Замещенные производные 2-фениламиноимидазолинфенилкетона в качестве антагонистов ip

Замещенные производные 2-фениламиноимидазолинфенилкетона в качестве антагонистов ip

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к соединениям общей формулы

где R¹ означает необязательно замещенный арил, причем R¹ необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда, содержащего алкокси, арил, арилокси, аралкилокси, галоген, этилендиокси, или необязательно замещенный гетероциклил,

R² означает водород,

А означает -С(O)-(СН₂)_n- или -С(O)-СН₂-O-, а нижний индекс n означает целое число от 2 до 6 включительно,

или к их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

Неожиданно было установлено, что соединения формулы I являются антагонистами рецептора простагландина I₂ (IP).

Простагландины или простаноиды (PG) представляют собой группу биологически активных соединений, образующихся из мембранных фосфолипидов и построенных из незаменимых жирных кислот, содержащих 20 углеродных атомов и три, четыре или пять двойных связей, и циклопентанового кольца. Эти соединения подразделяются на семь основных классов, которые обозначаются буквами D, Е, F, G, Н или I, и отличаются лишь заместителями в циклопентановом кольце. Кроме того, основные классы подразделяются на подгруппы, отмеченные подстрочными индексами 1, 2 или 3, которые соответствуют их жирнокислотным предшественникам. Таким образом, PGI₂ имеет бициклическую структуру, а подстрочный индекс 2 означает, что он содержит арахидоновую кислоту.

PGI₂ (известный также как простациклин) действует на тромбоциты и кровеносные сосуды, ингибируя агрегацию и вызывая расширение сосудов, и, как полагают, играет важную роль в гомеостазе сосудов. Предполагается, что PGI₂ регулирует антитромбогенные свойства интактной стенки сосудов. Считается также, что PGI₂ является физиологическим модулятором тонуса сосудов, т.е. оказывает действие, противоположное сосудосуживающим агентам. Важность воздействия на сосуды приобретает особое значение благодаря участию PGI₂ в гипотензии, вызванной септическим шоком. Хотя было установлено, что простагландины не оказывают прямого воздействия на проницаемость сосудов, PGI₂ существенно ускоряет образование отека и инфильтрацию лейкоцитов за счет активного поступления крови в очаг воспаления. Следовательно, антагонисты IP рецептора могут ослаблять гипотензию, вызванную септическим шоком, снижать степень образования отека и предотвращать нарушения, связанные с обильным кровотечением, такие, как, без ограничения перечисленным, гемофилия и кровоизлияния.

Несколько работ по изучению аналгезии у грызунов in vivo свидетельствуют о том, что PGI₂ выполняет важную функцию в индукции гипералгезии. Аналогичным образом, исследования in vitro четко показали, что «предпочтительные для PGI₂» IP рецепторы, действуют как основные модуляторы функции сенсорного нейрона. Поскольку сенсорные нейроны сопряжены с активацией аденилатциклазы и фосфолипазы С и, следовательно, цАМФ-зависимой протеинкиназы и протеинкиназы С, эти рецепторы могут воздействовать на активность ионных каналов и таким образом высвобождать нейромедиатор. Доказательство ключевой роли IP рецепторов в боли, связанной с воспалительным процессом, получено в последних исследованиях с использованием трансгенных мышей, дефектных по IP рецептору (T.Murata и др., Nature, 388, 678-682 (1997)).

Наряду с тем, что простагландины являются медиаторами гипералгезии, известно, что эти соединения продуцируются локально в мочевом пузыре в ответ на физиологический стимул, такой, как растяжение гладкой мышцы детрузора, травмы мочепузырной слизистой и стимуляция нерва (K.Anderson, Pharmacological Reviews, 45(3), 253-308 (1993)). PGI₂ является основным простагландином, который высвобождается в мочевом пузыре человека. Имеются данные, что простагландины являются связующим звеном между растяжением гладкой мышцы детрузора, вызванной наполнением мочевого пузыря, и активацией С-волоконных афферентов при растяжении мочевого пузыря. Предполагается, что простагландины могут принимать участие в патофизиологии нарушений функции мочевого пузыря. Следовательно, следует ожидать, что антагонисты простагландиновых IP рецепторов могут применяться при лечении таких состояний.

Предполагается также, что антагонисты IP рецепторов найдут применение при респираторных аллергиях, где PGI₂ продуцируются в ответ на аллерген, или респираторных нарушениях, таких, как астма.

Дополнительная информация, относящаяся к простагландинам и их рецепторам, содержится в монографии Goodman & Gillman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9 изд., McGraw-Hill, New York, гл.26, с.601-616 (1996).

Соединения, родственные соединениям общей формулы I, описаны в следующей литературе. В патенте US 6184242 (Bley и др.) описаны некоторые производные 2-(замещенный фенил)аминоимидазолина. US 5364944 и 5218124 (Failli и др.) относятся к некоторым производным замещенных бензоилбензол-, бифенил- и 2-оксазолалкановых кислот, которые заявлены как ингибиторы липоксигеназы, ингибиторы фосфолипазы А2 и антагонисты лейкотриена, и применяются как противовоспалительные, противоаллергические и цитопротективные агенты. US 5326776 (Winn и др.) относится к некоторым производным замещенного фенила, которые заявлены как антагонисты рецептора ангиотензина II, применяющися при лечении гипертонии, отека, почечной недостаточности, доброкачественной гипертрофии предстательной железы, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, болезни Альцгеймера или застойной сердечной недостаточности, глаукомы, атеросклероза, инсульта, различных расстройств, связанных с ожирением, и расстройств ЦНС. В US 4889868 и US 4588737 (Huang) описаны производные бис-имидазолинамина в качестве ингибиторов липоксигеназы и фосфолипазы С, а также антагонистов рецептора фактора активации тромбоцитов, которые обладают противовоспалительным, противоастматическим и противоаллергическими свойствами и, кроме того, используются для лечения инфаркта миокарда. В US 4396617 и US 4374143 (Dolman и Kuipers) описаны некоторые 2-арилиминоимидазолидины, которые заявлены как фунгициды против ржавчины бобов, бурой ржавчины пшеницы и мучнистой росы злаковых. Некоторые производные 2-(замещенный фенилимино)имидазолидина, заявленные в US 4287201 (Olson и др.), применяются при задержке начала откладывания яиц у молодых кур, при прерванном откладывании яиц у зрелых кур и при стимуляции искусственной линьки.

Способ получения производных 2-ариламино-2-имидазолина описан в US 3931216 (Franzmair). Британская заявка GB 2038305 (принадлежащая Duphar International Research) относится к некоторым соединениям имидазолидина, которые заявлены как ингибиторы роста боковых побегов табака или томатов, или ингибиторы зарастания газона, или ингибиторы роста низкорослых (карликовых) декоративных растений. Европейская опубликованная заявка 0017484 (принадлежащая Fijisawa Pharmaceutical) относится к некоторым производным 2-имидазолина, которые заявлены для применения при лечении гипертензивного воспалительного и желудочно-кишечного нарушения и для ослабления боли различной этиологии. Некоторые производные 1-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)аминофенил]-3-замещенный фенил)-2-пропен-1-она заявлены как агенты для лечения болезни Паркинсона (Srivastava V.K. и др., Pharmazie, 41, 598-599 (1986)).

В статье Bley и др., Trends in Pharmacological Sciences, 19(4), 141-147 (1998), описана роль простаноидных IP рецепторов в возникновении воспалительной боли. Статья Smith и др., British Journal of Pharmacology, 124(3), 513-523 (1998), относится к изучению ответа простаноидного рецептора в сенсорных нейронах крысы. Об изменении восприятия боли и воспалительного ответа у мышей, дефектных по простациклиновым рецепторам, сообщается в статье Murata и др., Nature, 388 (6643), 678-682 (1997). Статья Anderson K-E., Pharmacological Review, 45(3), 253-308 (1993), относится к фармакологии гладких мышц нижних мочевых путей и кавернозных тканей полового члена. Классификация простаноидных рецепторов (свойства, распределение и структура простаноидных рецепторов и их подвидов) описана в обзоре Coleman и др., Pharmacological Review, 46(2), 205-229 (1994).

Все публикации, патенты и патентные заявки, цитированные выше или ниже по тексту, включены в качестве ссылок в текст заявки.

Объектом настоящего изобретения являются производные замещенного фенилкетона общей формулы I в качестве антагонистов рецептора простагландина I₂ (IP), содержащие их фармацевтические композиции, их применение в качестве терапевтических агентов и способ получения таких соединений.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

где R¹ означает необязательно замещенный арил, причем R¹ необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда, содержащего алкокси, арил, арилокси, аралкилокси, галоген, галогеналкил, гидрокси, гидроксиалкил, нитро, циклоалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, метилендиокси, этилендиокси, или необязательно замещенный гетероциклил,

R² означает водород,

А означает -С(O)-(СН₂)_n- или -С(O)-СН₂-O-, а нижний индекс n означает целое число от 2 до 6 включительно,

или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

Из заявленных соединений могут быть приготовлены фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов в смеси по меньшей мере с одним пригодным носителем. В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции применяются для соответствующего введения пациенту с заболеванием, интенсивность симптомов которого снижается при лечении антагонистом IP рецептора.

Сединения формулы I, или их фармацевтически приемлемые соли, или сольваты благодаря своим свойствам могут найти применение для лечения или профилактики патологических состояний, интенсивность симптомов которых снижается при лечении антагонистом IP рецептора. В предпочтительном варианте осуществления изобретения субъект, нуждающийся в таком лечении, находится в патологическом состоянии, ассоциированном с болью, такой, как боль, вызванная воспалительным процессом, невропатическая боль, боль, связанная с онкологическим заболеванием, острая боль, хроническая боль, послеоперационная боль, зубная боль, предменструальная боль, висцеральная боль, боль при ожогах, мигрень или «гистаминовая» головная боль, невралгия, посттравматические повреждения, боль, ассоциированная с функциональным расстройством кишечника, таким, как синдром раздраженной толстой кишки (слизистый колит), гипералгезия или комплексные местные синдромы. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения субъект, нуждающийся в таком лечении, находится в патологическом состоянии, ассоциированном с воспалением, таким, как бактериальные, грибковые инфекции, вирусные инфекции, идиопатическое воспаление мочевого пузыря, передозировка, преклонный возраст, недостаток питания, простатит или боль при конъюнктивите.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения субъект, нуждающийся в таком лечении, находится в патологическом состоянии, ассоциированном с заболеванием мочеполового тракта, таким, как синдром инфравезикальной обструкции, недержание мочи, недостаточная функциональная активность мочевого пузыря, частое мочеиспускание, неотложное недержание, стрессовое недержание, повышенная реактивность мочевого пузыря, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ДБГ), простатит, гиперрефлексия детрузора, частое мочеиспускание, ночная полиурия, неотложное мочеиспускание, повышенная активность мочевого пузыря, повышенная чувствительность почечной лоханки, неотложные позывы, уретрит, простатит, синдром боли в почечной лоханке, простатодиния, цистит или идиопатическая повышенная чувствительность мочевого пузыря. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения субъект, нуждающийся в таком лечении, находится в патологическом состоянии, ассоциированном с респираторным заболеванием, вызванном аллергией или астмой. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения субъект, нуждающийся в таком лечении, находится в патологическом состоянии, ассоциированом с образованием отека или гипотензивным сосудистым заболеванием.

Кроме того, в настоящем изобретении описан способ получения соединения формулы I, причем указанный способ включает взаимодействие соединения формулы

где А¹ означает -(СН₂)_n- или -СН₂О-, a R¹, R² и n имеют значения, указанные в п.1,

с соединением формулы

где Х означает галоген,

с получением соединения формулы

где R¹, R² и А имеют значения, указанные в п.1,

и, если необходимо, превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.

Если не указано иное, следующие термины, использованные в тексте заявки, включая описание и пункты формулы изобретения, имеют значения, указанные ниже. Следует отметить, что использованнные в описании и пунктах формулы изобретения формы единственного числа включают множественные формы, если в контексте однозначно не указано иное.

«Ацил» (или алканоил) означает радикал -C(O)-R^a, где R^a означает (низш.)алкил, имеющий значения, указанные в тексте заявки. Примеры радикалов ацил включают, без ограничения перечисленным, формил, ацетил, пропионил, бутирил и т.п.

«Алкокси» означает радикал -O-R^b, где R^b означает радикал (низш.)алкил, имеющий значения, указанные в тексте заявки. Примеры алкокси радикалов включают, без ограничения перечисленным, метокси, этокси, изопропокси и т.п.

«Алкоксикарбонил» означает радикал -C(O)-OR^c, где R^c означает радикал (низш.)алкил, имеющий значения, указанные в тексте заявки. Примеры радикалов алкоксикарбонил включают, без ограничения перечисленным, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил и т.п.

«Алкиламинокарбонил» означает радикал -C(O)-NHR^e, где R^e означает радикал (низш.)алкил, имеющий значения, указанные в тексте заявки. Примеры радикалов алкиламинокарбонил включают, без ограничения перечисленным, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил и т.п.

«Алкилсульфонил» означает радикал -SO₂R^f, где R^f означает радикал (низш.)алкил, имеющий значения, указанные в тексте заявки. Примеры радикалов алкилсульфонил включают, без ограничения перечисленным, метансульфонил, этансульфонил, пропансульфонил и т.п.

«Аралкилокси» означает радикал -O-Rⁱ, где Rⁱ означает радикал аралкил, имеющий значения, указанные в тексте заявки. Примеры радикалов аралкилокси включают, без ограничения перечисленным, бензилокси, фенилэтилокси и т.п.

«Арил» означает одновалентный ароматический карбоциклический радикал, содержащий один цикл или один или более конденсированных циклов, из которых по меньшей мере один цикл является ароматическим, который необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда, содержащего алкокси, арил, арилокси, аралкилокси, галоген, этилендиокси, или необязательно замещенный гетероциклил, который означает одновалентный насыщенный карбоциклический радикал, содержащий от 3 до 7 атомов в цикле, включающий один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода, и который необязательно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилсульфонил, фуранилокси. Примеры арильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, фенил, нафтил, бифенил, инданил и т.п.

«Арилокси» означает радикал -O-R^j, где R^j означает радикал арил, имеющий значения, указанные в тексте заявки. Примеры радикалов арилокси включают, без ограничения перечисленным, фенокси и т.п.

«Диалкиламинокарбонил» означает радикал -C(O)-NR^mRⁿ, где R^m и Rⁿ каждый независимо означает радикал (низш.)алкил, имеющий значения, указанные в тексте заявки. Примеры радикалов диалкиламинокарбонил включают, без ограничения перечисленным, диметиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, метилпропиламинокарбонил и т.п.

«Этилендиокси» означает радикал -ОСН₂СН₂О-.

«Галоген» означает радикал фтор, бром, хлор и/или иод.

«Гетероциклил» означает одновалентный насыщенный карбоциклический радикал, содержащий от 3 до 7 атомов в цикле, состоящий из одного или более циклов и включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из ряда азот, кислород и сера. Радикал гетероциклил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из ряда алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкоксикарбонил, карбониламино, алкилсульфонил, гетероарилокси (фуранилокси) или иное. Примеры радикалов гетероциклил включают, без ограничения перечисленным, морфолинил, пиперазинил, метилпиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил и т.п. Предпочтительные заместители в гетероциклическом радикале включают, без ограничения перечисленным, ацил, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил или алкилсульфонил.

«Необязательный» или «необязательно» означает, что последующее событие или обстоятельство может произойти, но необязательно произойдет, и что описание включает случаи, когда это событие или обстоятельство произойдет, и случаи, когда оно не произойдет. Например, «необязательная (химическая) связь» означает, что связь может присутствовать, а может отсутствовать, и что описание включает простую, двойную и тройную связи.

«Необязательно замещенный фенил» означает фенильный цикл, который необязательно замещен одним или более заместителями независимо.

«Необязательно замещенный фенил» означает фенильный цикл, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из ряда алкокси, галоген, арилокси и другими, указанными выше.

Новые соединения могут быть получены в виде их изомеров, а также в виде рацемической и нерацемической смеси. «Изомер» означает разные соединения с одинаковой молекулярной формулой, но отличающиеся природой или последовательностью химических связей или пространственным расположением атомов. Изомеры, которые различаются пространственным расположением атомов, называются «стереоизомерами». Стереоизомеры, которые являются зеркальными избражениями друг друга и обладают оптической активностью, называются «энантиомерами», а стероизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга, называются «диастереоизомерами».

«Атропический изомер» означает изомеры, существующие благодаря заторможенному вращению объемных групп вокруг центральной связи.

«Хиральный изомер» означает соединение с одним хиральным центром. Это соединение имеет две энантиомерные формы с противоположной хиральностью и может существовать в виде индивидуального энантиомера или в виде смеси энантиомеров. Смесь, содержащая равные количества отдельных энатиомерных форм противоположной хиральности, называется «рацемическая смесь». Соединения, имеющие более одного хиральных центра, могут существовать в виде отдельного диастереомера или как смесь диастереомеров, которая назвается «диастереомерная смесь». При наличии одного хирального центра стереоизомер можно охарактеризовать абсолютной конфигурацией (R или S) этого хирального центра. Абсолютная конфигурация означает пространственное расположение заместителей у хирального центра. Указанные заместители, связанные с хиральным центром, классифицируются по правилу Кана, Ингольда и Прелога (Cahn и др., Angew. Chem., Inter. Edit., 5, 385 (1966) (список опечаток с.511), Cahn и др., Angew. Chem., 78, 413 (1966), Cahn и Ingold., J. Chem. Soc. (London), 612 (1951), Cahn и др., Experientia, 12, 81 (1956), Cahn, J. Chem. Educ., 41, 116 (1964)).

«Геометрический изомер» означает диастереомеры, существующие благодаря заторможенному вращению вокруг двойных связей. Эти конфигурации различаются приставками в названиях цис- и транс- или буквами Z и Е, которые означают, что группы располагаются по одну или по разные стороны плоскости двойных связей согласно правилам Кана-Ингольда-Прелога.

«Уходящая группа» означает группу, название которой обычно ассоциируется с ее использованием в синтетической органической химии, т.е. означает атом или группу, которая замещается в условиях реакции алкилирования. Примеры уходящей группы включают, без ограничения перечисленным, галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, такие, как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалогенфосфиноилокси, необязательно замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси и т.п.

«Защитная группа» имеет значение, ассоциированное с ее использованием в синтетической органической химии, т.е. означает группу, которая селективно блокирует реакционноспособный центр в многофункциональном соединении таким образом, что реакцию можно проводить селективно по другому незащищенному реакционноспособному центру. Некоторые способы по настоящему изобретению рассчитаны на то, что защитные группы блокируют реакционноспособные атомы кислорода в реагентах. Пригодные защитные группы для спиртовых или фенольных гидроксильных групп, которые можно легко и избирательно удалить, включают такие защитные группы, как ацетаты, галогеналкилкарбонаты, бензиловые простые эфиры, алкилсилильные простые эфиры, гетероциклильные простые эфиры, метиловые или другие алкильные простые эфиры и т.п. Защитные или блокирующие группы для карбоксильных групп аналогичны защитным группам для гидроксильных групп, предпочтительны трет-бутиловый, бензиловый или метиловый сложные эфиры. Примеры защитных групп можно найти в монографиях Т.W.Green и др., Protective Groups in Organic Chemistry, J.Wiley, 2 ed. (1991), и Harrison и др., Compendium of Synthetic Organic Methods, т.1-8, J.Wiley и Sons (1971-1996).

«Аминозащитная группа» или «N-защитная группа» означает защитную группу, которая относится к группам, предназначенным для защиты атома азота от нежелательных реакций при проведении синтезов. Такие группы включают, без ограничения перечисленным, бензил, бензилоксикарбонил (карбобензокси, КБЗ), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикрабонил (ВОС), трифторацетил и т.п.

«Деблокирование» или «удаление защитной группы» означает способ удаления защитной группы после завершения селективной реакции. Некоторые защитные группы являются предпочтительными благодаря простым условиям реакции и относительной легкости удаления. Деблокирующие реагенты для удаления защитных групп по гидроксильной или карбоксильной группе включают карбонаты калия или натрия, гидроксид лития в спиртовом растворе, цинк в метаноле, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, палладиевые катализаторы или трибромид бора и т.п.

«Инертный органический растворитель» или «инертный растворитель» означает растворитель, инертный в условиях описываемой реакции, такой, например, как бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, хлористый метилен или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Если не указано иное, растворители, использованные в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными растворителями.

«Фармацевтически приемлемый» означает материал, который используют при получении фармацевтической композиции и который обычно является безопасным, не токсичным, безвредным в биологическом или ином отношении и включает материал, приемлемый как в ветеринарии, так и в фармацевтике.

«Фармацевтически приемлемый носитель» означает носитель, который используют при получении фармацевтической композиции и который обычно совместим с другими ингредиентами композиции, не оказывает отрицательного воздействия на пациента, является безопасным в биологическом или ином отношении и включает носитель, приемлемый как в ветеринарии, так и в фармацевтике. «Фармацевтически приемлемый носитель», используемый в описании и пунктах формулы изобретения, включает один или более одного носителя.

«Фармацевтически приемлемая соль» соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Например, такие соли включают:

(1) кислотно-аддитивные соли неорганических кислот, таких, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и т.п., или органических кислот, таких, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-метилбицикло[2,2,2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтоевая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.;

(2) соли, образующиеся при замене кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, на ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла, ион алюминия, или при образовании протоном координационного соединения с органическим основанием. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п.

Предполагается, что ссылка на фармацевтически приемлемую соль включает их сольватированные или кристаллические формы, прежде всего сольваты и полиморфные модификации. Сольваты содержат стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя и часто образуются при кристаллизации. Гидраты образуются в том случае, если в качестве растворителя используется вода, а алкоголяты образуются в том случае, если растворителем является спирт. Полиморфные модификации включают различные кристаллические формы соединения одного элементного состава. Полиморфные модификации обычно характеризуются разными рентгеновскими диффракционными картинами, разными инфракрасными спектрами, имеют разные температуры плавления, плотность, твердость и форму кристаллов, оптические и электрические свойства, устойчивость и растворимость. На образование преобладающей кристаллической формы влияют различные факторы, такие, как растворитель, используемый для перекристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения.

Термин «фармакологическое действие», используемый в тексте заявки, включает результаты воздействия на субъект, при которых достигается предполагаемая цель терапии. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения фармакологическое действие означает лечение субъекта, нуждающегося в таком лечении. Например, фармакологическое действие может приводить к преотвращению, облегчению или ослаблению симптомов патологического состояния, ассоциированного с болью, воспалением, патологическим состоянием мочевого тракта или астмой у пациента, нуждающегося в таком лечении. В предпочтительном варианте изобретения фармакологическое действие означает, что активация IP рецепторов ассоциирована с терапевтически благоприятным воздействием на субъекта с патологическим состоянием, которое излечивается при введении модулятора IP рецептора, прежде всего антагониста IP рецептора.

«Субъект» означает млекопитающее и немлекопитающее. Примеры млекопитающих включают, без ограничения перечисленным, любого представителя семейства млекопитающих: человека, приматов кроме человека, таких, как шимпанзе и другие виды обезьян и мартышек, с/х животных, таких, как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи, домашних животных, таких, как кролики, собаки и кошки, лабораторных животных, включая грызунов, таких, как крысы, мыши и морские свинки и т.п. Примеры немлекопитающих включают, без ограничения перечисленным, птиц и т.п. Термин не относится к конкретному возрасту или полу.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения патологического состояния является достаточным, чтобы обеспечить такое лечение патологического состояния. Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от типа соединения, патологического состояния, подлежащего лечению, тяжести или характера болезни, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, от способа и формы введения, от мнения лечащего врача или практикующего ветеринара и других факторов.

«Терапия» или «лечение» болезненного состояния включает:

(1) предупреждение заболевания, т.е. подавление клинических симптомов заболевания у субъекта, который подвержен или предрасположен к заболеванию, но у которого не обнаруживаются или не проявляются симптомы патологического состояния;

(2) подавление патологического состояния, например подавление развития заболевания или его клинических симптомов;

(3) ослабление заболевания, например стимуляцию временной или долгосрочной регрессии заболевания или его клинических симптомов.

«Патологическое состояние» означает любое заболевание, нарушение, состояние, симптом или показание.

«Патологическое состояние, ассоциированное с мочевым трактом» или «заболевание мочевого тракта» или «уропатия» или «симптомы мочевого тракта», используемые как взаимозаменяемые, означают патологические изменения в мочевом тракте или дисфункцию гладкой мышцы мочевого пузыря или его иннервацию, вызванную разрегуляцией накопления и выведения мочи. Симптомы мочевого тракта (известные также как гиперфункция детрузора) включают обструкцию выходного отверстия, недостаточность выходного отверстия и повышенную чувствительность почечной лоханки.

«Недостаточность выходного отверстия» включает, без ограничения перечисленным, уретральную повышенную подвижность, врожденную недостаточность сфинктера или смешанное недержание. Симтоматически это обычно проявляется в виде недержания при напряжении.

«Обструкция выходного отверстия» включает, без ограничения перечисленным, доброкачественную гипертрофию предстательной железы, заболевание уретральной стриктуры, опухоли и т.п. Симтоматически это обычно проявляется в виде непроходимости (низкие скорости потока, трудности в инициации мочеипускания и т.п.) и раздражения (безотлагательность, надлобковая боль и т.п.).

«Повышенная активность мочевого пузыря» или «гиперфункция детрузора» включает, без ограничения перечисленным, изменения, которые симптомтически проявляются в форме безотлагательности, частоты, пониженной емкости мочевого пузыря, случаев недержания и т.п.; в процессе уродинамики изменения проявляются в форме изменения емкости мочевого пузыря, порога мочеиспускания, нестабильного сокращения мочевого пузыря, мышечной спастичности сфинктера и т.п., а симптомы обычно проявляются в виде гиперрефлексии детрузора (нейрогенный мочевой пузырь), в состояниях, таких, как обструкция выходного отверстия, недостаточность выходного отверстия, повышенная чувствительность почечной лоханки, или в виде идиопатических состояний, таких, как нестабильность детрузора и т.п.

«Повышенная чувствительность почечной лоханки» включает, без ограничения перечисленным, боль почечной лоханки, интерстициальный (клеточный) цистит, простадинию, простатит, вульвадинию, уретрит, орхиальгию и т.п. Симптоматически это проявляется в виде боли, воспаления или дискомфорта в области почечной лоханки и обычно включает симптомы повышенной активности мочевого пузыря.

«Боль» означает более или менее локализованное ощущение дискомфорта, приступа или страдания, возникающее при стимуляции специфичных нервных окончаний. Существует множество типов боли, включающих, без ограничения перечисленным, стреляющие боли, фантомные боли, дергающие боли, острую боль, боль, вызванную воспалительным процессом, невропатическую боль, комплексную местную боль, невралгию, невропатию и т.п. (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28^th Edition, W.B.Saunders Company, Филадельфия, PA). Целью излечения от боли является снижение степени тяжести боли, испытываемой субъектом, подлежащим лечению.

«Невропатическая боль» означает боль, возникающую вследствие функциональных нарушений и/или патологических изменений, а также невоспалительных нарушений в периферической нервной системе. Примеры невропатической боли включают, без ограничения перечисленным, термическую или механическую гипералгезию, термическую или механическую аллодинию, диабетическую боль, боль, вызванную ущемлением нерва, и т.п.

«Модулятор» означает соединение, которое взаимодействует с мишенью. Взаимодействие включает, без ограничения перечисленным, действие типа агониста, действие типа антагониста и т.п., как указано в описании заявки.

«Агонист» означает соединение, лекарственное средство, активатор фермента или гормон, который усиливает активность другого соединения или участка рецептора.

«Антагонист» означает соединение, лекарственное средство, ингибитор фермента или гормон, который снижает или блокирует активность другого соединения или участка рецептора.

Номенклатура соединений

Названия соединений по настоящему изобретению иллюстрируются ниже.

В общем случае, номенклатура, используемая в описании, основана на системе Autonom, компьютеризированной в Институте Бейльштейна для пользования систематической номенклатурой IUPAC. Однако, поскольку строгое следование этим рекомендациям приводит к существенной трансформации названий при замене только одного заместителя, соединения называются таким образом, чтобы обеспечить сохранение номенклатуры в пределах одной молекулы.

Например, соединение формулы I, где А означает -С(O)-(СН₂)₂-, R¹ означает 4-фторфенил, а R² означает водород, называется 3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-фторфенил)пропан-1-он.

Например, соединение формулы I, где А означает -С(O)-СН₂О-, R¹ означает 4-метоксифенил, а R² означает водород, называется 2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенокси]-1-(4-метоксифенил)этанон.

Известно, что имидазолин-2-иламиногруппа в соединениях, таких, как соединения формулы I, находится в таутомерном равновесии с имидазолин-2-илиденаминогруппой.

Для удобства все соединения формулы I приводятся с имидазолин-2-иламиногруппой, но предполагается, что в объем изобретения входят обе таутомерные формы.

Среди соединений по настоящему изобретению, перечисленных в кратком описании, предпочтительны некоторые соединения формулы I или их индивидуальные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

В каждом случае А независимо и предпочтительно означает -С(O)-(СН₂)_n-.

Нижний индекс n в каждом случае независимо и предпочтительно означает целое число от 2 до 4 включительно, более предпочтительно целое число 2.

R¹ в каждом случае независимо и предпочтительно означает арил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда алкокси, арил, арилокси, аралкилокси, галоген, этилендиокси, или необязательно замещенный гетероциклил, более предпочтительно фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда галоген, алкокси, или необязательно замещенный гетероциклил, наиболее предпо