Новые композиции пролонгированного действия для перорального введения

Новые композиции пролонгированного действия для перорального введения

Реферат

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции пролонгированного действия для перорального введения и, более конкретно, к стандартной дозируемой форме, которая после введения высвобождает действующее вещество с контролируемым по времени профилем.

Композиции с контролируемым профилем высвобождения могут быть приготовлены, принимая во внимание следующие характеристики:

а) промежуток времени до высвобождения действующего вещества (время запаздывания или время задержки),

б) скорость высвобождения действующего вещества (быстрое или медленное),

в) продолжительность высвобождения действующего вещества (длительное или короткое).

Эти характеристики могут быть оценены in vitro в стандартных тестах на растворимость, например, в воде или при необходимости в общей воде организма, например в искусственных желудочных соках.

Имеется лишь небольшое количество публикаций, посвященных композициям с надежным контролируемым по времени профилем высвобождения, позволяющим высвобождать в заранее определенное время одну или несколько доз действующих веществ. Существует необходимость в разработке таких композиций, приемлемых с коммерческой точки зрения.

После обширных испытаний заявители обнаружили, что можно создать фармацевтическую композицию, обладающую способностью высвобождать в определенное время, т.е. с задержкой по времени или с запаздыванием по времени фармацевтическое действующее вещество или смесь действующих веществ, например, практически независимо от концентрации и типа ионов, присутствующих в желудочно-кишечном тракте, например, водородных ионов и гидроксильных ионов, т.е. независимо от значения рН, фосфатных ионов, а также независимо от ферментов, присутствующих в окружающей общей воде организма.

Одним из объектов настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая

первый компонент, включающий первую дозу действующего вещества, причем при контакте с водой (или общей водой организма) 70-95% этой дозы высвобождается в воду в течение 3-4 ч, и

второй компонент, включающий вторую дозу действующего вещества, водорастворимый индуцирующий осмос агент и набухающий в воде эксципиент, причем второй компонент, имеет проницаемое для воды (или для общей воды организма) покрытие, которое при применении после проникновения воды разрывается после определенного времени задержки, например, вследствие набухания набухающего эксципиента, и высвобождает (в заранее определенное время) действующее вещество (ниже в настоящем описании называется также как фармацевтическая композиция по настоящему изобретению).

Объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая

первый компонент, включающий действующее вещество, причем 70-95% этого действующего вещества первого компонента высвобождается в воде в течение 3-4 ч, и

второй компонент, включающий действующее вещество, водорастворимый индуцирующий осмос агент и набухающий в воде эксципиент, причем второй компонент имеет покрытие, которое после проникновения водных жидкостей разрывается после определенного времени вследствие набухания набухающего эксципиента и высвобождает действующее вещество в заранее определенное время.

Понятие "в течение 3-4 ч" означает, что по истечении периода времени от 3 до 4 ч высвободилась определенная доза действующего вещества, например >80% или >85%.

Действующее вещество может представлять собой отдельное действующее вещество или смесь. Действующее вещество может быть одним и тем же в первой и второй дозах или различным в каждой дозе. Предпочтительно действующее вещество является одним и тем же.

В одном из вариантов осуществления покрытие для второго компонента представляет собой пленку, например полупроницаемую мембрану. Набухающий эксципиент набухает в присутствии воды или общей воды организма, которая проникает через покрытие и создает механическое давление внутри второго компонента, что приводит к разрыву или разламыванию покрытия и открытию системы, например, подобно крышке коробки. Набухающий эксципиент также может действовать как осмотический агент, втягивая воду во второй компонент. Толщина покрытия является одним из параметров, контролирующим время задержки, при этом чем больше толщина покрытия, тем больше время задержки.

Следует отметить, что понятие "разрыв" предпочтительно относится к образованию брешей, но оно также может относиться к любой пленочной системе, которая быстро (например, в течение 30 мин или менее) растворяется или исчезает, или изменяет свои свойства, позволяя выходить действующему веществу.

Другим объектом является композиция с контролируемым высвобождением, например второй компонент, высвобождающий дозу действующего вещества после определенного времени запаздывания, где действующее вещество высвобождается через 6-12 ч, например 8 ч после приема внутрь.

Второй компонент может иметь покрытие, состоящее из двух пленок. Первая пленка находится непосредственно в контакте с вторым компонентом и предпочтительно представляет собой полупроницаемую мембрану. Вторая пленка может быть полупроницаемой (например, позволяющей проходить, например, воде или действующему веществу в одном направлении) или проницаемой. В этом варианте осуществления используемые пленки могут быть, например, в 2-5 раз тоньше, чем пленка, используемая в однопленочном варианте осуществления. Такая композиция может обеспечить, если это требуется, более длительные времена задержки для второго компонента в сочетании с хорошим высвобождением второй дозы действующего вещества. Кроме того, она обладает определенными преимуществами, например, в этом случае может быть уменьшено количество используемого покрытия.

Понятие "первый компонент" обозначает компонент, обладающий способностью высвобождать немедленно или контролируемым образом, например, реализовывать пролонгированное высвобождение первой терапевтически эффективной дозы действующего вещества, когда указанный первый компонент вступает в контакт с водой или общей водой организма.

Понятие "второй компонент" обозначает компонент, обладающий способностью высвобождать немедленно или контролируемым образом, например, реализовывать пролонгированное высвобождение второй терапевтически эффективной дозы действующего вещества, когда указанный второй компонент вступает в контакт с водой или общей водой организма.

Понятие "полупроницаемая мембрана" обозначает мембрану, позволяющую проходить воде (или общей воде организма) в ядро, содержащее действующее вещество, покрытое указанной мембраной, и препятствует выходу растворенного действующего вещества из ядра.

Понятие "пленка", "пленочное покрытие" или "мембрана" обозначает, если не указано иное, покрытие, нанесенное на компонент ядра, т.е. на первый или второй компонент.

Понятие "время задержки" или "время запаздывания" обозначает промежуток времени между введением композиции и высвобождением эффективной дозы действующего вещества из первого или второго компонента.

Специалисту в данной области должно быть очевидно, что различные профили в плазме могут быть получены путем варьирования, например:

- состава первого и/или второго компонента (ов), например природы и количества эксципиентов и/или действующих (его) веществ (а),

- времени задержки,

- типа полупроницаемой и/или неполупроницаемой мембраны,

- скорости и характеристики начала высвобождения действующего вещества (например, быстрого, медленного, экспоненциального, логарифмического, линейного), которые могут зависить от скорости разрыва мембраны.

Композиции по изобретению могут использоваться для введения широкого ранообразия действующих веществ.

Композиция по изобретению может содержать, например, водорастворимые, а также водонерастворимые твердые ингредиенты, обладающие фармацевтической активностью, которые могут представлять собой неорганические или, прежде всего органические действующие вещества, и предназначены для применения согласно соответствующим показаниям, такие как аналгетики, жаропонижающие средства, противоревматические средства, седативные средства, гипнотические агенты, противоэпилептические средства, депрессанты и стимуляторы, анестезирующие средства, нейролептические аналгетики, антигистаминные средства, антигипертензивные агенты, антикоагулянты, противотромботические агенты, психофармакологические агенты, психолептические средства, химиотерапевтические агенты, например антибиотики, сульфонамиды, противотуберкулезные агенты (туберкулостатические средства) или также химиотерапевтические агенты против тропических инфекций, диуретики, спазмолитические средства, сердечно-сосудистые средства, например симпатомиметики, антигипертензивные агенты, стимуляторы сердечной деятельности, например сердечные гликозиды и дигиталоиды, парентеральные терапевтические средства, содержащие сахар, аналептики, действующие на центральную нервную систему, гериартрические агенты, тонолитики (для полосатых мышц), средства против болезни Паркинсона, цитостатические агенты, иммунодепрессанты, тонизирующие средства и витамины, указанные у В. Helwig (Moderne Arzneimittel), 1980.

В качестве твердого действующего вещества, применяемого согласно изобретению, можно использовать антибиотики, такие как пенициллин, тетрациклин, хлортетрациклин, бацитрацин, нистатин, стрептомицин, неомицин, полимицин, грамицидин, окситетрациклин, хлорамфеникол, эритромицин, рифампицин, цефазолин, цефокситин, цефсулодин, цефотиам и мефоксин, и химиотерапевтические агенты, такие как сульфаметазин, сульфамеразин, сульфаметизол и сульфизоксазол. Кроме того, в качестве твердого действующего вещества в водорастворимой или в водонерастворимой форме можно использовать седативные средства и гипнотические агенты, такие как хлоральгидрат, пентабарбитал, фенобарнитал, секобарбитал, кодеин и карбромал, можно использовать сердечные гликозиды и дигиталоиды, такие как дигитоксин и дигоксин, можно использовать симпатомиметики, такие как эпинефрин.

В качестве твердого действующего вещества в водорастворимой или в водонерастворимой форме, применяемого согласно изобретению, можно, в частности, использовать жаропонижающие средства, аналгетики и противоревматические средства, такие как, например, пропифеназон, аминофеназон, аспирин (ацетилсалициловая кислота (АСК), антипирин, метилнифеназин, меламинсульфон, сульфеназон, фенацетин, пентазоцин, лактофенин, парацетамол, хинин, флуфенамовая кислота, мефенамовая кислота, толфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, нифлумовая кислота, клониксин или клониксидин, флуниксин, ибупрофен, супрофен, кетопрофен, фенопрофен, пирпрофен, диклофенак, ибуфенак, проктиковая кислота, напроксен, циклопрофен, толметин, клопирак, тиапрофеновая кислота, оксапрозин, фенклозовая кислота, фентиазак, клиданак, фенклонак, фенопрофен, флурбипрофен, карбопрофен, сулиндак, цинметацин, фенбутен, этодолак, бутифуфен.

Наиболее предпочтительно в качестве твердого действующего вещества, применяемого согласно изобретению, можно использовать психофармакологические агенты, например, нейролептики, антидепрессанты, тимолептики, тимеретические лекарства и транквилизаторы в водорастворимой или в водонерастворимой форме, такие как тиоридазин, имипрамин, дезимипрамин, кломипрамин, кетимипрамин, опипрамол, амитриптилин, нортриптилин, резерпин, аромазин, хлорпромазин, флуопромазин, метопромазин, тримепразин, диэтазин, прометазин, аминопромазин, мепазин, пипамазин и мапротилин.

Кроме того, в качестве твердого действующего вещества можно использовать антигипертензивные агенты, такие как окспренолол и метопролол.

В предпочтительном варианте осуществления композицию по настоящему изобретению используют для введения ривастигмина (Exelon^®), который применяют при лечении пациентов с деменцией типа Альцгеймера от слабой до средней тяжести, также известной как болезнь Альцгеймера.

Ривастигмин можно вводить в форме битартрата (бта) в виде стандартной дозируемой формы, например в виде капсулы с очень быстрым высвобождением, в дозе от 0,5 до 6 мг дважды в день.

Имеется ограниченный объем данных о биофармакологических свойствах ривастигмина при введении людям, в частности известно, что он быстро и полностью адсорбируется. При создании изобретения было установлено, что он метаболизируется в основном путем гидролиза с помощью эстераз, например ацетил- и бутирилхолинэстеразы, и его время полужизни в плазме составляет 1 ч. Он подвергается досистемному и системному метаболизму. При создании изобретения было установлено, что могут быть приготовлены композиции с пролонгированным высвобождением ривастигмина, обладающие предпочтительными свойствами, например лучшей переносимостью. Соответствующий тест может быть проведен на голодных гончих собаках.

Согласно настоящему изобретению ривастигмин можно применять в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно применяют битартрат (бта).

На основе композиции по изобретению можно приготовить предназначенные для однократного введения парентеральным путем фармацевтические формы для пациентов, которым необходимо принимать более одной дозы действующего вещества в день, например, через определенные промежутки времени, что упрощает их лечение. Такие композиции позволяют улучшить переносимость, например, ривастигмина и вследствие этого применять более высокую начальную дозу и вводить уменьшенные дозы меньшее количество раз.

Следующим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая ривастигмин, приготовленная таким образом, чтобы при пероральном введении терапевтически эффективная доза ривастигмина высвобождалась только через 6 ч (такие композиции ниже в настоящем описании также обозначаются как фармацевтические композиции по настоящему изобретению).

Еще одним объектом изобретения является композиция, позволяющая после однократного перорального введения дважды высвобождать терапевтически эффективную дозу ривастигмина через различные интервалы времени (такие композиции ниже в настоящем описании также обозначаются как фармацевтические композиции по настоящему изобретению).

В предпочтительной композиции по изобретению первая терапевтически эффективная доза ривастигмина высвобождается через 3-4 ч после приема внутрь, а затем вторая терапевтически эффективная доза ривастигмина высвобождается через 6-12 ч, предпочтительно через 8-10 ч после приема внутрь.

Первый компонент может быть приготовлен, например, общепринятыми методами, позволяющими обеспечить требуемые характеристики контролируемого высвобождения. Он может быть приготовлен в твердой форме, например в виде таблетки (например, матриксной таблетки), частиц, имеющих покрытие (например, нонпареллей) или пеллетов, например пеллетов, имеющих покрытие.

В одном из вариантов осуществления первого компонента действующее вещество заключают в гидрофильную субстанцию, образующую гелеобразное вещество при контакте с водой, которое, например, может составлять от 10 до 50%, например, 15-45% в пересчете на массу первого компонента, например, находящегося в форме композиции таблетки с контролируемым высвобождением, например матриксной таблетки.

Можно применять гидрофильные гелеобразующие вещества, обычно применяемые в композициях для таблеток, существует обширная литература, посвященная пригодным для этой цели соединениям, см., в частности, справочники Fiedler "Lexicon der Hilfstoffe", 4-е изд., ECV, Aulendorf, 1996 и "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade и Weller (ред.) (1994), содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Предпочтительные гелеобразующие вещества, которые могут применяться для первого компонента, представляют собой одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей природные, частично или полностью синтетические анионные или предпочтительно неионные гидрофильные смолы, модифицированные производные целлюлозы или водные протеиновые производные, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь, камедь рожкового дерева, гуаровая камедь, камедь карайи, агар, пептин, каррагенин, растворимые и нерастворимые альгинаты, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбоксиполиметилен, желатин. Предпочтительными являются различные виде целлюлозы, которые включают метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и прежде всего гидроксипропилметилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу натрия.

Наиболее предпочтительные гидрофильные гелеобразующие вещества, которые могут применяться для первого компонента, включают обладающие большой вязкостью гидрофильные набухающие вещества, например вещества, имеющие вязкость в диапазоне от 10000 до 200000 мП, например от 50000 до 150000 мП, например 100000 мП. Предпочтительным набухающим веществом, которое может применяться для этой цели, является гидроксипропилметилцеллюлоза, например метоцел, например К100М (имеющая вязкость 100000 мП для 2%-ного раствора в воде при 20°С), имеющая содержание метоксила, например, от 15 до 30%, например от 19 до 24%, и содержание гидроксипропоксила, например, от 5 до 15%, например от 7 до 12%. Набухающие вещества с различной вязкостью могут быть получены согласно методам, описанным в "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade и Weller (ред.) (1994).

Массовая доля гидрофильных гелеобразующих веществ в композиции может составлять от 10 до 50%, например от 25 до 50%, предпочтительно 40%.

Указанный первый компонент может содержать от 3 до 20 мас.%, например от 5 до 15 мас.%, например от 6 до 13 мас.% действующего вещества, например, битартрата ривастигмина (бта).

Может оказаться целесообразным включать в состав первого компонента в качестве разбавителя для таблетки по крайней мере еще один растворимый или нерастворимый фармацевтический эксципиент, такой как сульфат кальция, фосфат кальция, лактоза, маннит, сахароза. Например, может быть включена микрокристаллическая целлюлоза в виде гранулированного порошка и/или тонкоизмельченного порошка, например, в количестве от 10 до 50%. Например, тонкоизмельченный порошок микрокристаллической целлюлозы может присутствовать в количестве от 20 до 50%, например от 30 до 40% в пересчете на массу первого компонента, а гранулированный порошок микроцеллюлозы может присутствовать в количестве от 10 до 40%, например от 20 до 30% в пересчете на массу первого компонента.

Может присутствовать по крайней мере одно вещество, улучшающее скольжение, например диспергированный диоксид кремния, тальк, в количестве от 0,1 до 1% в пересчете на массу первого компонента, а также может присутствовать по крайней мере один замасливатель для таблеток, например стеарат магния, стеариновая кислота, гидрогенизированное касторовое масло, полиэтиленгликоль, в количестве от 0,1 до 1%, предпочтительно 0,5% в пересчете на массу первого компонента.

Например, в рассматриваемом конкретном варианте осуществления первый компонент может иметь приведенные ниже характеристики высвобождения действующего вещества, например ривастигмина, в воде или в искусственных желудочных соках (например, в 0,1н. HCl):

Время (мин)	Количество (%)
30	28-35
60	40-55
120	58-75
180	70-90
240	80-95
300	88-98
360	>92

В другом варианте осуществления первого компонента действующее вещество включают в частицы, имеющие диффузионное покрытие. Покрытие может быть приспособлено для контролируемого высвобождения действующего вещества. Могут использоваться материалы для покрытия, обычно применяемые для нанесения покрытий на композиции. Кроме того, в эти материалы для покрытия могут быть включены связующие вещества, замасливатели, вещества, улучшающие скольжение, стабилизаторы, наполнители или разбавители, поверхностно-активные вещества и т.п. В качестве разрыхлителей следует особо отметить КМЦ-Са, КМЦ-Na, сшитый ПВП (Кросповидон, Полиплаздон или Коллидон XL), альгиновую кислоту, альгинат натрия и гуаровую камедь, наиболее предпочтительными являются сшитый ПВП, Кросповидон, сшитая КМЦ и Ac-Di-Sol.

В качестве связующих веществ, которые могут использоваться в этих покрытиях, следует особо отметить полисахариды, например картофельный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу, например, продукты, известные под зарегистрированными товарными знаками Avicel^®, Filtrak^®, Heweten^® или Pharmacel^®.

Ядра, которые могут использоваться для первого компонента, предпочтительно являются инертными и водорастворимыми. Обычно их диаметр составляет приблизительно от 0,5 до 1,5 мм.

Покрытия, которые могут использоваться для первого компонента, могут содержать, например, производное целлюлозы, которое может быть, например, нанесено в виде пленки. Могут применяться обычные целлюлозные покрытия, сведения о которых могут быть почерпнуты из обширной литературы, посвященной веществам, пригодным для контроля диффузии.

В качестве предпочтительного целлюлозного покрытия для первого компонента можно применять покрытие, содержащее этилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу (ниже в настоящем описании обозначена как ГПМЦ).

Этилцеллюлоза предпочтительно имеет молекулярную массу от 10000 до 15000000, например от 50000 до 1000000, например от 75000 до 80000 Да. Предпочтительно целлюлоза замещена приблизительно 2-3 этоксигруппами на единицу сахарида. Предпочтительно она имеет содержание этоксигрупп, составляющее 44-51%.

Используемая в примерах этилцеллюлоза предпочтительно представляет собой этилцеллюлозу N10 фабричной марки Aqualon^® N10 (поступающую в продажу от фирмы Dow Chemicals Company).

Гидроксипропилметилцеллюлоза предпочтительно имеет вязкость от 1 до 10 сП, например от 2 до 8 сП. Предпочтительно она имеет молекулярную массу от 10000 до 1500000 Да, например от 100000 до 1000000 Да, например от 300000 до 800000 Да. Целлюлоза предпочтительно замещена этильными и гидроксипропильными группами.

Гидроксипропилметилцеллюлоза предпочтительно имеет вязкость от 3 сП до 5 сП.

Частицы могут иметь диффузионное покрытие, предпочтительно содержащее этилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, например, в соотношении от 15:1 до 1:1, например от 9:1 до 1:1, например от 8:1 до 2:1, например от 7:1 до 3:1.

Частицы могут иметь покрытие из лекарства (действующего вещества), предпочтительно содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу. Покрытие из лекарства может содержать приблизительно от 50 до 90 мас.% действующего вещества, например ривастигмина, например от 50 до 80 мас.% ривастигмина. Количество лекарства может составлять, например, 3-15% массы ядра.

Обычно соотношение покрытия из лекарства к диффузному покрытию находится в диапазоне от 3:1 до 1:1.

При необходимости между диффузным покрытием и покрытием из лекарства может находиться защитное покрытие. Оно может содержать гидроксипропилметилцеллюлозу или этилцеллюлозу. Соотношение защитного покрытия и диффузного покрытия может, например, находиться в диапазоне от 1:1 до 1:10, например от 1:2 до 1:8.

В пленочном покрытии может присутствовать диоксид кремния, например, в количестве от 10 до 70 мас.%.

В рассматриваемом конкретном варианте осуществления первый компонент может, например, иметь одну или несколько, например, все приведенные ниже характеристики высвобождения действующего вещества, например ривастигмина, в воде или искусственных желудочных соках (например, в 0,1н. HCl):

Время (мин)	Количество (%)
30	25-40
60	45-65
120	65-85
180	75-95
240	75-96
300	85-97
360	87-98
420	90-98
480	90-99

В качестве следующего примера в рассматриваемом конкретном варианте осуществления первый компонент может иметь одну или несколько, например, все приведенные ниже характеристики высвобождения действующего вещества, например ривастигмина, в воде или искусственных желудочных соках (например, в 0,1н. HCl):

Время (мин)	Количество (%)
30	5-25
60	25-45
120	50-70
180	65-80
240	70-90
300	75-95
360	80-90
420	85-95
480	85-95

В другом варианте осуществления первого компонента действующее вещество включают в пеллеты, например в экструдированные пеллеты, на которые может быть нанесено диффузионное покрытие согласно описанному выше методу. Пеллеты могут содержать действующее вещество, например ривастигмин, в той же форме, которая была описана для частиц. Они могут дополнительно включать указанные выше связующие вещества и такие разбавители, как сульфат кальция, фосфат кальция, лактоза, маннит или сахароза.

В рассматриваемом конкретном варианте осуществления первый компонент может, например, иметь одну или несколько, например, все приведенные ниже характеристики высвобождения действующего вещества, например ривастигмина, в воде или искусственных желудочных соках (например, в 0,1н. HCl):

Время (мин)	Количество (%)
30	1-40
60	10-60
120	40-80
180	60-90
240	65-95
300	70-99
360	75-99
420	>80

Предпочтительно он может иметь следующие характеристики высвобождения:

Время (мин)	Количество (%)
30	1-8
60	15-25
120	45-70
180	75-90
240	92-95
300	95-98
360	97-99
420	>99

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением для перорального введения, содержащей терапевтически эффективную дозу ривастигмина и фармацевтически приемлемые эксципиенты, например первый компонент (ниже в настоящем описании также называются фармацевтическими композициями по настоящему изобретению).

Далее, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением для перорального введения, содержащей терапевтически эффективную дозу ривастигмина, при применении которой 50-95%, например, 50-80%, 60-90%, 70-95% ривастигмина высвобождается в воде или общей воде организма, например в искусственных желудочных соках, в течение 3 ч (ниже в настоящем описании также называются фармацевтическими композициями по настоящему изобретению).

Время задержки для второго компонента может точно определяться, например:

- типом и количеством водорастворимых эксципиентов в ядре,

- проницаемостью для воды и количеством пленочного(ых) покрытия (й), нанесенного(ых) на второй компонент,

- механической прочностью, например упругостью и прочностью при разрыве пленки,

- типом и количеством набухающего эксципиента, включенного в ядро.

Соответствующее покрытие для второго компонента может представлять собой полупроницаемую мембрану, приспособленную для того, чтобы при применении пропускать воду (в среде желудочно-кишечных соков) в ядро и препятствовать выходу растворенного действующего вещества из ядра.

Вода проходит через полупроницаемую мембрану со скоростью, которая может контролироваться составом мембраны. Вода, которая проникла в ядро, растворяет по крайней мере часть действующего вещества. В результате этого возникает осмотическое давление. Чем больше давление, тем большее количество молекул или ионов переходит в раствор до тех пор, пока в нормальных условиях не образуется насыщенный раствор.

В одном из вариантов осуществления после проникновения воды или общей воды организма осмотическое давление, возникновение которого также индуцирует набухание набухающего эксципиента, может создаваться самим действующим веществом, например ривастигмином. Однако для создания необходимого осмотического давления может быть добавлен водорастворимый носитель. Таким образом, осмотическое давление, необходимое для реализации функции второго компонента, может быть достигнуто за счет того, что общая вода организма, поступающая для того, чтобы сбалансировать осмотический градиент, вызывает требуемое набухание набухающего эксципиента (разрыхлителя) и по истечении определенного времени задержки приводит к разрыву или разламыванию пленочного покрытия, что позволяет осуществить высвобождение действующего вещества. Путем необязательного добавления в ядро таблетки водорастворимого носителя второй компонент может быть приготовлен в форме, практически независящей от значения рН, т.е. независящей от концентрации водородных ионов и гидроксильных ионов и/или независящей от других ионов, таких как фосфатные ионы, а также от ферментов, присутствующих, например, в пищеварительном тракте.

Полупроницаемые мембраны, пригодные для пленочного слоя, включают полупроницаемые мембраны, описанные в литературе, например в патентах US 3916899 и 3977404, через которые проходит вода (общая вода организма), но не проходит растворенное действующее вещество, и которые, таким образом, пригодны для создания осмоса. Например, могут применяться мембраны, созданные искусственным путем, которые состоят из ацетата целлюлозы, триацетата целлюлозы, ацетата агара, ацетата амилозы, этилкарбамата ацетата целлюлозы, фталата ацетата целлюлозы, метилкарбамата ацетата целлюлозы, сукцината ацетата целлюлозы, диметиламиноацетата ацетата целлюлозы, этилкарбамата ацетата целлюлозы, хлорацетата ацетата целлюлозы, этилоксалата ацетата целлюлозы, метилсульфоната ацетата целлюлозы, бутилсульфоната ацетата целлюлозы, простого эфира целлюлозы, пропионата ацетата целлюлозы, диэтиламиноацетата ацетата целлюлозы, октата ацетата целлюлозы, лаурата ацетата целлюлозы, метилцеллюлозы, ацетат-пара-толуолсульфоната целлюлозы, гидроксилированного этиленвинилацетата, бутирата ацетата целлюлозы и других производных ацетата целлюлозы. Другими пригодными полупроницаемыми мембранами также являются мембраны, состоящие из гидроксипропилметилцеллюлозы и полимерных эпоксидов, сополимеров алкиленоксида и простого алкилглицидилового эфира, производных полигликолей или полимера молочной кислоты и других их производных. Кроме того, также могут применяться смеси, например водонерастворимые акрилаты, например сополимер этилакрилата и метилметакрилата.

В целом для получения пленки для второго компонента пригодны все полупроницаемые мембраны, известные из литературы, обладающие свойством пропускать воду.

Нанесение покрытия, например, на таблетки, например на прессованные таблетки, частицы ядра или пеллеты, в виде пленки, представляющей собой полупроницаемую мембрану требуемой толщины, может быть осуществлено в псевдоожиженных слоях, чанах для нанесения покрытий или покрытие может быть нанесено с помощью, например, таблетирующих машин (таблетка с покрытием, нанесенным сухим способом).

Второй компонент также может быть, например, заключен в капсулу, например в желатиновую капсулу, содержащую действующее вещество, например ривастигмин, набухающий эксципиент, необязательно содержащую водорастворимый носитель и другие эксципиенты, такие как замасливатели и агенты с пролонгированным высвобождением в порошкообразной форме, и на нее может быть нанесено пленочное покрытие, представляющее собой полупроницаемую мембрану.

Соответствующие пленки, которые могут применяться в качестве второго покрытия для второго компонента, включают мембраны, которые могут быть проницаемыми или полупроницаемыми для воды или общей воды организма, например мембраны для пролонгированного высвобождения, описанные в литературе. Это второе пленочное покрытие может быть нанесено таким же образом, как и первая пленка.

Предпочтительное второе пленочное покрытие для второго компонента состоит из этилцеллюлозы, например этилцеллюлозы фабричной марки Aqualon® N10 (поступающей в продажу от фирмы Dow Chemicals Company). Оно может быть нанесено, например, путем опрыскивания раствором, содержащим этилцеллюлозу и ГПМЦ, имеющую вязкость 5 сП, в массовом соотношении, например, от 15:1 до 1:1, например от 9:1 до 1:1, например от 8:1 до 2:1, например от 7:1 до 3:1.

Этилцеллюлоза предпочтительно имеет молекулярную массу от 10000 до 15000000, например от 50000 до 1000000, например от 75000 до 80000 Да. Предпочтительно целлюлоза замещена приблизительно 2-3 этоксигруппами на единицу сахарида. Предпочтительно она имеет содержание этоксигрупп, составляющее 44-51%.

Гидроксипропилметилцеллюлоза предпочтительно имеет вязкость от 1 до 10 сП, например от 2 до 8 сП, предпочтительно 3 сП или 5 сП. Предпочтительно она имеет молекулярную массу от 10000 до 1500000 Да, например от 100000 до 1000000 Да, например от 300000 до 800000 Да. Целлюлоза предпочтительно замещена этильными и гидроксипропильными группами.

В предпочтительном варианте осуществления массовое соотношение первой и второй пленок, нанесенных на второй компонент, составляет от 20:1 до 1:5, например от 15:1 до 1:1, например от 10:1 до 2:1.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения толщина пленки для второго компонента может находиться в диапазоне от 50 до 800 микрометров (мкм), например от 100 до 600 мкм. Для второго компонента, имеющего покрытие из одной пленки, предпочтительная толщина находится в диапазоне от 300 до 500 мкм, например от 350 до 400 мкм. Для второго компонента, имеющего покрытие из двух пленок, предпочтительная толщина находится в диапазоне от 100 до 300 мкм, например от 150 до 200 мкм.

Природа и количество эксципиентов и действующего вещества второго компонента (за исключением пленочного(ых) покрытия(й), которое(ые) подлежит(ат) разрыву) могут быть такими же, что и для первого компонента, или могут быть отличными от них.

Пригодными набухающими эксципиентами или разрыхлителями для второго компонента могут служить инертные вещества, которые быстро набухают при контакте с водными жидкостями, например альгиновая кислота и ее производные, агар-агар, целлюлоза, такая как микрокристаллическая или токоизмельченная целлюлоза, метилцеллюлоза, сшитая карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметиловый крахмал, модифицированный крахмал, сшитый поливинилполипирролидон, коллоидный диоксид кремния, полимеры с большой молекулярной массой, включающие этиленоксидные звенья, бентонит, веегум, монтмориллонит, высушенная мякоть цитрусовых, ксиланы, а также катиониты и аниониты, такие как холестирамины.

Другими эксципиентами, которые можно использовать для создания или индуцирования осмоса в процессе набухания второго компонента, являются водорастворимые носители (индуцирующие осмос вещества), например вещества, не раздражающие слизистые мембраны желудка или кишечника, например неорганические или органические соли, такие как хлорид натрия, вторичный кислый фосфат натрия, нитрат натрия и ацетат натрия, или также кислоты, такие как винная, лимонная или также янтарная кислота, а также сахара, прежде всего, например, маннит, глюкоза, фруктоза, лактоза и производные декстрана с различными молекулярными массами. Количество носителя может варьироваться от некоторой части количества используемого ривастигмина до количества, превышающего его во много раз.

Замасливателями, которые необязательно могут служить в качестве дополнительного эксципиента для второго компонента, могут являться, например, стеарат магния, кремниевый аэрогель, тальк, стеариновая кислота, гидрогенизированное касторовое масло, полиэтиленгликоль (ПЭГ).

Необязательные добавки для второго компонента могут представлять собой, например, антиоксиданты, например α-токоферол или бутилированный гидрокситолуол (БГТ).

Необязательные добавки для пленочного покрытия для второго компонента могут представлять собой, например, пигменты, такие как окрашенные оксиды железа или диоксид титана, и/или корригенты, например подслащивающие вещества, например сахарин, цикламат натрия или сахар.

Предпочтительно второй компонент содержит (в мас.%), например:

Ядро
ривастигмин бт	0,5-25%
хлорид натрия	10-35%
авицел HY 102	5-25%
ПВПП-XL	20-70%
α-токоферол	0,01-5%
аэроси