Тетрагидропиранилциклопентилтетрагидропиридопиридиновые модуляторы активности рецептора хемокина

Тетрагидропиранилциклопентилтетрагидропиридопиридиновые модуляторы активности рецептора хемокина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Хемокины представляют собой семейство небольших (70-120 аминокислот), противовоспалительных цитокинов с мощным хемотактическим действием. Хемокины представляют собой хемотактические цитокины, которые выделяются широким спектром клеток для привлечения различных клеток, таких как моноциты, макрофаги, Т-клетки, эозинофилы, базофилы и нейтрофилы к местам воспаления (описано в Schall, Cytokine, 3, 165-183 (991) и Murphy, Rev. Immun., 12, 593-633 (1994)). Эти молекулы изначально были определены четырьмя сохраненными цистеинами и делятся на два подсемейства на основе расположения первой цистеиновой пары. В семействе СХС-хемокинов, которое включает IL-8, GROα, NAP-2 и IP-10, эти два цистеина разделены одной аминокислотой, в то время как в семействе СС-хемокинов, которое включает RANYES, MCP-1, MCP-2, MCP-3, MIP-1α, MIP-1β и эотаксин, эти два остатка являются соседними.

Хемокины секретируются широким спектром клеток и связываются со специфическими рецепторами, сопряженными с G-белком (GPCR) (описано в Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)), присутствующими в лейкоцитах и других клетках. Такие рецепторы хемокина образуют подсемейство GPCR, которое в настоящее время состоит из пятнадцати охарактеризованных членов и некоторого количества отдельных членов. В отличие от рецепторов для разнородных хемоаттрактантов, таких как С5а, fMLP, PAF и LTB4, рецепторы хемокина более селективно экспрессируются на подмножестве лейкоцитов. Таким образом, образование специфических хемокинов обеспечивается механизм для пополнения определенных подмножеств лейкоцитов.

При связывании со своими родственными лигандами, рецепторы хемокина преобразовывают внутриклеточный сигнал через связанный с ним трехмерный G белок, что приводит к быстрому увеличению концентрации внутриклеточного кальция. Существует, по крайней мере, семь рецепторов хемокина человека, которые связываются или реагируют на β-хемокины по следующей характерной схеме: CCR-1 (или "CKR-1" или "CC-CKR-1") [MIP-1α, MIP-1β, MCP-3, RANTES] (Ben-Barruch, et al., J. Biol. Chem., 270, 22123-22128 (1995); Beote, et al., Cell, 72, 415-425 (1993)); CCR-2A и CCR-2B (или "CKR-2A"/"CKR-2A" или "CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2A") [MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4]; CCR-3 (или "CKR-3" или "CC-CKR-3") [Эотаксин, Эотаксин 2, RANTES, MCP-2, MCP-3] (Rollins, et al., Blood, 90, 908-928 (1997)); CCR-4 (или "CKR-4" или "CC-CKR-4") [MIP-1α, RANTES, MCP-1] (Rollins, et al., Blood, 90, 908-928 (1997)); CCR-5 (или "CKR-5" или "CC-CKR-5") [MIP-1α, RANTES, MIP-1β] (Sanson, et al., Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)); и антиген группы крови Даффи [RANTES, MCP-1] (Chaudhun, et al., J. Biol. Chem., 269, 7835-7838 (1994)). β-хемокины включают эотаксин, MIP («воспалительный белок макрофага»), МСР («белок хемоаттрактант моноцита») и RANTES («регулируемый при активации, экспрессированный и секретированный нормальными Т») среди прочих цитокинов.

Рецепторы хемокина, такие как CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-2B, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3, CXCR-4, считаются важными медиаторами воспалительных и иммунорегуляторных заболеваний и расстройств, включая астму, ринит и аллергические заболевания, а также аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз. Считается, что люди, которые являются гомозиготными для делеции 32-основной пары в гене CCR-5, менее восприимчивы к ревматоидному артриту (Gomez, et al., Arthritis & Rheumatism, 42, 989-992 (1999)). Обзор роли эозинофилов в аллергическом воспалении представлен Kita, H., et al., в J. Exp. Med. 183, 2421-2426 (1996). Общий обзор роли хемокинов в аллергическом воспалении представлен Lugster, A.D., в New England J. Med., 338(7), 426-445 (1998). Подмножество хемокинов представляет собой мощные хемоаттрактанты для моноцитов и макрофагов. Наиболее охарактеризованными из них является МСР-1 (белок хемоаттрактант моноцита-1), первичным рецептором которого является CCR2. МСР-1 вырабатывается во многих типах клеток в ответ на воспалительную стимуляцию у различных видов, включая грызунов и человека, и стимулирует хемотаксис в моноцитах и подмножестве лимфоцитов. В частности, вырабатывание МСР-1 соотносится с инфильтрацией моноцитов и макрофагов в место воспаления. Делеция либо МСР-1, либо CCR2 гомогенной рекомбинацией у мышей дает значительное ослабление пополнения моноцитов в ответ на инъекцию тиогликолята и инфекцию Listeria monocytogenes (Lu et al., J. Exp. Med., 187, 601-608 (1998); Kurihara et al., J. Exp. Med., 186, 1757-1762 (1997); Boring et al., J. Clin. Invest., 100, 2552-2561 (1997); Kuziel et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 12053-12058 (1997)). Более того, эти животные показывают пониженную инфильтрацию моноцитов в гранулематозные повреждения, вызванные инъекцией шистосомала или микобактериальных антигенов (Boring et al., J. Clin. Invest., 100, 2552-2561 (1997); Warmington et al., Am. J. Path., 154, 1407-1416 (1999)). Эти данные подтверждают, что вызванная МСР-1 активация CCR2 играет основную роль в пополнении моноцитов в местах воспаления, и что антагонизм этой активности даст значительное подавление иммунного ответа с получением терапевтической пользы при иммуновоспалительных и аутоиммунных заболеваниях. Следовательно, агенты, которые модулируют рецепторы хемокина, такие как рецептор CCR-2, будут полезны при таких расстройствах и заболеваниях. Кроме того, пополнение моноцитов в воспаленных повреждениях стенок сосудов является основным компонентом патогенеза и образования атерогенных бляшек. МСР-1 вырабатывается и секретируется эндотелиальными клетками и клетками интимальных гладких мышц после повреждения стенки сосуда при гиперхолестеринемических состояниях. Моноциты, пополняющиеся в месте повреждения, инфильтруются в стенку сосуда и дифференцируются в пенистые клетки в ответ на выделение МСР-1. Некоторые группы продемонстрировали, что размер повреждения аорты, содержание макрофагов и некроз ослаблены у МСР-1 -/- или CCR2-/- мышей, обратно скрещенных с АРО-Е -/-, LDL-R -/- или Apo B трансгенными мышами, получающими пищу с высоким уровнем жира (Boring et al., Nature, 394, 894-897 (1998); Gosling et al., J. Clin Invest., 103, 773-778 (1999)). Таким образом, антагонисты CCR2 могут ингибировать образование атеросклеротических повреждений и патологического развития посредством уменьшения пополнения моноцитов и дифференциации в стенку артерии.

Данное изобретение представляет соединения, которые являются модуляторами активности рецептора хемокина, и полезны для профилактики или лечения определенных воспалительных и иммунорегуляторных расстройств и заболеваний, аллергических заболеваний, атопических состояний, включая аллергический ринит, дерматит, конъюнктивит и астму, а также аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз. Данное изобретение также представляет фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и применение данных соединений и композиций для профилактики и лечения таких заболеваний, в которые вовлечены рецепторы хемокина.

Данное изобретение относится к соединениям формулы I

где R³ является кислородом или отсутствует;

R⁸ выбирают из:

(а) водорода,

(b) С_1-3алкила, который является незамещенным или замещен 1-6 атомами фтора,

(с) -О-С_1-3алкила,

(d) фтора и

(е) гидрокси;

и их фармацевтически приемлемым солям и отдельным диастереомерам.

В одном из вариантов данного изобретения R³ отсутствует. В одном из вариантов данного изобретения R³ является водородом.

В данном изобретении предпочтительно, когда R⁸ выбирают из:

(a) водорода,

(b) трифторметила,

(c) метила,

(d) метокси,

(e) этокси,

(f) этила,

(g) фтора и

(h) гидрокси.

Примеры соединений в соответствии с данным изобретением включают те соединения, которые представлены в примерах и их фармацевтически приемлемые соли и отдельные диастереомеры.

Соединения в соответствии с данным изобретением имеют, по крайней мере, два асимметричных центра в положениях 1 и 3 циклопентильного кольца. Дополнительные асимметричные центры могут присутствовать в зависимости от природы различных заместителей в молекуле. Каждый такой асимметричный центр будет независимо давать два оптических изомера, и подразумевается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смесях и как чистые или частично очищенные соединения включены в объем данного изобретения. Независимый синтез диастереомеров и энантиомеров или их хроматографическое разделение могут быть проведены методами, известными в данной области техники, соответствующей модификацией методики, описанной ниже. Их абсолютная стереохимия может быть определена рентгеновской кристаллографией кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые получают, при необходимости, с реагентом, содержащим асимметрический центр известной абсолютной конфигурации.

Как понятно специалистам в данной области техники, С_1-3алкил включает группу, имеющую 1, 2 или 3 атома углерода в линейном или разветвленном расположении, так, что С_1-3алкил включает метил, этил, н-пропил и изопропил.

Фраза «фармацевтически приемлемые» относится к соединениям, материалам, композициям и/или дозированным формам, которые, с точки зрения медицины, подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, повреждения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, и имеют разумное соотношение польза/риск. В данном описании термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к производным, в которых исходное соединение модифицируют превращением в его кислотную или основную соль. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничены ими, минеральные или органические кислотные соли основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислых остатков, таких как карбоновые кислоты; и подобные. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные не токсичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и подобные; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфанилиновая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая и подобные.

Фармацевтически приемлемые соли в соответствии с данным изобретением могут быть получены из исходных соединений, которые содержат основную или кислотную группу, обычными химическими методами. Обычно такие соли могут быть получены взаимодействием свободной кислой или основной формы указанных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, или в смеси обоих; предпочтительно в неводной среде, такой как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Подходящие соли описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17^th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, стр. 1418.

Определенные соединения в соответствии с данным изобретением включают соединения, которые выбирают из группы, включающей: соединения, указанные в заголовках примеров; и их фармацевтически приемлемые соли и отдельные диастереомеры.

Соединения в соответствии с данным изобретением полезны в способе модулирования активности рецептора хемокина у пациента, при необходимости такой модуляции, где способ включает введение эффективного количества соединения. Данное изобретение предназначено для применения следующих соединений в качестве модуляторов активности рецептора хемокина. В частности, эти соединения полезны в качестве модуляторов рецепторов хемокина, в частности, CCR-2.

Применение соединений в соответствии с данным изобретением в качестве модуляторов активности рецептора хемокина может быть продемонстрировано методом, известным в данной области техники, таким как исследования связывания хемокина, описанные Van Riper, et al., в J. Exp. Med., 177, 851-865 (1993), которые могут быть легко адаптированы для измерения связывания CCR-2.

Сродство рецептора в исследовании на связывание CCR-2 определяют измерением ингибирования ¹²⁵I-MCP-1 к эндогенному рецептору CCR-2 в различных клетках, включая моноциты, клетки ТНР-1, или после гетерологической экспрессии клонированного рецептора в эукариотные клетки. Клетки суспендируют в связывающем буфере (50 мМ HEPES, рН 7,2, 5 мМ MgCl₂, 1 мМ CaCl₂ и 0,50% BSA) и добавляют к тестируемому соединению или ДМСО и ¹²⁵I-MCP-1 при комнатной температуре в течение 1 часа для связывания. Затем клетки собирают на фильтры GBF, промывают 25 мМ HEPES буфером, содержащим 500 мМ NaCl, и рассчитывают клетки, связанные с ¹²⁵I-MCP-1.

В хемотаксическом исследовании, хемотаксис проводят с применением РВМС, обедненного Т-клетками из цельной венозной крови или лейкофорезной крови, и очищают центрифугированием Фиколл-Гипак с последующим розеттингом с обработанными нейраминидазом эритроцитами овец. После выделения клетки промывают HBSS, содержащим 0,1 мг/мл BSA и суспендируют при 1×10⁷ клеток/мл. Клетки метят в темноте флуоресцентом с 2 мкМ Calcien-AM (молекулярные пробы) в течение 30 минут при температуре 37°C. Меченые клетки дважды промывают и суспендируют при 5×10⁶ клеток/мл в RPMI 1640 с L-глутамином (без красного фенола), содержащим 0,1 мг/мл BSA. МСР-1 (Petrotech) при 10 нг/мл разводят в той же среде или только среду добавляют на дно лунок (27 мкл). В верхнюю часть фильтра добавляют моноциты (150000 клеток) (30 мкл) с последующим 15 минутным предварительным инкубированием с ДМСО или с различными концентрациями тестируемого соединения. В равных концентрациях тестируемое соединение или ДМСО добавляют на дно лунок для предотвращения разбавления диффузией. После 60 мин инкубации при температуре 37°C, 5% СО₂, фильтр удаляют и верхнюю часть промывают HBSS, содержащим 0,1 мг/мл BSA для удаления клеток, которые не перешли на фильтр. Спонтанную миграцию (хемокинез) определяют в отсутствие хемоаттрактанта.

В частности, соединения из представленных ниже примеров обладают активностью при связывании с CCR-2 рецептором в указанном выше исследовании, обычно с IC₅₀ примерно ниже 1 мкМ. Такие результаты показывают активность, присущую соединениям при применении их в качестве модуляторов активности рецептора хемокина.

Рецепторы хемокина млекопитающих представляют собой мишень для вмешательства или стимулирования функции эозинофила и/или лимфоцитов у млекопитающих, таких как человек. Соединения, которые ингибируют или стимулируют функцию рецептора хемокина, особенно полезны для модулирования функции эозинофила и/или лимфоцита для терапевтических целей. Следовательно, соединения, которые ингибируют или стимулируют функцию рецептора хемокина, могут быть полезны для лечения, профилактики, улучшения, контроля или снижения риска широкого спектра воспалительных и иммунорегуляторных расстройств и заболеваний, аллергических заболеваний, атопических состояний, включая аллергический ринит, дерматит, конъюнктивит и астму, а также аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз. Например, соединение мгновенного действия, которое ингибирует одну или более функций рецептора хемокина млекопитающего (например, рецептора хемокина человека), может вводиться для ингибирования (например, снижения или профилактики) воспаления. В результате ингибируется один или более воспалительных процессов, таких как эмиграция лейкоцитов, хемотаксис, экзоцитоз (например, ферментов, гистамина) или выделение медиатора воспаления.

В дополнение к приматам, таким как человек, метод в соответствии с данным изобретением может применяться для лечения различных других млекопитающих. Например, можно лечить млекопитающих, включающих, но не ограниченных ими, коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, морских свинок, крыс или других коровьих, овечьих, лошадиных, собачьих, кошачьих, крысиных или мышиных видов. Однако метод также может применяться к другим видам, таким как пернатые (например, куры).

Заболевания и состояния, связанные с воспалением и инфекцией, могут лечиться с применением соединений в соответствии с данным изобретением. В предпочтительном варианте заболеванием или состоянием является такое, в котором действие лимфоцитов ингибируется или стимулируется для модулирования воспалительной реакции.

Заболевания и состояния человека и других видов, которые могут лечиться ингибиторами функции рецептора хемокина, включают, но не ограничены ими: воспалительные или аллергические заболевания и состояния, включая респираторные аллергические заболевания, такие как астма, особенно бронхиальная астма, аллергический ринит, гиперчувствительность легких, гиперчувствительный пульмонит, эозинофильная пневмония (например, синдром Леффлера, хроническая эозинофильная пневмония), гиперчувствительность замедленного типа, промежуточная болезнь легких (ПБЛ) (например, идиопатический фиброз легких или ПБЛ, связанная с ревматоидным артритом, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, системный склероз, синдром Съоргена, полимиозит или дерматомиозит); системная анафилаксия или реакция гиперчувствительности, аллергии к лекарственным средствам (например, к пенициллину, цефалоспоринам), аллергия к укусам насекомых; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, псориазный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, бульбоспинальный паралич, детский начальный диабет; гломерулонефрит, аутоиммунный тироидит, болезнь Беккета; отторжение трансплантата (например, при трансплантации), включая отторжение аллотрансплантата или реакцию «трансплантат против хозяина»; воспалительные болезни кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит; спондилоартропатии; склеродерма; псориаз (включая псориаз, медиированный Т-клетками) и воспалительные кожные болезни, такие как дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, крапивница; васкулит (например, некротизированный, кожный и гиперчувствительный васкулит); эозинофильный миозит, эозинофильный фасцит; рак кожи или органов с инфильтрацией лейкоцитов. Другие заболевания или состояния, при которых могут лечиться нежелательные ингибируемые воспалительные реакции, включают, но не ограничены ими, реперфузионные повреждения, атеросклероз, определенные гематологические злокачественные образования, вызванная цитокином токсическая реакция (например, септический шок, эндотоксический шок), полимиозит, дерматомиозит.

Заболевания или состояния людей или других видов, которые могут лечиться модуляторами действия рецептора хемокина, включают, но не ограничены ими: иммунодепрессия, такая как у пациентов с синдромом иммунодефицита, таким как СПИД или другие вирусные инфекции, у пациентов, принимающих лучевое лечение, химиотерапию, терапию для аутоиммунных заболеваний или лекарственную терапию (например, терапию кортикостероидами), которые вызывают иммунодепрессию; иммунодепрессия вследствие врожденного дефицита функции рецептора или других причин; и инфекционные заболевания, такие как паразитические заболевания, включая, но, не ограничиваясь ими, гельминтные инфекции, такие как нематоды (круглые черви), (Trichuriasis, Enterobiasis, Ascariasis, Hookworm, Strongylodiasis, Trichinosis, Filariasis), трематоды (плоские черви) (Schistosomiasis, Clonorchiasis), цестоды (ленточные черви) (Echinococcosis, Taeniasis saginata, Cysticercosis), висцеральные черви, мигрени от висцеральных личинок (например, Toxocara), эозинофильные гастроэнтериты (например, Anisaki sp., Phocanema sp.) и мигрени от кожных личинок (Ancylostona brazilience, Ancylostoma caninum). Кроме того, лечение указанных выше воспалительных, аллергических и аутоиммунных заболеваний может проводиться для промоторов функции рецептора хемокина, если они обеспечивают доставку достаточного количества соединения для прекращения экспрессии рецептора в клетках через индуцирование интернализации рецептора хемокина, или доставку соединения способом, который придает неправильное направление миграции клеток.

Соединения в соответствии с данным изобретением полезны для лечения, профилактики, улучшения, контроля или снижения риска широкого спектра воспалительных и иммунорегуляторных расстройств и заболеваний, аллергических состояний, атопических состояний, а также аутоиммунных патологий. В определенном варианте, данное изобретение относится к применению соединений в соответствии с данным изобретением для лечения, профилактики, улучшения, контроля или снижения риска аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит или псориазный артрит.

В другом варианте, данное изобретение может применяться для оценки предполагаемых специфических агонистов или антагонистов рецепторов хемокина, включая CCR-2. Следовательно, данное изобретение относится к применению таких соединений для получения и проведения скриннинговых исследований соединений, которые модулируют активность рецепторов хемокина. Например, соединения в соответствии с данным изобретением полезны для выделения мутантов рецептора, которые являются превосходными инструментами для скрининга более мощных соединений. Более того, соединения в соответствии с данным изобретением полезны для установления или определения места связывания других соединений с рецепторами хемокина, например, посредством конкурентного ингибирования. Соединения в соответствии с данным изобретением также полезны для оценки предполагаемых специфических модуляторов рецепторов хемокина, включая CCR-2. Как признано в данной области техники, всесторонней оценке специфических агонистов и антагонистов указанных выше рецепторов хемокина препятствует отсутствие доступности не-пептидных (метаболически устойчивых) соединений с высоким сродством связывания к таким рецепторам. Таким образом, соединения в соответствии с данным изобретением являются коммерческими продуктами, которые могут продаваться в этих целях.

Данное изобретение также относится к способу получения медикамента для модулирования активности рецептора хемокина у человека и животных, включающему объединение соединения в соответствии с данным изобретением с фармацевтическим носителем или разбавителем.

Данное изобретение также относится к применению данных соединений для лечения, профилактики, улучшения, контроля или снижения риска инфекции ретровирусом, в частности, вирусом герпеса или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), или лечения и задержки наступления последующих патологических состояний, таких как СПИД. Лечение СПИД или профилактика или лечение инфекции ВИЧ определено как включающее, но не ограниченное ими, лечение широкого спектра состояний ВИЧ-инфекций: СПИД, ССК (СПИД-связанный комплекс), симптоматический и бессимптомный, и острый или потенциальный контакт с ВИЧ. Например, соединения в соответствии с данным изобретением полезны для лечения инфекции ВИЧ после предполагаемого контакта с ВИЧ через, например, переливание крови, трансплантации органов, обмена жидкостями тела, укусов, случайных уколов иглой или контакта с кровью пациента во время хирургических операций.

В предпочтительном варианте данного изобретения соединение в соответствии с данным изобретением может применяться в способе ингибирования связывания хемокина с рецептором хемокина, таким как CCR-2 клетки мишени, который включает взаимодействие клетки мишени с количеством соединения, которое является эффективными для ингибирования связывания хемокина с рецептором хемокина.

Объектом лечения в указанном выше способе является млекопитающее, предпочтительно человек, мужского или женского пола, для которого желательно модулирование активности рецептора хемокина. «Модулирование» в данном контексте подразумевает антагонизм, агонизм, частичный антагонизм, обратный агонизм и/или частичный агонизм. В предпочтительном варианте данного изобретения модулирование относится к антагонизму в отношении активности рецептора хемокина. Термин «терапевтически эффективное количество» означает такое количество соединения в соответствии с данным изобретением, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, животного или человека, которая ожидается исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом.

Термин «композиция», используемый в данном описании, относится к продукту, содержащему определенные ингредиенты в определенных количествах, а также к любому продукту, который получают, прямо или опосредованно, из сочетания определенных ингредиентов в определенных количествах. Под «фармацевтически приемлемым» понимают носитель, разбавитель или эксципиент, который должен быть совместим с другими ингредиентами препаративной формы, и не наносить вреда пациенту. Под терминами «введение» и/или «вводимое» соединение понимают обеспечение соединением в соответствии с данным изобретением пациента при необходимости лечения. В данном случае термин «лечение» означает как лечение, так и профилактику или профилактическую терапию указанных выше состояний.

Комбинированная терапия для модулирования активности рецептора хемокина для лечения, профилактики, улучшения, контроля или снижения риска воспалительных и иммунорегуляторных расстройств и заболеваний, включая астму и аллергические болезни, а также аутоиммуные патологии, такие как ревматоидный артрит и атеросклероз, и патологии, указанные выше, иллюстрируется сочетанием соединений в соответствии с данным изобретением и других соединений, которые известны для таких целей.

Например, при лечении, профилактике, улучшении, контроле или снижении риска воспаления, соединение данного изобретения может применяться в сочетании с противовоспалительными или аналгезирующими агентами, такими как агонист опиата, ингибитор липоксигеназы, такой как ингибитор 5-липоксигеназы, ингибитор циклооксигеназы, такой как ингибитор циклооксигеназы-2, ингибитор интерлейкина, такой как ингибитор интерлейкина-1, антагонист NMDA, ингибитор оксида азота или ингибитор синтеза оксида азота, нестероидное противовоспалительное средство или цитокин-подавляющее противовоспалительное средство, например, с соединением, таким как ацетаминофен, аспирин, кодеин, эмбрел, фентанил, ибупрофен, индометацин, кеторолак, морфин, напроксен, фенацетин, пироксикам, стероидный аналгетик, суфентанил, санлиндак, тенидап и подобные. Также, соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться с обезболивающими; потенцирующими средствами, такими как кофеин, антагонистом Н2, симетиконом, гидроксидом алюминия или магния; противозастойным средством, таким как фенилефрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эфинефрин, нафазолин, ксилометанолин, пропилгексендрин или лево-дезокси-эфедрин; средством против кашля, таким как кодеин, гидрокодон, карамифен, карбетапентан или декстраметофан; мочегонным; и седативным или неседативным антигистамином.

Также соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться в сочетании с другими лекарственными средствами, которые применяются для лечения/профилактики/подавления или уменьшения интенсивности симптомов заболеваний или состояний, для которых полезны соединения в соответствии с данным изобретением. Такие другие лекарственные средства могут вводиться способом и в количестве, применяемом обычно, одновременно или последовательно с соединением в соответствии с данным изобретением. Если соединение в соответствии с данным изобретением применяют одновременно с одним или несколькими лекарственными средствами, предпочтительно применять фармацевтическую композицию, содержащую такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению в соответствии с данным изобретением. Следовательно, фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением представляют собой такие композиции, которые также содержат один или несколько других активных ингредиентов, в дополнение к соединению в соответствии с данным изобретением.

Примеры других активных ингредиентов, которые могут объединяться с соединением в соответствии с данным изобретением, и вводиться отдельно или в той же фармацевтической композиции, включают, но не ограничены ими: (а) антагонисты VLA-4, такие как описано в US 5510332, WO 95/15973, WO 96/01644, WO 96/06108, WO 96/20216, WO 96/22966, WO 96/31206, WO 96/40781, WO 97/03094, WO 97/02289, WO 98/42656, WO 98/53814, WO 98/53817, WO 98/53818, WO 98/54207 и WO 98/58902, (b) стероиды, такие как беклометазон, метилпреднизолон, бета-метазон, преднизолон, дексаметазон и гидрокортизон; (с) иммунодепрессанты, такие как циклоспорин, такролимус, рапамицин и другие иммунодепрессанты типа FK-506; (d) антигистамины (антагонисты Н1-гистамина), такие как бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипелленамин, гидроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, антазолин, фенирамин, пириламин, астемизол, терфенадин, лоратадин, дезлоратадин, цетиризин, фексофенадин, дезкарбоэтоксилоратадин и подобные; (е) нестероидные противоастматические средства, такие как β2-агонисты (тербуталин, метапротеренол, фенотерол, изоэтарин, альбутерол, битолтерол и пирбутерол), теофиллин, кромолин натрия, атропин, ипратропия бромид, антагонисты лейкотриена (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст, иралукаст, побилукаст, SKB-106, 203), ингибиторы биосинтеза лейкотриена (зилеутон, BAY-1005); (f) нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), такие как производные пропионовой кислоты (альминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, капрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиарофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозовая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, зулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенаминовой кислоты (флуфенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, нифлуминовая кислота и толфенаминовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфазалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон); (g) ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2); (h) ингибиторы фосфодиэстеразы типа IV (PDE-IV); (i) другие антагонисты рецепторов хемокина, особенно CCR-1, CCR-2, CCR-3, CXCR-3 и CCR-5; (j) агенты, понижающие холестерин, такие как ингибиторы HMG-CoA редуктазы (ловастатин, симвастатин и правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и другие статины), секвестраты (холестирамин и колестипол), ингибиторы абсорбции холестерина (эзитимиб), производные никотиновой и фенофибровой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат) и пробукол; (k) противодиабетические агенты, такие как инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды (метформин), ингибиторы α-глюкозидазы (акарбоза) и глитазоны (троглитазон и пиоглитазон); (l) препараты интерферона-бета (интерферон-бета-1α, интерферон-бета-1β); (m) другие соединения, такие как 5-аминосалициловая кислота и ее пролекарства, антиметаболиты, такие как азатиоприн и 6-меркаптопурин и цитотоксические химиотерапевтические агенты для лечения раковых заболеваний.

Массовое соотношение соединения в соответствии с данным изобретением ко второму активному ингредиенту может варьироваться и зависит от эффективной дозы каждого ингредиента. В общем, применяется эффективная доза каждого ингредиента. Таким образом, например, если соединение в соответствии с данным изобретением объединяют с NSAID, массовое соотношение соединения в соответствии с данным изобретением к NSAID обычно варьируется от около 1000:1 до около 1:1000, предпочтительно от около 200:1 до 1:200. Сочетания соединения в соответствии с данным изобретением и других активных ингредиентов обычно также находится в указанных выше пределах, но в каждом случае должна применяться эффективная доза каждого ингредиента. В таких комбинациях соединение в соответствии с данным изобретением и другой активный ингредиент могут вводиться отдельно или в сочетании. Кроме того, введение одного элемента может осуществляться перед, во время или после введения другого агента (агентов).

Соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться пероральным, парентеральным путями (например, внутримышечным, внутрибрюшинным, внутривенным, интрецеребровентрикулярным путями, интрацистернальными инъекциями или инфузиями, подкожными инъекциями или имплантатами), ингаляцией, интраназальным, ректальным, вагинальным, подъязычным или местными путями введения и могут быть сформулированы, по одному или вместе, в подходящие стандартные лекарственные формы, содержащие обычные, нетоксичные, фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, подходящие для каждого пути ведения. Кроме лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, скот, овцы, собаки, кошки, обезьяны и т.д., соединения в соответствии с данным изобретением являются эффектными для лечения людей.

Фармацевтические композиции для введения соединений в соответствии с данным изобретением могут быть в удобных стандартных лекарственных формах и могут быть получены любым методом, хорошо известным в области фармацевтики. Все методы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или нескольких дополнительных ингредиентов. В общем, фармацевтические композиции получают однородным и тщательным соединением активного ингредиента с жидким носителем или тонкоизмельченным твердым носителем, или обоими, и затем, при необходимости, формованием продукта в желательную лекарственную форму. В фармацевтической композиции активное соединение содержится в количестве, достаточном для получения желаемого эффекта в имеющемся процессе или состоянии заболевания. В данном контексте термин "композиция" относится к продукту, содержащему определенные ингредиенты в определенных количествах, а также к любому продукту, который получают прямо или опосредованно, из сочетания определенных ингредиентов в определенных количествах.

Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, жестких или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены любым методом, известным в области получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, вкусовых агентов, красителей и консервантов, для получения фармацевтически превосходных и вкусных композиций. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для получения таблеток. Эти эксципиенты могут быть, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующими и разрыхляющими агентами, например, кукурузным крахмалом или альгиновой кислотой; связующими агентами, например, крахмалом, желатином или акацией, и смазывающими агентами, например, стеаратом магния, стеариновой кислотой или тальком. Таблетки могут не иметь оболочки или могут быть покрыты известными методами для того, чтобы отложить разложение и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и, тем самым, обеспечить пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, в качестве замедляющего вещества может применяться такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Они также могут быть покрыты с применением методик, описанных в патентах США 4256108, 4166452 и 4265874, с получением осмотических терапевтических таблеток для контролируемого высвобождения.

Композиции для перорального применения могут быть представлены в твердых желатиновых капсулах, в которых активные ингредиенты смешаны с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в мягких желатиновых капсулах, в которых активные ингредиенты смешаны с в