Производные эктеинасцидина, их применение и фармацевтическая композиция

Производные эктеинасцидина, их применение и фармацевтическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным эктеинасцидинов, конкретно, эктеинасцидину 736 (ЕТ-736), фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в качестве противоопухолевых соединений.

Предпосылки создания изобретения

Эктеинасцидины представляют собой исключительно активные противоопухолевые средства, выделенные из морского оболочника Ecteinascidia turbinata. О некоторых эктеинасцидинах ранее сообщалось в патентной и научной литературе. См., например:

Патент США №5256663, который описывает фармацевтические композиции, включающие вещества, экстрагированные из тропического морского беспозвоночного Ecteinascidia turbinata и обозначенные в данном описании как эктеинасцидины, и применение таких композиций в качестве антибактериальных, противовирусных и/или противоопухолевых средств для млекопитающих.

Патент США №5089273, который описывает новые композиции веществ, экстрагированных из тропического морского беспозвоночного Ecteinascidia turbinata и обозначенных в данном описании как эктеинасцидины 729, 743, 745, 759A, 759В и 770. Данные соединения применимы в качестве антибактериальных и/или противоопухолевых средств для млекопитающих.

Патент США №5149804, который списывает эктеинасцидины 722 и 736 (ЕТ 722 и 736), выделенные из карибского оболочника Ecteinascidia turbinata и их структуры. ЕТ 722 и 736 защищаютзащищают мышей in vivo при очень низких концентрациях против лимфомы Р388, меланомы В16 и карциномы легкого Льюиса.

Патент США № 5478932, который описывает эктеинасцидины, выделенные из карибского оболочника Ecteinascidia turbinata, которые обеспечивают защиту in vivo против лимфомы Р388, меланомы В16, саркомы яичника М5076, карциномы легкого Льюиса, LX-1 легкого человека и гетеротрансплантатов карциномы молочной железы человека MX-1.

Патент США № 5654426, который описывает несколько эктеинасцидинов, выделенных из карибского оболочника Ecteinascidia turbinata, которые обеспечивают защиту in vivo против лимфомы Р388, меланомы В16, саркомы яичника М5076, карциномы легкого Льюиса, LX-1 легкого человека и гетеротрансплантатов карциномы молочной железы человека MX-1.

Патент США № 5721362, который описывает способ синтеза для образования эктеинасцидиновых соединений и родственных структур.

Патент США № 6124292, который описывает ряд новых эктеинасцидин-подобных соединений.

WO 0177115, WO 0187894 и WO 0187895, которые описывают новые синтетические соединения эктеинасцидинового ряда, их синтез и биологические свойства.

См. также: Corey, E.J., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118 pp. 9202-9203; Rinehart, et al., Journal of Natural Products, 1990, "Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources", vol. 53, pp. 771-792; Rinehart, et al., Pure and Appl. Chem., 1990, "Biologically active natural products", vol 62, pp. 1277-1280; Rinehart, et al., J. Org. Chem., 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B, and 770: potent Antitumour Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turninata", vol. 55, pp. 4512-4515; Wright et al., J. Org. Chem., 1990, "Antitumour Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial ascidian Ecteinascidia turbinata", vol. 55, pp. 4508-4512; Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, "Additional antitumour ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo", vol. 89, 11456-11460; Science 1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs", vol. 266, pp. 1324; Koenig, K.E., "Asymmetric Synthesis", ed. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, vol. 5, 1985, p. 71; Barton, et al., J. Chem Soc. Perkin Trans., 1, 1982, "Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guanidine bases", pp. 2085; Fukuyama et al., J. Am. Chem. Soc., 1982, "Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-Saframycin B", vol. 104, pp. 4957; Fukuyama et al., J. Am. Chem. Soc., 1990, "Total Synthesis of (+)-Saframycin A" vol.112, p. 3712; Saito, et al., J. Org. Chem., 1989, "Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A", vol. 54, 5391; Still, et al., J. Org. Chem., 1978, "Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution", vol. 43, p. 2923; Kofron, W.G.; Baclawski, L.M., J. Org. Chem., 1976, vol. 41, 1879; Guan et al., J. Biomolec. Struc. & Dynam., vol. 10, pp. 793-817 (1993); Shamma et al., "Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids", p. 206 (1979); Lown et al., Biochemistry, 21, 419-428 (1982); Zmijewski et al., Chem. Biol. Interactions, 52, 361-375 (1985); Ito, CRC Crit. Rev. Anal. Chem., 17, 65-143 (1986); Rinehart et al., "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989", pp. 613-626, D.D. Breimer, D.J.A. Cromwelin, K.K. Midha, Eds., Amsterdam Medical Press B.V., Noordwijk, The Netherlands (1989); Rinehart et al., "Biological Mass Spectrometry", 233-258 eds. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990); Guan et al., Jour. Biomolec. Struct. & Dynam., vol. 10 pp. 793-817 (1993); Nakagawa et al., J. Amer. Chem. Soc., 111: 2721-2722 (1989); Lichter et al., "Food and Drugs from the Sea Proceedings" (1972), Marine Technology Society, Washington, D.C. 1973, 117-127; Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha et al., Brit. J. Cancer, 1996, 73:875-883; and Pommier et al., Biochemistry, 35: 13303-13309;

В 2000 г. сообщалось о полусинтетическом способе получения эктеинасцидиновых соединений и родственных структур, таких как фталасцидин, исходя из природных бис(тетрагидроизохинолиновых) алкалоидов, таких как сафрамициновые и сафрациновые антибиотики, доступные из различных культуральных питательных сред; См. Manzanares et al., Org. Lett., 2000, "Synthesis of Ecteinascidin ET-743 and Phthalascidin Pt-650 from Cyanosafracin B", Vol. 2, No 16, pp. 2545-2548; and International Patent Application WO 0069862.

Эктеинасцидин 736 был впервые обнаружен Ринхартом и отличается тетрагидро-β-карболиновым блоком вместо тетрагидроизохинолинового блока, чаще обнаруживаемого в эктеинасцидиновых соединениях, выделенных из природных источников; См., например, Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, "Additional antitumor ecteinascidines from a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo, vol. 89, 11456-11460.

В заявке WO 9209607 заявлены эктеинасцидин 736 также как и эктеинасцидин 722 с атомом водорода вместо метила на атоме азота, общем для колец С и D для эктеинасцидина 736, и О-метил эктеинасцидин 736 с метокси вместо гидрокси на кольце С эктеинасцидина 736.

Несмотря на положительные результаты, полученные при клинических применениях в химиотерапии, поиск в области эктеинасцидиновых соединениях все еще открыт для идентификации новых соединений с оптимальными признаками цитотоксичности и селективности по отношению к опухолям и с пониженной системной токсичности и улучшенных фармакокинетических свойств.

Краткое содержание изобретения

Объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы I:

или Ia

где каждая из замещающих групп для R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбрана из группы, состоящей из H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO₂R', C(=O)R', C(=O)OR', NO₂, NH₂, NHR', N(R')₂, NHC(O)R', CN, галогена, =O, замещенного или незамещенного С_1-С₁₈алкила, замещенного или незамещенного С_2-С₁₈алкенила, замещенного или незамещенного С_2-С₁₈алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероцикла;

где X независимо выбран из OR', CN, (=O) или Н;

где каждая из R' групп независимо выбрана из группы, состоящей из Н, ОН, NO₂, NH₂, SH, CN, галогена, =O, C(=O)H, C(=O)CH₃, CO₂H, замещенного или незамещенного С_1-С₁₈алкила, замещенного или незамещенного С_2-С₁₈алкенила, замещенного или незамещенного С_2-С₁₈алкинила, замещенного или незамещенного арила;

где m равно 0, 1 или 2; и

где n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

Настоящее изобретение также относится к синтезу эктеинасцидина 736 (где R₁, R₃, R₄ и R₅ = Н, R₂ = CH₃CO- и X = OH) и родственных соединений общей формулы I или Ia.

Еще в одном аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы I.

Еще в одном аспекте изобретение относится к применению соединений общей формулы I и Ia для лечения рака.

Как одну из групп изобретение предоставляет соединения общей формулы I и Ia, где:

R₁ представляет собой водород, гидрокси, галоген, алкокси или аралкил;

R₂ и R₃ независимо выбраны из водорода, R', C=OR' или COOR', где R' представляет собой необязательно замещенный алкил или алкенил, необязательные заместители выбраны из галогена, амино, включая амино, производные аминокислоты, арил или гетероцикл;

R₄ представляет собой водород, алкил или C(=O)OR', где R' представляет собой алкилен;

R₅ представляет собой водород или алкил;

X представляет собой водород, гидрокси, циано или кето;

m равно 0 или 1; и

n равно 0 или 1.

Подходящие галогеновые заместители в соединениях настоящего изобретения включают F, Cl, Br и I.

Алкильные группы предпочтительно имеют от 1 до 24 атома углерода. Один более предпочтительный класс алкильных групп имеет от 1 до приблизительно 12 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до приблизительно 8 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до приблизительно 6 атомов углерода и наиболее предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Еще один более предпочтительный класс алкильных групп имеет от 12 до приблизительно 24 атомов углерода, еще более предпочтительно от 12 до приблизительно 18 атомов углерода и наиболее предпочтительно 13, 15 или 17 атомов углерода. Метил, этил и пропил, включая изопропил, являются особенно предпочтительными алкильными группами в соединениях настоящего изобретения. Используемый в данном описании термин "алкил", если не модифицирован иначе, относится как к циклическим, так и нециклическим группам, хотя циклические группы будут включать, по меньшей мере, трехчленные углеродные кольца.

Предпочтительные алкенильные и алкинильные группы в соединениях настоящего изобретения имеют одну или более ненасыщенных связей и от 2 до приблизительно 12 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до приблизительно 8 атомов углерода, еще более предпочтительно от 2 до приблизительно 6 атомов углерода, даже более предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Термины "алкенил" и "алкинил", используемые в настоящем описании, относятся как к циклическим, так и нециклическим группам, хотя прямые или разветвленные нециклические группы, как правило, являются более предпочтительными.

Предпочтительные алкокси группы в соединениях настоящего изобретения включают группы, имеющие одну или более кислородных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до приблизительно 8 атомов углерода и еще более предпочтительно от 1 до приблизительно 6 атомов углерода и, наиболее предпочтительно, 1, 2, 3 или 4 атома углерода.

Предпочтительные алкилтио группы в соединениях настоящего изобретения имеют одну или более тиоэфирных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до приблизительно 8 атомов углерода и еще более предпочтительно от 1 до приблизительно 6 атомов углерода. Алкилтио группы, имеющие 1, 2, 3 или 4 атома углерода, являются особенно предпочтительными.

Предпочтительные алкилсульфинильные группы в соединениях настоящего изобретения включают группы, имеющие одну или более сульфоксидных (SO) групп и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до приблизительно 8 атомов углерода и еще более предпочтительно от 1 до приблизительно 6 атомов углерода. Алкилсульфинильные группы, имеющие 1, 2, 3 или 4 атома углерода являются особенно предпочтительными.

Предпочтительные алкилсульфонильные группы в соединениях настоящего изобретения включают группы, имеющие одну или более сульфонильных (SO₂) групп и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до приблизительно 8 атомов углерода и еще более предпочтительно от 1 до приблизительно 6 атомов углерода. Алкилсульфонильные группы, имеющие 1, 2, 3 или 4 атома углерода являются особенно предпочтительными.

Предпочтительные аминоалкильные группы включают группы, имеющие одну или более первичных, вторичных и/или третичных аминогрупп и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до приблизительно 8 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до приблизительно 6 атомов углерода, даже более предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Вторичные и третичные аминогруппы, как правило, являются более предпочтительными, чем первичные аминофрагменты.

Подходящие гетероциклические группы включают гетероароматические и гетероалициклические группы. Подходящие гетероароматические группы в соединениях настоящего изобретения содержат один, два или три гетероатома, выбранные из атомов N, O или S, и включают, например, кумаринил, включая 8-кумаринил, хинолинил, включая 8-хинолинил, пиридил, пиразинил, пиримидил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, индолил, бензофуранил и бензотиазол. Подходящие гетероалициклические группы в соединениях настоящего изобретения содержат один, два или три гетероатома, выбранных из атомов N, O или S и включают, например, тетрагидрофуранильную, тетрагидропиранильную, пиперидинильную, морфолино и пирролидинильную группы.

Подходящие карбоциклические арильные группы в соединениях настоящего изобретения включают соединения с одним или несколькими кольцами, включая соединения с несколькими кольцами, которые содержат отдельные и/или конденсированные арильные группы. Типичные карбоциклические арильные группы содержат 1-3 отдельных или конденсированных колец и от 6 до приблизительно 18 атомов углерода в кольце. Особенно предпочтительные карбоциклические арильные группы включают фенил, включая замещенный фенил, такой как 2-замещенный фенил, 3-замещенный фенил, 2,3-замещенный фенил, 2,5-замещенный фенил, 2,3,5-замещенный и 2,4,5-замещенный фенил, включая такие, где один или более фенильных заместителей представляют собой электроноакцепторную группу, такую как галоген, циано, нитро, алканоил, сульфинил, сульфонил и т.п.; нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил; бифенил; фенантрил; и антрацил.

Ссылки в данном описании на замещенные R' группы в соединениях настоящего изобретения относятся к определенному фрагменту, обычно алкилу или алкенилу, который может быть замещен по одному или нескольким доступным положениям одной или несколькими подходящими группами, например галогеном, таким как фтор, хлор, бром и йод; циано; гидроксилу; нитро; азидо; алканоилу, такому как С_1-6алканоильная группа, такой как ацил и т.п.; карбоксамидо; алкильным группам, включая группы, имеющие от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода и более предпочтительно 1-3 атома углерода; алкенильным и алкинильным группам, включая группы, имеющие одну или более ненасыщенных связей и от 2 до приблизительно 12 атомов углерода или от 2 до приблизительно 6 атомов углерода; алкоксигруппам, имеющим одну или более кислородных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; арилокси, такой как фенокси; алкилтиогруппам, включая фрагменты, имеющие одну или более тиоэфирных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; алкилсульфинильным группам, включая фрагменты, имеющие одну или более сульфинильных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; алкилсульфонильным группам, включая фрагменты, имеющие одну или несколько сульфонильных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; аминоалкильным группам, таким как группы, имеющие один или более N-атомов и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; карбоциклическому арилу, имеющему 6 или более углеродов, особенно фенилу (например, R, являющийся замещенным или незамещенным бифенильным фрагментом); и аралкилу, такому как бензил, особенно с 5-10 атомами кольца, из которых 1-4 являются гетероатомами, более предпочтительно гетероциклическим группам с 5 или 6 атомами кольца и 1 или 2 гетероатомами или с 10 атомами кольца и 1-3 гетероатомами.

Предпочтительные R' группы присутствуют в группах формулы R', COR' или OCOR' и включают алкил или алкенил, которые могут быть замещены по одному или более доступным положениям одной или более подходящими группами, например галогеном, таким как фтор, хлор, бром и йод, особенно ω-хлор или перфтор; аминоалкильные группы, такие как группы, имеющие один или более N-атомов и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода, и, главным образом, включая аминокислоту, особенно глицин, аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутамин, глутаминовую кислоту, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин или валин, особенно защищенные формы таких аминокислот; карбоциклический арил, имеющий 6 или более углеродов, особенно фенил; и аралкил, такой как бензил; гетероциклические группы, включая гетероалициклические и гетероароматические группы, особенно с 5-10 атомами кольца, из которых 1-4 являются гетероатомами, более предпочтительно гетероциклические группы с 5 или 6 атомами кольца и 1 или 2 гетероатомами или с 10 атомами кольца и 1-3 гетероатомами, гетероциклические группы необязательно являются замещенными одним или более заместителями, разрешенными для R', и, особенно амино, такой как диметиламино, или с кетогруппой.

Не ограничиваясь, предпочтительные соединения данного изобретения имеют одно или более из следующих определений:

R₁ представляет собой Н; гидрокси; галоген, особенно F, алкокси (алкил имеет 1-7 атомов углерода), особенно С₁-С₃алкил- и бензилокси, наиболее особенно метокси и бензилокси. Особенно предпочтительными являются Н, OH или OMe.

R₂ представляет собой Н; или ацетил; алкил-СО- (алкил имеет вплоть до 25 атомов углерода, как до 17, 19 или 21 атома углерода, и предпочтительно нечетное число атомов углерода, соответствующее жирной карбоновой кислоте с четным числом атомов углерода или с меньшим числом атомов углерода, например 1-7), особенно CH₃-(CH₂)_n-CO-, где n равен, например, 1, 2, 4, 6, 12, 14 или 16; галогеналкил-СО-, особенно трифторметилкарбонил, гептафторбутирилкарбонил или 3-хлорпропионил; аралкил-СО-; аралкенил-СО-, особенно циннамоил-СО-; алкил-О-СО-, особенно трет-бутил-О-СО- или алкенил-О-СО-, особенно аллил-О-СО- или винил-О-СО.

R₃ предпочтительно представляет собой Н; алкенил, особенно аллил; алкил-СО- (алкил имеет вплоть до 25 атомов углерода, как до 17, 19 или 21 атомов углерода, и предпочтительно нечетное число атомов углерода, соответствующее жирной карбоновой кислоте с четным числом атомов углерода или с меньшим числом атомов углерода, например 1-6), особенно CH₃-(CH₂)_n-CO-, где n равен, например, 1, 2, 4, 6, 12, 14 или 16; алкил-О-СО-, особенно трет-бутил-О-СО-; алкенил-О-СО-, особенно аллил-О-СО- или винил-О-СО.

R₄ предпочтительно представляет собой Н, алкил (алкил имеет 1-6 атомов углерода), особенно С₁-С₃алкил, алкенил, особенно аллил, алкенил-О-СО-, особенно винил-О-СО и R₄ наиболее особенно представляет собой Н.

R₅ представляет собой Н или алкил (алкил имеет от 1 до 6 атомов углерода) и R₅ наиболее особенно представляет собой Н или Ме.

Х является Н, -CN или -ОН, наиболее особенно -ОН или -CN.

m равно 0 или 1.

n равно 0 или 1.

Соединения, где R₁ не является водородом, представляют собой один класс предпочтительных соединений. См., например, соединения 27-36. Данные соединения имеют более высокую активность, более широкое терапевтическое действие и улучшенные фармакокинетические свойства. Предпочтительными заместителями являются метокси, метил, гидрокси, бензилокси, фтор.

Соединения, где R₃ представляет собой сложный эфир или простой эфир, находятся среди предпочтительных соединений. Как правило, они имеют улучшенные токсикологические свойства и, таким образом, обеспечивают более широкое терапевтическое действие. Из данных соединений соединения со сложноэфирным или карбонатным заместителем в данном положении являются наиболее предпочтительными и, конкретно, с карбонатными заместителями. Сложные эфиры с объемными группами (длинные алифатические или ароматические остатки) дают лучшие результаты. Среди карбонатов, трет-бутилоксикарбонил (т-ВОС) и винилоксикарбонил (VOC) являются наиболее предпочтительными заместителями для данных положений.

Соединения, где R₅ не является водородом, представляют собой еще один класс предпочтительных соединений. См., например, соединения 37-44. Данные соединения имеют тенденцию к меньшей активности (цитотоксичные), но имеют более низкую токсичность и улучшенные фармакокинетические свойства. Когда R₅ не является водородом, образуется хиральный центр, и было обнаружено, что между диастереоизомерами не существует различия в активности.

Соединения, где R₂ представляет собой сложный эфир или простой эфир, также являются предпочтительными соединениями. Как правило, они имеют улучшенные токсикологические свойства и, таким образом, обеспечивают более широкое терапевтическое действие. Из данных соединений соединения со сложноэфирным или карбонатным заместителем в данном положении являются наиболее предпочтительными и конкретно карбонаты. Сложные эфиры с объемными группами (длинные алифатические или ароматические остатки) дают лучшие результаты. Среди карбонатов, трет-бутилоксикарбонил (т-ВОС) и винилоксикарбонил (VOC) являются наиболее предпочтительными заместителями для данных положений.

Представлены соединения, обладающие хорошими свойствами ADME (всасывание-распределение-метаболизм-выделение), которые имеют хорошие фармакокинетические показатели.

Как указано выше, соединения настоящего изобретения, предпочтительно соединения с объемными замещенными группами, имеют хорошее терапевтическое действие и этерификация фенолов различными кислотами и карбонатами приводит к общему усилению фармацевтических свойств: существует значительное уменьшение гепатоцитной токсичности и также хороший профиль взаимодействия лекарство-лекарство, так как данные производные не проявляют цитохромного ингибирования, имея, кроме того, более высокую метаболическую стабильность.

Было получено несколько активных противоопухолевых соединений, и авторы полагают, что большое количество соединений могут быть синтезированы в соответствии с положениями настоящего описания.

Противоопухолевая активность данных соединений включает лейкемии, рак легкого, рак толстой кишки, рак почки, рак простаты, рак яичника, рак молочной железы, саркомы и меланомы.

Еще одно особенно предпочтительное воплощение настоящего изобретения представляет собой фармацевтические композиции, полезные в качестве противоопухолевых средств, которые содержат в качестве активного ингредиента соединение или соединения изобретения, так же как и способы их получения.

Примеры фармацевтических композиций включают любые твердые (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и т.д.) или жидкие (растворы, суспензии или эмульсии) подходящие композиции для перорального, местного или парентерального введения. Введение соединений или композиций настоящего изобретения может осуществляться любым подходящим способом, таким как внутривенная инфузия, прием пероральных препаратов, внутрибрюшинных и внутривенных препаратов.

Соединения и композиции данного изобретения можно применять с другими лекарствами для обеспечения комбинированной терапии. Другие лекарства могут образовывать часть той же композиции или быть предоставлены в виде отдельной композиции для одновременного введения или введения в различное время. Вид другого лекарства конкретно не ограничивается, и подходящие кандидаты включают:

a) лекарства с антимитотическими действиями, особенно такие, которые действуют на элементы цитоскелета, включая модуляторы микроканальцев, такие как таксановые лекарственные средства (такие как таксол, паклитаксел, таксотер, доцетаксел), подофилотоксины или винкаалкалоиды (винкристин, винбластин);

b) антиметаболитные лекарства, такие как 5-фторурацил, цитарабрин, гемцитабин, пуриновые аналоги, такие как пентостатин, метотрексат);

с) алкилирующие агенты, такие как аналоги азотистого иприта (такие как циклофосфамид или ифосфамид);

d) лекарства, которые действуют на ДНК, такие как антрациклиновые лекарственные средства, адриамицин, доксорубицин, фарморубицин или эпирубицин;

e) лекарства, которые действуют на топоизомеразы, такие как этопозид;

f) гормоны и агонисты или антагонисты гормонов, такие как эстрогены, антиэстрогены (тамоксифен и родственные соединения) и андрогены, флутамид, леупрорелин, госерелин, ципротон или окреотид;

g) лекарства, которые действуют на сигнальную трансдукцию в опухолевых клетках, включая производные антител, такие как герцептин;

h) алкилирующие лекарственные средства, такие как платиновые лекарства (цис-платин, карбонплатин, оксалиплатин, параплатин) или нитрозомочевины;

i) лекарства, активно воздействующие на метастазы опухолей, такие как ингибиторы матричной металлопротеиназы;

j) средства для генной терапии и антисмысловые средства;

k) терапевтические средства на основе антител;

l) другие биоактивные соединения морского происхождения, особенно дидемнины, такие как аплидин;

m) стероидные аналоги, в частности дексаметазон;

n) противовоспалительные лекарства, в частности дексаметазон; и

o) противоэметические лекарства, в частности дексаметазон.

Еще одним особенно предпочтительным воплощением настоящего изобретения являются промежуточные продукты в синтезе соединений настоящего изобретения, подробно описанные ниже.

В заключение, настоящее изобретение включает способы синтеза, описанные в данном описании.

Подробное описание предпочтительных воплощений

Один класс предпочтительных соединений данного изобретения включает соединения данного изобретения, которые имеют один или более следующих заместителей:

R₁ представляет собой водород, гидрокси, галоген, особенно фтор, алкокси, особенно метокси или аралкил, особенно бензил;

R₂ представляет собой водород;

алкил, более предпочтительно алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; С(=О)R', где R' представляет собой алкил, более предпочтительно алкил, имеющий 1-24 атома углерода, особенно 1-8 или 12-18 атомов углерода; галогеналкил, более предпочтительно ω-хлор- или перфторалкил, имеющий 1-4 атома углерода, особенно ω-хлорэтил или перфторметил, этил или пропил; гетероциклоалкил, более предпочтительно арилалкил, имеющий 1-6 атомов углерода с ω-гетероциклическим заместителем, подходящим образом, имеющим 5-10 атомов в кольце и 1-4 гетероатома, включая конденсированные гетероалициклические группы с 3 гетероатомами, такие как биотин; аминоалкил, более предпочтительно алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, особенно 2 атома углерода, с ω-аминогруппой, необязательно защищенной, например алкоксикарбонилом, таким как (СН₃)₃С-О-С=О- или другой защитной группой;

арилалкилен, особенно циннамоил; алкилен, особенно винил или аллил; аралкил, такой как бензил; или

С(=О)OR', где R' представляет собой алкил, более предпочтительно алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, особенно разветвленный алкил; алкенил, более предпочтительно аллил;

R₃ представляет собой водород;

алкил, более предпочтительно алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; С(=О)R', где R' представляет собой алкокси, особенно с алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода; алкил, более предпочтительно алкил, имеющий 1-24 атома углерода, особенно 1-8 или 12-18 атомов углерода; галогеналкил, более предпочтительно перфторалкил, имеющий 1-4 атома углерода, особенно перфторметил, этил или пропил; арилалкилен, особенно циннамоил; гетероциклоалкил, более предпочтительно алкил, имеющий 1-6 атомов углерода с ω-гетероциклическим заместителем, подходящим образом, имеющим 5-12 атомов в кольце и 1-4 гетероатома, включая конденсированные гетероалициклические группы с 3 атомами в кольце, такие как биотин; гетероциклоалкил с предпочтительно 1 атомом углерода в алкильной группе и более предпочтительно гетероалициклометил с 5-10 атомами в кольце и 1-4 атома в кольце, особенно конденсированный гетероцикл с 1-4 гетероатомами, такой как диметиламинокумарин или кумарин; алкилен, особенно аллил; аралкил, такой как бензил;

С(=О)OR', где R' представляет собой алкил, более предпочтительно алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; алкилен, особенно винил или аллил; аралкил, такой как бензил.

R₄ представляет собой водород;

алкил, более предпочтительно алкил, имеющий 1-6 атомов углерода;

(С=О)OR', где R' представляет собой алкилен, особенно винил.

R₅ представляет собой водород или алкил.

Х представляет собой водород, гидрокси, циано или кето;

m равно 0 или 1.

n равно 0 или 1.

В родственном аспекте данного изобретения, соединения имеют один или более следующих признаков:

R₂ не является ацетилом. Предпочтительно он имеет, по меньшей мере, 4, 5 или 6 атомов углерода, например, до 18 или 24 атома углерода. Подходящие заместители включают сложные эфиры COR', где R' представляет собой алкил, алкенил, часто с одним или более заместителями. Алкил, замещенный алкил, алкенил и арилалкенил являются предпочтительными, с подходящими заместителями, включая арил, гетероцикл. Другие определения для R₂ включают сложные эфиры формулы COR', производные из аминокислоты, необязательно защищенной аминокислоты.

R₃ не является водородом. Предпочтительно он представляет собой R', COR' или COOR', где R' является заместителем с некоторой объемностью. Такие объемные заместители включают заместители с группами с разветвленной цепью, ненасыщенными группами или циклическими группами, включая ароматические группы. Таким образом, разветвленные алкильные, циклоалкильные, разветвленные алкенильные, арильные, гетероароматические и родственные группы являются предпочтительными для включения в пределы структуры заместителя R₃. Предпочтительно общее число атомов углерода в R₃ составляет 2-24, более предпочтительно 6-18 атомов углерода. Типично R₃ представляет собой сложный эфир, простой эфир или карбонат, имеющие формулы COR', R' или COOR'.

R₅ не является водородом. Предпочтительно он представляет собой R', COR' или COOR', где R' является заместителем с некоторой объемностью. Такие объемные заместители включают заместители с группами с разветвленной цепью, ненасыщенными группами или циклическими группами, включая ароматические группы. Таким образом, разветвленные алкильные, циклоалкильные, разветвленные алкенильные, арильные, гетероароматические и родственные группы являются предпочтительными для включения в пределы структуры заместителя R₅. Предпочтительно общее число атомов углерода в R₅ составляет 2-24, более предпочтительно 6-18 атомов углерода. Типично R₄ представляет собой сложный эфир, простой эфир или карбонат, имеющие формулы COR', R' или COOR'.

Примеры защитных групп для амино и других заместителей приведены в WO 0069862, и на раскрытие которых специально дается ссылка.

По данной заявке испрашивается приоритет на основании патентной заявки Великобритании. Ссылка на любое раскрытие, которое находится в описании данной приоритетной заявки Великобритании и которое не включено в настоящую заявку, специально включена в данное описание в качестве ссылки.

Кроме того, специально включены в качестве ссылки каждая из WO 0069862, WO0177115, WO 0187894 и WO 0187895 для обсуждения заместителей, которые соответствуют заместителям настоящего изобретения. Любые определения, данные в любой из указанных более ранних заявок для конкретного заместителя, могут быть приняты для заместителя соединения данного изобретения.

Кроме того, авторы не заявляют права на любое из соединений, раскрытое в более ранних заявках, включая WO 9209607, и авторы специально отказываются от прав на любые такие соединения. Авторы специально включают в качестве ссылки каждую из более ранних заявок для формулировки любого отказа от прав, который может быть необходим. В международной патентной заявке WO 0069862 раскрыто соединение 36 (промежуточное соединение в синтезе эктеинасцидина 743 из цианосафрацина В).

Данное полусинтетическое промежуточное соединение служило исходным веществом для синтеза эктеинасцидина 736, дальнейшего представителя распространенного в природе семейства эктеинасцидинов с возможной противоопухолевой терапевтической активностью.

Предпочтительный способ получения эктеинасцидина 736 и родственных соединений с различными заместителями в тетрагидро-β-карболиновом блоке и в положении 18 (-OR₄) описан ниже на следующей схеме реакций.

Схема 1

Как показано на схеме 1, промежуточное соединение 36 может быть преобразовано в ЕТ-736 (или замещенное производное) в две стадии.

Первая стадия получения предпочтительных соединений типа I настоящего изобретения состоит во введении тетрагидро-β-карболинового блока реакцией с соответствующим первичным или вторичным амином.

Второй стадией является превращение CN-группы в группу ОН реакцией с нитратом серебра в ACN/H₂O.

Также возможно получить новые производные с различными замещающими группами (-OR₄, положение 18 и =NR₅) реакцией ацилирования или алкилирования из предпочтительных соединений I. Во всех указанных случаях R₁ и R₂ в исходном веществе представляет собой атом водорода. Из того же промежуточного соединения реакцией алкилирования аллилбромидом или реакцией ацилирования винилхлорформиатом могут быть получены N- и O-аллилированные N- и O-винильные производные. Все соединения приводят реакцией с нитратом серебра к конечным продуктам, где CN-группа преобразуется в ОН-группу.

Как может легко оценить квалифицированный специалист в данной области, схему реакций, описанную ниже, можно модифицировать, используя широкий диапазон замещенных первичных аминов для получения ряда замещенных производных эктеинасцидина 736, и полученные соединения, следовательно, считаются частью данного изобретения.

В частности, условия реакций могут быть изменены, чтобы соответствовать другим сочетаниям замещающих групп в тетрагидро-β-карболиновом блоке. Предпочтительный способ получения эктеинасцидина 694 и родственных соединений с различными заместителями в положении 5 и 18 (-OR₆ и -OR₇) описаны ниже на следующей схеме реакций.

Схема 2

На схеме 2 гидролиз ацетильной группы по С-5 в основных условиях позволяет получить промежуточное соединение с гидроксильной группой в данном положении. Из данного соединения реакцией ацилирования с ангидридами, хлорангидридами карбоновых кислот получают новые моно-О-замещенные и моно- и ди-О-замещенные (по С-5 и С-18). Реакцию превращения CN-группы в ОН проводят в классических условиях (нитрат серебра в CH₃CN/H₂O). С другой стороны, Et-694 может быть получен из Et-736 гидролизом ацетильной группы по С-5 КОН/MeOH.

Как может легко оценить квалифицированный специалист в данной области, схему реакций, описанную ниже, можно модифицировать, используя широкий диапазон замещенных первичных аминов для получения ряда замещенных производных эктеинасцидина 736-CN, и полученные соединения, следовательно, считаются частью данного изобретения.

В частности, условия реакций могут быть изменены, чтобы соответствовать другим сочетаниям замещающих групп в тетрагидро-β-карболиновом блоке и в положениях С-5 и С-18.

Настоящее изобретение далее будет иллюстрировано со ссылкой на следующие примеры, которые способствуют пониманию, но которые не следует рассматривать как ограничивающие.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Схема 1

Способ 1. К раствору 1 экв. исходного вещества в уксусной кислоте (5,33 Е-5М) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляют 3,5 экв. триптамина. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч и далее уксусную кислоту выпаривают. Добавляют водный насыщенный раствор NaHCO_3, смесь экстрагируют СН₂Cl₂ и органические слои сушат над Na₂SO₄. Флэш-хроматография дает чистые соединения.

Способ 2. К раствору 1 экв. соединения 1 в СН₂Cl₂ (0,032M) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляют 2 экв. Et₃N и 2 экв. бутирилхлорида или ВОС-ангидрида (3 экв.) или винилхлорформиата. Реакцию отслеживают ТСХ и реакционную массу гасят водным насыщенным раствором NaHCO₃, экстрагируют СН₂Cl₂ и органические слои сушат над Na₂SO₄. Флэш-хроматография дает чистые соединения.

Способ 3. К раствору 1 экв. соединения 1 в ДМФА (0,032M) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляют 3 экв. Cs₂CO₃ и 3 экв. аллилбромида. Реакцию отслеживают ТСХ и реакционную массу гасят водным насыщенным раствором NaHCO₃, экстрагируют СН₂Cl₂ и органические слои сушат над Na₂SO₄. Флэш-хроматография дает смесь двух чистых соединений: соединения 24 (ЕТ-736-CN-All) и соединения 25 (ЕТ-736-CN-diAll).

Способ 4. К раствору 1 экв. исходного вещества в СН₃CN/H₂O 3:2 (0,009M) добавляют 30 экв. AgNO₃. Спустя 24 ч реакцию гасят смес