Замещенные производные 1-аминобутан-3-ола, способ их получения и лекарственное средство

Замещенные производные 1-аминобутан-3-ола, способ их получения и лекарственное средство

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным производным 1-аминобутан-3-ола, к способу их получения, к содержащим эти соединения лекарственным средствам и к применению замещенных производных 1-аминобутан-3-ола для получения лекарственных средств.

Циклический аналог ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты) габапентин представляет собой прошедшее клинические испытания противоэпилептическое средство. Габапентин обладает, кроме того, и другими интересными и важными с медицинской точки зрения свойствами, прежде всего в качестве анальгетика. Интерес поэтому представляют структуры нового класса, проявляющие аффинность к сайту связывания габапентина. Как и ранее, при указанных показаниях существует потребность в веществах, обладающих аналогичными габапентину свойствами, например аналогичным анальгетическим действием.

Лечению хронических и не хронических болей в медицине придается большое значение. Несмотря на достигнутые в этой области успехи по-прежнему существует настоятельная необходимость в создании высокоэффективной терапии болей. Актуальность разработки новых методов целенаправленного, учитывающего индивидуальные особенности пациента лечения хронических и нехронических болей, предполагающего помимо прочего успешное и удовлетворительное для пациента лечение боли, находит подтверждение в многочисленных опубликованных в последнее время научных работах в области прикладной анальгетики и фундаментальных исследованиях по проблемам ноцицепции.

Классические опиоиды, такие как морфин, высокоэффективны при терапии сильных болей, включая очень сильные боли. Однако их применение ограничено такими известными побочными действиями, как, например, угнетение дыхания, рвота, необходимость приема седативных средств, запоры и развитие толерантности. Помимо этого подобные опиоиды оказываются малоэффективными при невропатических или вновь появляющихся болях, от которых страдают главным образом онкологические больные.

Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача получить вещества с новой структурой, которые обладали бы аффинностью к сайту связывания габапентина и/или проявляли бы соответствующую физиологическую эффективность, например касательно анальгезии.

Объектом изобретения в соответствии с этим являются замещенные производные 1-аминобутан-3-ола общей формулы I

в которой R¹ и R² каждый независимо друг от друга обозначает C_1-С₆алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, или

R¹ и R² вместе образуют (СН₂)_2-9-кольцо, которое необязательно может быть замещено С_1-С₈алкилом, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, или арилом, который является незамещенным либо одно- или многократно замещенным,

R³ и R⁴ каждый независимо друг от друга обозначает С_1-С₆алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, С_3-С₆циклоалкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, фенил, бензил или фенетил, которые являются незамещенными либо одно- или многократно замещенными, или

R³ и R⁴ вместе образуют кольцо и обозначают СН₂СН₂ОСН₂СН₂, CH₂CH₂NR²² CH₂CH₂ или (СН₂)_3-6, где

R²² представляет собой Н, C_1-С₁₀алкил либо С_3-С₁₀циклоалкил, каждый из которых является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многократно замещенным либо незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многократно замещенным либо незамещенным, или связанный через насыщенный либо ненасыщенный C_1-С₃алкил арил, С_3-С₁₀циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является одно- или многократно замещенным либо незамещенным,

R⁵ обозначает C_1-С₁₀алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многократно замещенным либо незамещенным, С_3-С₉циклоалкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, арил либо гетероарил, связанный через насыщенный либо ненасыщенный C_1-С₃алкил арил, связанный через насыщенный либо ненасыщенный C_1-С₃алкил С_3-С₁₀циклоалкил или связанный через насыщенный либо ненасыщенный C_1-С₃алкил гетероарил, при этом каждый из арильных, гетероарильных и циклоалкильных остатков независимо друг от друга может быть незамещен либо одно- или многократно замещен остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, OR¹⁸, SR¹⁸, SO₂R¹⁸, SO₂OR¹⁸, CN, COOR¹⁸, NR¹⁹R²⁰, C_1-С₁₀алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многократно замещенным либо незамещенным, С_3-С₉циклоалкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, и связанный через насыщенный либо ненасыщенный C_1-С₃алкил арил, С_3-С₉циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, при этом

R¹⁸ представляет собой H, C_1-С₁₀алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, С_3-С₉циклоалкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, или связанный через насыщенный либо ненасыщенный C_1-С₃алкил арил, С_3-С₉циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многократно замещенным,

R¹⁹ и R²⁰ независимо друг от друга представляют собой Н, C_1-С₁₀алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, С_3-С₉циклоалкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, или связанный через насыщенный либо ненасыщенный C_1-С₃алкил арил, С_3-С₉циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, или

R¹⁹ и R²⁰ вместе образуют СН₂СН₂ОСН₂СН₂, CH₂CH₂NR²¹ CH₂CH₂ или (СН₂)_3-6, где

R²¹ представляет собой Н или C_1-С₁₀алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным,

R⁶ обозначает Н или арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, и

R⁷ обозначает галоген, CF₃, C_1-С₆алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, С_3-С₉циклоалкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, или связанный через насыщенный либо ненасыщенный C_1-С₃алкил арил, С_3-С₉циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, необязательно в виде их рацематов, их чистых диастереомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, или в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном выше виде или в виде их кислот либо их оснований или в виде их солей, прежде всего физиологически приемлемых солей, или же в виде их сольватов, прежде всего гидратов.

Предлагаемые в изобретении соединения связываются с сайтом связывания габапентина и проявляют выраженное анальгетическое действие.

Согласно изобретению под алкильными, соответственно циклоалкильными остатками подразумеваются насыщенные и ненасыщенные (но не ароматические), разветвленные, неразветвленные и циклические углеводороды, которые могут быть незамещенными либо одно- или многократно замещенными. При этом С_1-С₂алкил представляет собой C₁ или С₂алкил, C_1-С₃алкил представляет собой C₁, C₂ или С₃алкил, С_1-С₄алкил представляет собой C₁, C₂, С₃ или С₄алкил, С_1-С₅алкил представляет собой C₁, C₂, С₃, С₄ или С₅алкил, C_1-С₆алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, С₅- или С_6-алкил, С_1-С₇алкил представляет собой С₁-, С₂-, С₃-, С₄-, С₅-, С₆- или С₇-алкил, С_1-С₈алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, С₅-, С₆-, C₇- или C₈-алкил, C_1-С₁₀алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, С₅-, С₆-, С₇-, C₈-, C₉- или С₁₀-алкил и С_1-С₁₈алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, С₅-, С₆-, С₇-, C₈-, C₉-, С₁₀-, С₁₁, C₁₂-, C₁₃-, C₁₄-, C₁₅-, C₁₆-, C₁₇- или C₁₈-алкил. Далее, С_3-С₄циклоалкил представляет собой С₃- или С₄-циклоалкил, С_3-С₅-циклоалкил представляет собой С₃-, С₄- или С₅-циклоалкил, С_3-С₆циклоалкил представляет собой С₃-, С₄-, С₅- или С₆-циклоалкил, С_3-С₇циклоалкил представляет собой С₃-, С₄-, С₅-, С₆ или С₇-циклоалкил, С_3-С₈циклоалкил представляет собой С₃-, С₄-, С₅-, С₆-, С₇- или C₈-циклоалкил, С₄-С₅циклоалкил представляет собой С₄- или С₅-циклоалкил, С₄-С₆циклоалкил представляет собой С₄-, С₅- или С_6-циклоалкил, С₄-С₇циклоалкил представляет собой С₄-, С₅-, С₆- или С₇-циклоалкил, С_5-С₆циклоалкил представляет собой С₅- или С₆-циклоалкил и С₅-С₇циклоалкил представляет собой С₅-, С₆- или С₇-циклоалкил. Понятие "циклоалкил" включает также насыщенные циклоалкилы, в которых один либо два атома углерода заменены на гетероатом - S, N или О. Однако под понятие "циклоалкил" подпадают прежде всего также одно- или многократно, предпочтительно однократно, ненасыщенные циклоалкилы без гетероатома в кольце, если циклоалкил не представляет собой ароматическую систему. Предпочтительными алкильными, соответственно циклоалкильными остатками являются метил, этил, винил (этенил), пропил, аллил (2-пропенил), 1-пропинил, метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, циклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, кроме того, адамантил, CHF₂, CF₃ или СН₂ОН, а также пиразолинон, оксопиразолинон, [1,4] диоксан или диоксолан.

При этом в контексте настоящего изобретения под термином "замещенный", используемым в отношении алкила и циклоалкила, подразумевается, если конкретно не указано иное, замещение по меньшей мере одного (и необязательно также нескольких) атома(-ов) водорода атомом F, Cl, Br, I, группой NH₂, SH или ОН, при этом под понятием "многократно замещенные" остатки, соответственно "замещенные" остатки в случае их многократного замещения имеется в виду многократное замещение и различных, и одних и тех же атомов идентичными либо различными заместителями, например трехкратное замещение одного и того же С-атома, как в случае CF₃, либо находящихся в различных положениях атомов, как в случае -CH(OH)-CH=CH-CHCl₂. Наиболее предпочтительными заместителями при этом являются F, Cl и ОН. В циклоалкиле водородный остаток может быть также заменен OC_1-3алкилом или С_1-3алкилом (каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным), прежде всего метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, группой CF₃, метоксигруппой или этоксигруппой.

Под остатком "(СН₂)_3-6" имеются в виду группы -СН₂-СН₂-СН_2-, -СН_2-СН_2-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- и СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, а под остатком "(CH₂)_1-4" имеются в виду группы -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂- и -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- и т.д.

Под арильным остатком подразумеваются циклические системы с по меньшей мере одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов в также лишь одном из колец. В качестве примера можно назвать фенил, нафтил, флуорантенил, флуоренил, тетралинил или инданил, прежде всего 9Н-флуоренил или антраценил, которые могут быть незамещены либо одно- или многократно замещены.

Под гетероарильным остатком имеются в виду гетероциклические системы с по меньшей мере одним ненасыщенным кольцом, которые могут содержать один либо несколько гетероатомов из группы, включающей азот, кислород и/или серу, и которые также могут быть одно- или многократно замещены. Из группы гетероатомов можно назвать, например, фуран, бензофуран, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиридин, пиримидин, пиразин, хинолин, изохинолин, фталазин, бензо[1,2,5]тиадиазол, бензотиазол, индол, бензотриазол, бензодиоксолан, бензодиоксан, карбазол, индол и хиназолин.

Под понятием "замещенный" в отношении арила и гетероарила подразумевается, если не указано иное, замещение арила или гетероарила группой R²³, OR²³, галогеном, предпочтительно атомом F и/или Cl, группой CF₃, CN, NO₂, NR²⁴R²⁵, C_1-С₆алкилом (насыщенным), C_1-С₆алкоксигруппой, С_3-С₈циклоалкоксигруппой, С_3-С₈циклоалкилом или С_2-С₆алкиленом.

При этом остаток R²³ обозначает Н, C_1-С₁₀алкил, предпочтительно C_1-С₆алкил, арил или гетероарил либо связанный через насыщенный или ненасыщенный C_1-С₃алкил или через C_1-С₃алкиленовую группу арил или гетероарил, причем сами эти арильные и гетероарильные остатки не могут быть замещены арилом или гетероарилом, остатки R²⁴ и R²⁵ имеют идентичные либо разные значения и обозначают Н, C_1-С₁₀алкил, предпочтительно C_1-С₆алкил, арил, гетероарил или связанный через насыщенный либо ненасыщенный C_1-С₃алкил либо через C_1-С₃алкиленовую группу арил или гетероарил, причем сами эти арильные и гетероарильные остатки не могут быть замещены арилом или гетероарилом, или остатки R²⁴ и R²⁵ вместе обозначают СН₂СН₂ОСН₂СН₂, CH₂CH₂NR²⁶ CH₂CH₂ или (СН₂)_3-6,и R²⁶ обозначает Н, C_1-С₁₀алкил, предпочтительно C₁-С₆алкил, арил или гетероарил либо связанный через C₁-С₃алкил, насыщенный или ненасыщенный, либо через C₁-С₃алкиленовую группу арил или гетероарил, причем сами эти арильные и гетероарильные остатки не могут быть замещены арилом или гетероарилом.

Под понятием "соль" подразумевается каждая из форм предлагаемого в изобретении действующего вещества, в которой он принимает ионную форму, соответственно имеет заряд того или иного знака и связан с противоионом (катионом или анионом), соответственно находится в растворе. Сюда же включены также комплексы действующего вещества с другими молекулами и ионами, прежде всего комплексы, образованные за счет ионных взаимодействий. При этом под понятием "соль" имеются в виду в первую очередь физиологически совместимые соли с катионами или основаниями и физиологически совместимые соли с анионами или кислотами.

Под понятием "физиологически совместимая соль с катионами или основаниями" в контексте настоящего изобретения имеются в виду соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно (депротонированной) кислоты, в качестве аниона по меньшей мере с одним, предпочтительно неорганическим, катионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. Наиболее предпочтительны соли щелочных и щелочно-земельных металлов, а также соли с NH₄ ⁺, но прежде всего моно- либо динатриевые, моно- либо дикалиевые, магниевые или кальциевые соли.

Под понятием "физиологически совместимая соль с анионами или кислотами" в контексте настоящего изобретения подразумеваются соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно в протонированном, например, по азоту виде, в качестве катиона по меньшей мере с одним анионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. К таким солям в контексте настоящего изобретения относится прежде всего образованная с физиологически совместимой кислотой соль, а именно, соли соответствующего действующего вещества с неорганическими, соответственно органическими кислотами, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. В качестве примера физиологически совместимых солей определенных кислот можно назвать соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, 1,1-диоксо-1,2-дигидро1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-она (сахариновой кислоты), монометилсебациновой кислоты, 5-оксопролина, гексан-1-сульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, 2-, 3- или 4-аминобензойной кислоты, 2,4,6-триметилбензойной кислоты, α-липоевой кислоты, ацетилглицина, ацетилсалициловой кислоты, гиппуровой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Наиболее предпочтительной солью является гидрохлорид.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения в предлагаемых в нем замещенных производных 1-аминобутан-3-ола формулы I

R⁶ обозначает Н либо гетероарил или предпочтительно представляет собой остаток формулы II

где

R⁹-R¹³ каждый независимо друг от друга обозначает Н, F, Cl, Br, I, CF₃, ОН, OR¹⁴, OCF₃, SR¹⁴, SO₂СН₃, SO₂CF₃, C₁-С₆алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, фенил, который является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, CN, COOR¹⁴ или NO₂ или

R⁹ и R¹⁰ либо R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют ОСН₂О- или ОСН₂СН₂О-кольцо и

R¹⁴ обозначает C_1-С₆алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, фенил, бензил, фенетил или тиофенил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многократно замещенным.

В другом особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения в предлагаемых в нем замещенных производных 1-аминобутан-3-ола формулы I

R¹ и R² вместе образуют (СН₂)_2-5-кольцо, которое необязательно может быть замещено C_1-С₆алкилом, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, или фенилом, который является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, но предпочтительно незамещено.

В еще одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения в предлагаемых в нем замещенных производных 1-аминобутан-3-ола формулы I R³ и R⁴ каждый независимо друг от друга обозначает C_1-С₆алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, предпочтительно оба обозначают СН₃, или

R³ и R⁴ вместе образуют кольцо и обозначают СН₂СН₂NR²²СН₂СН₂ или (СН₂)_3-6, прежде всего оба обозначают (СН₂)_4-5 или CH₂CH₂NR²²СН₂СН₂, где

R²² представляет собой Н или C_1-С₆алкил, который является насыщенным, разветвленным либо неразветвленным и незамещенным, прежде всего Н или СН₃.

В еще одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения в предлагаемых в нем замещенных производных 1-аминобутан-3-ола формулы I

R⁵ обозначает C_1-С₆алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многократно замещенным либо незамещенным, С₅-С₆циклоалкил, фенил, тиофенил, фурил, бензофуранил, бензотиофенил, пирролил, пиридинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, связанный через насыщенный либо ненасыщенный C_1-С₃алкил фенил, связанный через насыщенный либо ненасыщенный C_1-С₃алкил С_5-С₆циклоалкил или связанный через насыщенный либо ненасыщенный C_1-С₃алкил тиофенил, фурил, бензофуранил, бензотиофенил, пирролил, пиридинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил или хиназолинил, при этом каждый из арильных, гетероарильных и циклоалкильных остатков независимо друг от друга может быть незамещен либо одно- или многократно замещен, предпочтительно

R⁵ обозначает фенил или тиофенил, который является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, предпочтительно атомом F, Cl, Br, I, группой ОН, O-С₁-С₄алкил, C_1-С₆алкил, NH₂ и/или SH, или связанный через насыщенный либо ненасыщенный C_1-С₃алкил фенил, который является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, предпочтительно атомом F, Cl, Br, I, группой ОН, O-С₁-С₄алкилом, C_1-С₆алкилом, группой NH₂ и/или SH, прежде всего

R⁵ обозначает фенил, который является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, предпочтительно атомом F, Cl, Br, I, группой ОН, ОСН₃, OC₂H₅, ОС₃Н₇, SH, СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇ и/или С₄Н₉.

В целом касательно заместителя R⁵ следует отметить, что предпочтительны те варианты, когда R⁵ обозначает связанный непосредственно или через насыщенный либо ненасыщенный C_1-С₃алкил арил, гетероарил или циклоалкила, которые одно- или многократно замещены предпочтительно остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, OR¹⁸, SR¹⁸, COOR¹⁸, NH₂ и C_1-С₁₀алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многократно замещенным либо незамещенным, при этом R¹⁸ представляет собой Н или C_1-С₆алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, прежде всего остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, ОН, O-С₁-С₄алкил, C_1-С₆алкил, NH₂ и/или SH, или которые незамещены.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения в предлагаемых в нем замещенных производных 1-аминобутан-3-ола общей формулы I

R⁷ обозначает C_1-С₆алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, С₅-С₇циклоалкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, предпочтительно циклогексил, фенил, который является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, связанный через насыщенный либо ненасыщенный C₁-С₃алкил фенил, который в каждом случае является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, предпочтительно

R⁷ обозначает фенил, который является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, связанный через насыщенный либо ненасыщенный C₁-С₃алкил фенил, который в каждом случае является незамещенным либо одно- или многократно замещенным.

Еще в одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения в предлагаемых в нем замещенных производных 1-аминобутан-3-ола формулы I в том случае, если R⁵ и/или R⁷ обозначают связанный через насыщенный либо ненасыщенный C₁-С₃алкил арил, С₃-С₉циклоалкил или гетероарил, то C₁-С₃алкил связан через арил, гетероарил или циклоалкил и представляет собой -СН₂-, -С₂Н₄-, С₃Н₆-, -СН=СН-, -СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, или предпочтительно -СН₂-, -С₂Н₄- или

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в нем замещенные производные 1-аминобутан-3-ола выбраны из следующей группы соединений, включающей

2-бензил-1-(2,4-дихлорбензил)-6-диметиламинометилциклогексанол,

2-бензил-1-(3-хлорбензил)-6-диметиламинометилциклогексанол,

2-бензил-6-диметиламинометил-1-(2,5-диметилбензил)циклогексанол,

2-бензил-1-(2-хлор-6-фторбензил)-6-диметиламинометилциклогексанол,

2-бензил-1-(4-хлорбензил)-6-диметиламинометилциклогексанол,

2-бензил-6-диметиламинометил-1-(3-трифторметилфенил)циклогексанол,

2-бензил-6-диметиламинометил-1-(2-метилбензил)циклогексанол,

2-бензил-6-диметиламинометил-1-(2-метоксифенил)циклогексанол,

2-бензил-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-6-диметиламинометилциклогексанол,

2-бензил-1-(2-хлорбензил)-6-диметиламинометилциклогексанол,

2-бензил-1-(3,5-дихлорфенил)-6-диметиламинометилциклогексанол, 2-бензил-1-(3-хлорфенил)-6-диметиламинометилциклогексанол,

2-бензил-6-диметиламинометил-1-(3-фторфенил)циклогексанол,

2-бензил-6-диметиламинометил-1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклогексанол,

2-бензил-1-циклогексилметил-6-диметиламинометилциклогексанол,

2-бензил-6-диметиламинометил-1-(4-метоксифенил)циклогексанол,

2-бензил-6-диметиламинометил-1-п-толилциклогексанол,

2-бензил-6-диметиламинометил-1-(3-фенилпропил)циклогексанол,

2-бензил-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол,

2-бензил-6-диметиламинометил-1-тиофен-2-илциклогексанол,

2-бензил-6-диметиламинометил-1-фенилэтинилциклогексанол,

2-бензил-6-диметиламинометил-1-(4-фторфенил)циклогексанол,

2-бензил-6-диметиламинометилбициклогексил-1-ол,

2-бензил-6-диметиламинометил-1-м-толилциклогексанол,

2-бензил-1-(4-трет-бутилфенил)-6-диметиламинометилциклогексанол,

2-бензил-6-диметиламинометил-1-винилциклогексанол,

2-бензил-6-диметиламинометил-1-о-толилциклогексанол,

2-бензил-6-диметиламинометил-1-(4-фтор-3-метилфенил)циклогексанол,

1,2-дибензил-6-диметиламинометилциклогексанол,

2-бензил-1-(4-хлорфенил)-6-диметиламинометилциклогексанол,

2-бензил-6-диметиламинометил-1-фенилциклогексанол,

2-диметиламинометил-1-(2,5-диметилфенил)-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,

1-циклогексилметил-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,

1-(2,4-дихлорбензил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,

2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-фенилэтинилциклогексанол,

2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-о-толилциклогексанол,

1-(4-хлорфенил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,

2-диметиламинометил-1-(3-фторфенил)-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,

2-диметиламинометил-1-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,

1-(3-хлорбензил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,

2-диметиламинометил-1-(3-метоксибензил)-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,

1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,

1-(3,5-дихлорбензил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,

2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-фенилэтинилциклогексанол,

1-(4-хлорфенил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,

2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-о-толилциклогексанол,

1-(3-хлорбензил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,

2-диметиламинометил-1-(2,5-диметилбензил)-6-метилциклогексанол,

1-(2-хлор-6-фторбензил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,

1-(4-хлорбензил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,

2-диметиламинометил-6-метил-1-(3-метилбензил)циклогексанол,

2-диметиламинометил-6-метил-1-(3-трифторметилфенил)циклогексанол,

1-(2-хлор-3-фторфенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,

2-диметиламинометил-6-метил-1-(2-метилбензил)циклогексанол,

2-диметиламинометил-1-(2-метоксифенил)-6-метилциклогексанол,

2-диметиламинометил-1-(3-фторбензил)-6-метилциклогексанол,

2-диметиламинометил-1-(4-фторбензил)-6-метилциклогексанол,

1-(2-хлорбензил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,

1-(3,5-дихлорфенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,

1-(3-хлорфенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,

2-диметиламинометил-1-(3-фторфенил)-6-метилциклогексанол,

2-диметиламинометил-1-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метилциклогексанол,

2-диметиламинометил-1-(4-метоксифенил)-6-метилциклогексанол,

2-диметиламинометил-6-метил-1-п-толилциклогексанол,

2-диметиламинометил-6-метил-1-(3-фенилпропил)циклогексанол,

2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-6-метилциклогексанол,

2-диметиламинометил-6-метил-1-тиофен-2-илциклогексанол,

2-диметиламинометил-6-метил-1-фенилэтинилциклогексанол,

2-диметиламинометил-6-метил-1-фенетилциклогексанол,

2-диметиламинометил-1-(4-фторфенил)-6-метилциклогексанол,

1-(3-хлорбензил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,

2-диметиламинометил-1-(4-фтор-2-метоксифенил)-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,

2-диметиламинометил-1-(2-метоксифенил)-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,

2-диметиламинометил-1-(4-фторбензил)-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,

1-(3-хлорфенил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,

2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-п-толилциклогексанол,

2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-(3-фенилпропил)циклогексанол,

2-диметиламинометил-1,6-бис-(3-метоксифенил)циклогексанол,

2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-тиофен-2-илциклогексанол,

2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-фенетилциклогексанол,

3-[3-диметиламинометил-2-(4-фторфенил)-2-гидроксициклогексил]фенол,

3-(3-диметиламинометил-2-гидрокси-2-фенилциклогексил)фенол,

3-[2-(4-трет-бутилфенил)-3-диметиламинометил-2-гидроксициклогексил]фенол,

3-(3-диметиламинометил-2-гидрокси-2-винилциклогексил)фенол,

1-(4-хлорфенил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,

3-диметиламинометил-2-(3-метоксифенил)бициклогексил-2-ол,

2-бензил-6-диметиламинометил-1-(4-трифторметилфенил)циклогексанол,

3-(2-бензил-6-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенол,

3-(2-трет-бутил-6-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенол, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их кислот или их оснований либо в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов, в первую очередь в виде гидрохлорида.

Предлагаемые в изобретении соединения являются токсикологически безвредными и поэтому пригодны для применения в качестве фармацевтического действующего вещества в лекарственных средствах. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении замещенное производное 1-аминобутан-3-ола, необязательно в сочетании с приемлемыми добавками и/или вспомогательными веществами и/или необязательно с другими действующими веществами.

Предлагаемые в изобретении лекарственные средства помимо по меньшей мере одного замещенного производного 1-аминобутан-3-ола необязательно содержат приемлемые добавки и/или вспомогательные вещества, в том числе носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие, и их можно применять в качестве жидких лекарственных форм в виде растворов для инъекций, капель или микстур, а также в виде полутвердых лекарственных форм в виде гранулятов, таблеток, пилюль, бляшек, капсул, пластырей или аэрозолей. Выбор вспомогательных и иных веществ, а также применяемое их количество зависят от того, предназначено ли лекарственное средство для орального, перорального, парентерального, внутривенного, внутрибрюшинного, интрадермального, внутримышечного, интраназального, трансбуккального, ректального или местного применения, например нанесения на кожу, на слизистые оболочки или введения в глаза. Для орального применения пригодны композиции в виде таблеток, драже, капсул, гранулятов, капель, микстур и сиропов, а для парентерального, местного и ингаляционного применения пригодны растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие композиции, а также спреи. Предлагаемые в изобретении замещенные производные 1-аминобутан-3-ола в депо-форме, в растворенном виде или в заделанном в пластырь виде, необязательно с добавлением способствующих проникновению через кожу средств, пригодны также для чрескожного введения. Предназначенные для перорального или чрескожного введения лекарственные формы могут представлять собой ретард-формы, которые обеспечивают замедленное высвобождение предлагаемых в изобретении замещенных производных 1-аминобутан-3-ола. В принципе в состав предлагаемых в изобретении лекарственных средств можно включать и иные, известные специалистам действующие вещества.

Вводимое пациенту количество действующего вещества варьируется в зависимости от веса пациента, пути введения, показаний к применению и степени тяжести заболевания. Обычно по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении замещенное производное 1-аминобутан-3-ола вводят в организм в дозировке, составляющей от 0,005 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,05 до 5 мг/кг веса тела.

В одном из предпочтительных вариантов содержащееся в лекарственном средстве замещенное производное 1-аминобутан-3-ола по изобретению представлено в виде чистого диастереомера и/или энантиомера, в виде рацемата или в виде неэквимолярной либо эквимолярной смеси диастереомеров и/или энантиомеров.

Габапентин представляет собой известное противоэпилептическое средство с противосудорожным действием. Наряду с этим габапентин находит применение и при некоторых других показаниях, в частности может назначаться лечащим врачом при мигрени и биполярных расстройствах, а также при приливах (например, в постменопаузальный период) (М. Schrope, Modern Drug Discovery, сентябрь 2000, с.11). Габапентин обладает терапевтическим потенциалом и при других показаниях, о чем свидетельствуют результаты исследований, проводившихся с участием людей, а также результаты, полученные при применении габапентина в клинической практике (см. J.S.Bryans, D.J. Wustrow, "3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity: A Review", Med. Res. Rev. (1999), cc.149-177). В этой обзорной статье подробно рассмотрено действие габапентина. Так, в частности, габапентин эффективен при лечении хронических болей и нарушениях поведения. При этом в указанной статье говорится прежде всего о наличии у габапентина противосудорожной и противоэпилептической эффективности, а также о возможности его применения при хроничес