

(i)

Y⁹ и Z⁹ соответствуют любому из следующих случаев (1) и (2):

(1) Y⁹ представляет собой N, и Z⁹ представляет собой N или СН и

(2) Y⁹ представляет собой N→O, и Z⁹ представляет собой СН,

А⁹ представляет собой NR⁹⁷, и R⁹⁷ представляет собой водород, алкил или циклоалкил,

D⁹ представляет собой алкилен,

Е⁹ представляет собой простую связь,

G⁹ представляет собой О, S, SO, SO₂ или C(R⁹⁸)(R⁹⁹), и R⁹⁸ и R⁹⁹, каждый, представляет собой водород,

R⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил, и

Q⁹ представляет собой карбокси, алкоксикарбонил, тетразолил или группу, представленную формулой (22z), R⁹¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро;

(ii)

R⁹¹ и R⁹² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил, и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила и алкокси,

Y⁹ представляет собой CH, и Z⁹ представляет собой N или СН,

А⁹ представляет собой NR⁹⁷, и R⁹⁷ представляет собой водород, алкил или циклоалкил,

D⁹ представляет собой алкилен,

Е⁹ представляет собой простую связь,

G⁹ представляет собой О,

R⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

(iii)

Y⁹ и Z⁹ соответствуют любому из следующих случаев (1) и (2):

(1) Y⁹ представляет собой N или СН, и Z⁹ представляет собой N или СН и

(2) Y⁹ представляет собой N→O, и Z⁹ представляет собой СН,

А⁹ представляет собой NR⁹⁷, и R⁹⁷ представляет собой водород, алкил или циклоалкил,

D⁹ представляет собой алкенилен,

Е⁹ представляет собой простую связь,

G⁹ представляет собой О, S, SO, SO₂ или C(R⁹⁸)(R⁹⁹), и R⁹⁸ и R⁹⁹, каждый, представляют собой водород,

R⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

Среди новых гетероциклических соединений (1z), описанных выше, более предпочтительными соединениями являются следующие соединения, у которых R⁹¹ и R⁹² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила и алкокси,

Y⁹ и Z⁹ соответствуют любому из следующих случаев (1) и (2):

(1) Y⁹ представляет собой N, и Z⁹ представляет собой СН и

(2) Y⁹ представляет собой СН, и Z⁹ представляет собой N или СН,

А⁹ представляет собой NR⁹⁷, и R⁹⁷ представляет собой водород или алкил,

D⁹ представляет собой алкилен,

Е⁹ представляет собой простую связь,

G⁹ представляет собой О,

R⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

Q⁹ представляет собой карбокси, тетразолил или группу, представленную формулой (22z), R⁹¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро.

Среди новых гетероциклических соединений (1z), описанных выше, особенно предпочтительными соединениями являются следующие соединения, у которых R⁹¹ и R⁹² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой необязательно замещенный фенил и заместители являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила и алкокси,

Y⁹ представляет собой N, и Z⁹ представляет собой СН,

А⁹ представляет собой NR⁹⁷, и R⁹⁷ представляет собой алкил,

D⁹ представляет собой алкилен,

Е⁹ представляет собой простую связь,

G⁹ представляет собой О,

R⁹³ и R⁹⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил,

Q⁹ представляет собой карбокси или группу, представленную формулой (22z), R⁹¹⁰ представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и заместители алкила, арила, арилокси или гетероциклической группы являются одинаковыми или различными, и от 1 до 3 заместителей выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, арилалкила, алкокси, алкилтио, алкоксиалкила, алкилсульфонила, гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, циано и нитро.

Конкретные примеры предпочтительных соединений среди новых гетероциклических соединения (1z), описанных выше, включают следующие соединения от (1) до (32):

(1) 2-{4-[N-(5,6-ди-п-толилпиразин-2-ил)-N-метиламино]бутилокси}уксусную кислоту,