Гранулы на основе крахмала и лактозы, способ их получения и таблетка, содержащая их

Гранулы на основе крахмала и лактозы, способ их получения и таблетка, содержащая их

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической и пищевой промышленности и, в частности, к композиции из гранул на основе крахмала и лактозы, а также к способу получения гранул.

Его предметом является также применение таких гранул, в частности, в качестве наполнителя в фармацевтической и пищевой промышленности или в качестве добавки или основы в агропищевой и химической промышленности.

В фармацевтической промышленности потребление крахмала и лактозы достигает значительных показателей. Они используются, главным образом, в качестве наполнителя в сухих формах, таких как, например, порошки для заполнения желатиновых капсул, растворимые порошки, порошкообразные пищевые препараты и таблетки.

В пищевой промышленности такой тип наполнителей используется, в частности, в продуктах питания и напитках, подлежащих диспергированию и разбавлению.

Уровень техники

Фармацевтические или пищевые наполнители, как правило, представляют собой порошки, получаемые влажным гранулированием смеси лактозы и крахмала, содержащей добавки связующих или ПАВ. В то же время известные из уровня техники порошки, как правило, не обладают свойствами, необходимыми для прямого уплотнения.

Наиболее существенными признаками, позволяющими оценить способность порошка к прямому уплотнению, являются: сыпучесть (бесперебойное питание камеры уплотнения, обеспечиваемое бункером), прочность на истирание (или отсутствие хрупкости) и сцепление частиц после их уплотнения, что определяет твердость таблеток. Полученные таблетки должны быть достаточно твердыми для предотвращения их механического разрушения и в то же время обладать свойствами, обеспечивающими их расщепление при попадании в желудочную среду.

Из наполнителей, способных к уплотнению наиболее широко используют, в частности, целлюлозу, крахмал, лактозу и двузамещенный фосфат кальция.

Микрокристаллическая целлюлоза полностью удовлетворяет условиям, предъявляемым к наполнителю для прямого уплотнения, однако ее сложно производить, и она достаточно дорогая. Наряду с этим она имеет недостаток, выражающийся в снижении твердости таблеток в результате впитывания влаги при хранении. Кроме того, она вызывает неприятное ощущение во рту.

Лактоза является наполнителем, широко применяемым в технологии производства таблеток. Она присутствует в двух основных видах: кристаллическом и тонко измельченном. Кристаллическая лактоза может существовать в трех разных кристаллических состояниях: безводная α-лактоза (отсутствует в торговле), безводная β-лактоза (обычно называется безводной лактозой) и моногидратная α-лактоза. Безводной лактозе присущ недостаток, выражающийся в гигроскопичности, из-за чего возникают трудности в обеспечении стабильности при хранении. Моногидратная α-лактоза является стабильной, однако ее уплотняемость и время расщепления остаются ограниченными. Для улучшения свойств уплотнения лактозу модифицируют тонким измельчением и агломеридацией.

Тонко измельченная лактоза обладает высокой уплотняемостью, причем сферичность ее частиц обеспечивают удовлетворительные свойства сыпучести. По сравнению с кристаллической лактозой она менее стабильна и срок ее хранения более короткий. Наряду с этим она не обладает свойствами расщепления. Таблетки, приготовленные из тонко измельченной лактозы, во время своего хранения приобретают желтоватую окраску, являющуюся более интенсивной по сравнению с окраской моногидратной лактозы.

Агломеризованная лактоза представляет собой стабильный порошок с хорошей сыпучестью, но с меньшей уплотняемостью, по сравнению с мелко измельченной лактозой.

Уплотняемость лактозы сохраняется недостаточной, но ее можно улучшить путем введения связывающего или разбавляющего наполнителя, уплотняемость которого выше по сравнению с микрокристаллической целлюлозой. Такие смеси легко уплотняются при добавлении в них смазочного вещества. Однако микрокристаллические целлюлозы обладают недостатком, заключающимся в высокой цене и снижении твердости изготовленных таблеток из-за впитывания влаги.

Что касается крахмала, то из-за малого размера своих частиц и низкой плотности ему присущ недостаток, выражающийся в отсутствии сыпучести. Высокая упругость его гранул служит причиной низкой уплотняемости, не позволяющей изготавливать таблетки с удовлетворительной твердостью. Зато он обладает хорошими свойствами расщепления благодаря своей способности набухать в воде. Крахмал может использоваться также и в качестве связующего и разбавителя и даже в качестве вещества, улучшающего сыпучесть.

Наиболее близкими аналогами изобретения являются гранулы лактозы, содержащие крахмал и/или ПАВ, описанные в статье М.О.Bode-Tunji and K.T.Jaiyeoba (Labo-Pharma - Probl. Tech. (1984), v.32, N 340, р.р.190-103), в которой было исследовано влияние крахмала и ПАВ на гранулирование растворимых (лактоза) и нерастворимых (карбонат кальция) порошков. Оказалось, что добавление крахмала к лактозе уменьшает средний размер гранул и повышает их хрупкость, однако этот эффект можно компенсировать добавлением поверхностно-активного вещества.

Также было предложено гранулировать лактозу и крахмал с применением синтетического полимера в качестве связующего вещества ((Wan L.C., Lim K.S. (Ван Л.С., Лим К.С.), S.T.P. Pharma Sciences, 1 (5), стр.285-293, 1991 г.). Полученные композиции характеризуются приемлемой сыпучестью, но имеют относительно низкую плотность.

Кроме того, известны способы получения путем тонкого измельчения наполнителей, представляющих собой сложные уплотняемые вещества, такие как вещество, описанное в патенте США №5006345, содержащее лактозу, связующее, такое как поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза, и расщепляющее вещество, такое как, в частности, структурированная карбоксиметилцеллюлоза или карбоксиметилированный крахмал.

Однако все еще сохраняется потребность в композиции из гранул крахмала и лактозы с пониженной хрупкостью, превосходной сыпучестью, хорошей уплотняемостью и удовлетворительными свойствами расщепления при слабой гигроскопичности.

Сущность изобретения

Целью изобретения является удовлетворение указанной потребности, причем в ходе многочисленных работ заявитель обнаружит, что указанная цель может быть достигнута благодаря применению гранул согласно изобретению, полученных на основе крахмала и лактозы. Заявитель неожиданно обнаружил, что для получения таких гранул нужно использовать гранулированную смесь лактозы и крахмала, а физические свойства модифицировать с помощью соответствующего способа таким образом, чтобы можно было одновременно обеспечить умеренную хрупкость, удовлетворительную уплотняемость и превосходную сыпучесть при сохранении возможности расщепления.

Следовательно, предметом изобретения являются гранулы лактозы и крахмала, отличающиеся тем, что они обладают хрупкостью, составляющей 80% или менее согласно тесту А.

Тест А состоит в испытании гранул на механическое воздействие в приборе для определения хрупкости. Для этого применяется прибор марки ERWEKA ТА, выпускаемый фирмой ERWEKA (ФРГ, 63150, Хойзенштамм), вращающийся с одинаковой скоростью 25 об/мин, оборудованный абразивным барабаном, внутри которого находятся пять одинаковых стальных шариков диаметром 17 мм и весом 18,87 г. Для проведения теста А в абразивный барабан указанного прибора, чтобы определить хрупкость, помещают 15 г продукта с классом крупности от 100 до 200 мкм, после чего прибор приводят во вращение длительностью пять минут.

В конце теста проводят определение весового соотношения продукта, оставшегося на сите с размером ячеи 100 мкм.

Показатель хрупкости соответствует проценту порошка, прошедшего сквозь указанное выше сито. Хрупкость тем выше, чем больше процент порошка, прошедшего сквозь сито.

Гранулы согласно изобретению обладают в соответствии с тестом А умеренной хрупкостью, т.е. она равна 80% или менее, преимущественно 60% или менее.

Гранулы согласно изобретению могут также характеризоваться сферической структурой, наблюдаемой с помощью растрового электронного микроскопа. Обнаруженная структура представлена на фигурах 1, 1' и 2, 2', на которых видна совершенная сферичность полученных гранул.

Перечень фигур

На фиг.1 показана фотография, полученная с помощью растрового электронного микроскопа и изображающая гранулу согласно изобретению при соотношении лактозы к крахмалу 75:25.

На фиг.2 показана фотография, полученная с помощью растрового электронного микроскопа и изображающая гранулу согласно изобретению при соотношении лактозы к крахмалу 85:15. Благодаря такой сферической структуре гранулы согласно изобретению обладают абсолютно удовлетворительной сыпучестью.

Согласно варианту осуществления изобретения гранулы отличаются соотношением лактозы к крахмалу от 90:10 до 25:75. В действительности по желанию можно изменять соотношения между лактозой и крахмалом в гранулах согласно изобретению в зависимости от их назначения.

Под лактозой понимается моногидратная лактоза, такая как лактоза, охарактеризованная в европейской фармакопее, 1997 г., 0187, стр.1111-1112. Под крахмалом понимается крахмал любого происхождения, природный или модифицированный, гранулированного типа. Предпочтительно применять природный кукурузный крахмал, в частности белый кукурузный крахмал, такой как крахмал, реализуемый заявителем под коммерческим названием "экстрабелый крахмал", который позволяет получать гранулы абсолютно удовлетворительной белизны.

Заявитель обнаружил, что при содержании лактозы более 90% гранулы не обладают удовлетворительной расщепляемостью. При содержании лактозы менее 25%, то есть более 75% крахмала в гранулах, последние более не уплотняются должным образом из-за упругих свойств крахмала, и сыпучие свойства являются неудовлетворительными.

Предпочтительно подбирать соотношение между лактозой и крахмалом в диапазоне от 85:15 до 50:50.

Согласно другому варианту осуществления изобретения в гранулах содержатся лактоза и крахмал и, кроме того, может содержаться любая другая добавка, лишь бы она не ухудшала требуемые свойства целевых гранул, такая как, в частности, ароматические вещества, красители, стабилизаторы, расщепляющие вещества, связующие, смазочные вещества, консерванты. Могут также применяться фармацевтические или фитосанитарные активные начала, детергенты.

Гранулы согласно изобретению могут характеризоваться их уплотняемостью, определяемой с помощью теста В.

Тест В состоит в измерении силы в ньютонах, необходимой для уплотнения исследуемой композиции из гранул и приводимой для двух разных величин плотности таблеток. Сила выражает прочность таблеток на разрушение, имеющих форму цилиндра с выпуклыми торцами (радиус кривизны: 14 мм), имеющего диаметр 13 мм, толщину 6 мм и кажущуюся объемную массу от 1,3 до 1,4 г/мл. Такая уплотняемость, выраженная через указанные значения плотности таблеток, хорошо отражает оптимальные свойства гранул согласно изобретению при прямом уплотнении.

Для проведения теста В готовятся таблетки из гранул согласно изобретению, в которые предварительно добавляют 0,5 вес.% стеарата магния в качестве смазочного вещества.

Уплотнение проводится с помощью пресса переменного действия Frogerais, тип AM. Данный пресс оборудован круглыми пуансонами с вогнутыми торцами диаметром 13 мм.

На прессе регулируется глубина захода верхнего пуансона и объем заполнения матрицы таким образом, чтобы изменялась плотность таблеток, и определяют твердость таблеток, применяя для этого твердомер Erweka, тип ТВН 30 GMD.

Гранулы согласно изобретению, в которых соотношение между лактозой и крахмалом составляет от 90:10 до 50:50, характеризуются превосходной уплотняемостью, превосходящей уплотняемость изделий, известных из уровня техники, и обеспечивающей твердость таблеток более 70 Н, преимущественно более 80 Н при плотности 1,3 г/мл и/или более 170 Н, преимущественно более 180 Н при плотности 1,4 г/мл.

Кроме того, гранулы согласно изобретению характеризуются углом покоя, составляющим менее 45°, преимущественно менее 40°. Определение угла покоя для порошка является одним из методов, которые широко применяются при оценке свойств сыпучести. При этом измеряют высоту конуса, образованного порошком, высыпанным из цилиндра с известным объемом, и отсюда выводят угол конуса с учетом радиуса используемого цилиндра. Чем больше образовавшийся угол, тем хуже сыпучесть порошка. В качестве примера укажем, что углы покоя индифферентных веществ, наиболее широко применяемых при прямом уплотнении, изменяются в диапазоне 35-67°, причем наибольшие значения отмечены для целлюлоз и наименьшие - для гранулированных продуктов, таких как сорбитол и модифицированный двузамещенный фосфат кальция. Тонко измельченная лактоза имеет, как правило, угол покоя порядка 46° (по Штамму А. и Матису С. (Stamm A., Mathis С.). Labo-Pharma-Probl. et Techniques (Лабораторно-фармацевтические проблемы и методики), №252, март 1976 г.). В отношении крахмала следует отметить, что он не обладает сыпучестью.

Гранулы согласно изобретению, обладающие приведенными выше свойствами, могут быть получены в соответствии с множеством вариантов, но совершенно особо способом, отличающимся тем, что он содержит стадию распыления суспензии лактозы и крахмала. Неожиданно и с удивлением заявитель установил, что распыление, которому подвергается суспензия лактозы и природного крахмала, позволяет получать сферические гранулы с умеренной хрупкостью, уплотняемостью и превосходной сыпучестью при сохранении способности к расщеплению. Такая цель ранее не достигалась с помощью способов, известных среднему специалисту и применяемых одновременно для лактозы и крахмала. При этом крахмал имеет тот недостаток, что при тепловых способах в водной среде существует риск того, что он сварится и, следовательно, лишится гранулированного вида и способности к расщеплению.

Для проведения распыления готовят суспензию крахмала в холодной воде, в которую добавляют моногидратную лактозу. Затем смесь с температурой, как правило, от 15 до 25°С распыляют в обычном, известном среднему специалисту распылителе, при этом подбирают температуру на входе, как правило, около 160°С, и расход таким, чтобы температура воздуха и температура распыленного продукта на выходе составляла около 65°С. Как правило, применяется водная суспензия крахмала с концентрацией 20 вес.%. Кроме крахмала и лактозы, смесь также может включать и другие вещества при условии, что они не предрасположены к тепловому разложению. Количество воды в суспензии, содержащей лактозу и крахмал, как правило, составляет от 40 до 50% от сухого материала. Лактоза применяется предпочтительно в моногидратном виде. В гранулах согласно изобретению можно использовать любой гранулированный крахмал. Предпочтительно используют кукурузный крахмал, более предпочтительно так называемый "экстрабелый" кукурузный крахмал, такой как крахмал, реализуемый заявителем под этим названием. Тонко измельченный порошок может применяться непосредственно. Он состоит из абсолютно сферических гранул, содержащих в себе совместно тонко измельченные лактозу и крахмал, и может, следовательно, эффективно применяться в качестве наполнителя, носителя добавок и текстурирующего вещества в пищевых и фармацевтических отраслях. Возможны, разумеется, и другие различные случаи применения гранул согласно изобретению, благодаря присущим им оптимальным функциональным свойствам, в частности, в ветеринарной, фитосанитарной и сельскохозяйственной сферах, а также в сфере чистящих средств.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Более подробно изобретение поясняется приводимыми ниже примерами со ссылкой на фигуры 1, 1' и 2, 2', которые служат иллюстрацией и не являются ограничительными.

Пример 1

Получение гранул согласно изобретению и их физические характеристики

Гранулы из лактозы и крахмала при соотношениях 85:15, 75:25, 50:50 и 25:75 согласно изобретению готовят способом совместного расщепления. Используют моногидратную лактозу и "экстрабелый" кукурузный крахмал.

Основные физические свойства полученных композиций приведены в нижеследующей таблице, где они указаны в сравнении с продуктами, известными из уровня техники.

	25:75	50:50	75:25	85:15	Натуральный кукурузный крахмал	Физическая смесь стандартного кукурузного крахмала и моногидратной лактозы
Средний диаметр, мкм	215	182	171	183	14	41
Кажущаяся объемная масса, г/л	0,60	0,60	0,58	0,59	0,43	0,44
Объемная масса после усадки, г/л	0,65	0,65	0,69	0,70	0,74	0,82
Время ссыпания, с	3,7	3,8	4	5	Бесконечно	Бесконечно
Угол покоя, °	30	28	33	38	55	52

Средний диаметр измеряли с помощью лазерного гранулометра LS марки COULTER путем определения объемного распределения с учетом размера гранул.

Кажущуюся объемную массу измеряли фармакотехническим методом 2.9.15, описанным в Европейской фармакопеи третьего издания.

Время ссыпания измеряли фармакотехническим методом 2.9.16, описанным в Европейской фармакопеи третьего издания.

Угол покоя измеряли прибором Powder Tester, реализуемым ф. Hosokawa, по методике, разработанной Карром.

Гранулы согласно изобретению имели вид плотных порошков, что оказалось неожиданным, с учетом распыляемых композиций. Эти порошки обладают хорошими сыпучими свойствами.

Фигуры 1, 1' и 2, 2'.

Композиции из гранул 75:25 и 85:15, такие как приготовленные в примере 1, анализировали с помощью растрового электронного микроскопа, они имели характеристическую сферическую структуру.

Пример 2

Определение профилей уплотнения гранул согласно изобретению

Для композиций 50:50, 75:25 и 85:15, а также для композиции из тонко измельченной лактозы, известной из уровня техники, профиль уплотнения определяли следующим образом:

Таблетки из порошка, содержавшего 99,5% композиций, из гранул согласно изобретению и 0,5% стеарата магния готовили с помощью пресса переменного действия Frogerais, тип AM, оснащенного вогнутыми пуансонами диаметром 13 мм.

Таблетки готовили толщиной 6 мм, плотность и твердость которых определяли с помощью твердомера Erweka. Определили также время расщепления таблеток по методике Европейской фармакопеи третьего издания. Полученные результаты приведены в нижеследующей таблице.

Композиция     50:50	Плотность	Средняя твердость, Н	Время расщепления, с
1,215	55
1,268	71
1,312	117
1,349	131	180
1,395	191	220
75:25	1,156	22	67
1,235	55
1,309	124	83
1,378	217
1,454	363	321
85:15	1,142	28	56
1,220	47
1,292	96	83
1,363	180
1,437	307
1,475	431	321
Тонко измельченная лактоза	1,100	33	60
1,253	101
1,333	181	261
1,403	313
1,481	463	1302

Построением кривых твердости таблеток в зависимости от их плотности можно определить полученную твердость при плотности 1,3 и 1,4 согласно тесту В.

	Твердость
Плотность	50:50	75:25	85:15
1,3	104	116	105
1,4	197	259	244

Эти результаты позволяют продемонстрировать замечательные свойства гранул согласно изобретению при уплотнении.

Пример 3

Исследование на стабильность при хранении

Для оценки стабильности таблеток, полученных на основе гранул согласно изобретению, готовили таблетки, содержащие приведенные выше композиции из гранул, а именно: 25:75, 50:50, 75:25, в тех же условиях, что и в примере 2.

Измерили вес и плотность таблеток, затем после их хранения в течение 2 месяцев при температуре окружающей среды повторно замерили эти же параметры.

Изменение веса в процентах указывало на степень гигроскопичности.

Изменение твердости служило указанием на стабильность таблеток.

Получены следующие результаты:

Композиция 25:75

Исходные данные	Изменения после хранения в течение 2 месяцев
Вес, мг	Твердость, Н	Вес	Изменение	Твердость	Изменение
786	78	787	0	77	0

Композиция 50:50

Исходные данные	Изменения после хранения в течение 2 месяцев
Вес, мг	Твердость, Н	Вес	Изменение	Твердость	Изменение
564	75	580	+2,8%	83	+11

Композиция 75:25

Исходные данные	Изменения после хранения в течение 2 месяцев
Вес, мг	Твердость, Н	Вес	Изменение	Твердость	Изменение
729	81	734	<1%	72	-11%

Пример 4

Сравнение хрупкости гранул согласно изобретению и гранул, известных из уровня техники

Гранулирование лактозы и крахмала проводилось в кипящем воздушном слое согласно методике, описанной Wan L.C., Lim K.S. в STR Pharma Sciences, №4, стр.560-570, 1988 г.

Смесь 50:50 согласно изобретению гранулировали распылением чистой воды 1, раствора 2 лактозы, раствора 3 поливинилпирролидона, широко применяемого в фармацевтике в качестве связующего, из расчета 5 г на 100 г композиции согласно изобретению.

Хрупкость определяли с помощью описанного выше теста А для трех композиций, а также для композиции из гранулированной лактозы, имеющейся в продаже под названием Tablettose® 80.

Результаты приведены в нижеследующей таблице.

Композиция	Хрупкость, % (Тест А)
1 гранулят, полученный распылением воды	100(*)
2 гранулят, полученный распылением лактозы	100(*)
3 гранулят, полученный распылением поливинилпирролидона	53
25:75	26
50:50	24
75:25	48
85:15	52
Tablettose® 80	56
(*) Порошок был настолько хрупким, что большая часть гранул разрушилась на стадии предварительно просеивания при размере ячеи сита 100-200 мкм.

Неожиданно было обнаружено, что добавление крахмала с целью повышения хрупкости гранул на основе лактозы имело обратный эффект в композициях согласно изобретению. Хрупкость была столь же незначительной, что и хрупкость, полученная традиционным способом гранулирования, но при добавке 5% связующего.

Пример 5

Исследование прочности на срез композиций согласно изобретению

Композиции 75:25 и 85:15, приготовленные в соответствии с примером 1, перемешивали в двухшнековой мешалке Ruberg, тип НМ-50. Скорость вращения мешалки соответствовала уровню 5. Объем заполнения составил 30% для 75:25 и 15% для 85:15. Размер частиц тестируемых композиций измеряли просеиванием через последовательно расположенные сита с размером ячей: 32, 63, 100, 160, 250 и 315 мкм, до и после перемешивания в течение 2, 5, 10, 15, 20 и 25 минут.

Результаты приведены в нижеследующей таблице.

75:25

Размер частиц	% композиции в зависимости от времени перемешивания, мин.
	0	2	5	10	15	20	25
<32 мкм	2,6	2,9	3	3,7	3	4	3,3
<63 мкм	6,1	6	6,2	6,9	7,9	6,6	6,6
<100 мкм	10,4	10,6	11,6	10,7	12,3	11,2	10,4
<160 мкм	23	23,4	24,7	23,5	24,7	23,7	22
<250 мкм	65,3	66,4	66,6	65,7	67,6	65,5	64,7
<315 мкм	91,1	90,8	91,4	91,6	93,2	91	90,4
<400 мкм	99,5	99,2	99,7	99,8	99,6	99,9	99,9

85:15

Размер частиц	% композиции в зависимости от времени перемешивания, мин.
	0	2	5	10	15	20	25
<32 мкм	7	6,5	7,2	6,9	7,3	7,3	7,7
<63 мкм	14,2	13,2	14,5	14	13,3	13,9	13,9
<100 мкм	26,6	21,2	22,6	21,9	21,7	22,2	21,5
<160 мкм	48,5	42	43,7	43,4	42,7	43,9	43,7
<250 мкм	89	87,3	88,2	88	88	88,2	88,6
<315 мкм	99,2	99,1	99,1	99	99,1	99,1	99,1

Гранулометрический состав композиций во время перемешивания не изменялся. Оба шнека мешалки не измельчали порошок, поэтому мелкие фракции отсутствовали. Этим подтверждается низкая хрупкость композиций согласно изобретению, сопровождавшаяся высокой прочностью на срез.

1. Гранулы, полученные совместной распылительной сушкой лактозы и крахмала с соотношением лактоза/крахмал от 90/10 до 25/75, обладающие хрупкостью меньше или равной 80%.

2. Гранулы по п.1, обладающие хрупкостью меньше или равной 60%.

3. Гранулы по п.1 или 2, имеющие сферическую структуру при электронной микроскопии.

4. Гранулы по любому из предшествующих пп.1-3, в которых соотношение лактоза/крахмал составляет от 85/15 до 50/50.

5. Гранулы по любому из предшествующих пп.1-4, обладающие способностью к таблетированию больше либо равной 70 N при плотности таблеток 1,3 г/мл и/или больше либо равной 170 N при плотности таблеток 1,4 г/мл.

6. Гранулы по п.5, обладающие способностью к таблетированию, больше либо равной 80 N при плотности таблеток 1,3 г/мл и/или больше либо равной 180 N при плотности таблеток 1,4 г/мл.

7. Гранулы по любому из предшествующих пп.1-6, характеризующиеся углом покоя меньше 45°.

8. Гранулы по любому из предшествующих пп.1-6, характеризующиеся углом покоя меньше 40°.

9. Способ производства гранул, состоящих из лактозы и крахмала с соотношением лактоза/крахмал от 90/10 до 25/75, включающий стадию распылительной сушки суспензии лактозы и крахмала.

10. Способ по п.9, в котором соотношение лактоза/крахмал составляет от 85/15 до 50/50.

11. Таблетка, изготовленная прямым прессованием, содержащая гранулы по любому из предшествующих пп.1-8, или полученные согласно способу по любому из предшествующих пп.9 и 10.