Производные 5-членных гетероциклов, их получение и применение в качестве лекарственных средств

Производные 5-членных гетероциклов, их получение и применение в качестве лекарственных средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к некоторым соединениям общей формулы (I), описанным далее, к указанным соединениям в качестве лекарственных средств, а также к применению их с получением лекарственного средства, предназначенного для ингибирования моноаминоксидаз (MAO), и/или перекисного окисления липидов, и/или для действия в качестве модуляторов натриевых каналов.

Соединения, указанные выше, обычно обладают 2 или 3 видами активностей, указанных выше, что обуславливает их полезные фармакологические свойства.

Действительно, играющие важную роль в физиопатологии MAO и ROS (виды активного кислорода при возникновении перекисного окисления липидов), новые производные, описываемые соответствующей общей формулой (I), могут проявлять полезные или благоприятные эффекты при лечении патологий, в которые вовлечены эти ферменты и/или эти виды радикалов.

В частности:

- расстройства центральной или периферической нервной системы, таких как, например, неврологические заболевания, среди которых могут быть указаны болезнь Паркинсона, травма головного или спинного мозга, ишемический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, эпилепсия, старение, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, хорея Гантингтона, боковой амиотрофический склероз, периферические невропатии, боль;

- шизофрения, депрессия, психозы;

- расстройства памяти и настроения;

- патологии, такие как, например, мигрень;

- поведенческие расстройства, булемия и анорексия;

- аутоиммунные и вирусные заболевания, такие как, например, волчанка, СПИД, паразитарные и вирусные инфекции, диабет и его осложнения, рассеянный склероз;

- пристрастие к токсическим веществам;

- воспалительные и пролиферативные заболевания;

- и, более обобщенно, все патологии, характеризующиеся чрезмерной продукцией ROS и/или участием MAO.

Для всех этих патологий существует экспериментальное доказательство участия ROS (Free Radic. Blol. Med. (1996) 20, 675-705; Antioxid. Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1-52), а также участия MAO (Goodman & Oilman's: The pharmacological basis of therapeutics, 9-ое издание, 1995, 431-519).

Значение сочетания MAO-ингибирующей активности и ингибирующей активности в отношении перекисного окисления липидов, например, хорошо проиллюстрировано на болезни Паркинсона. Эта патология характеризуется потерей допаминергических нейронов нигростриатного пути, причина которой частично связана с оксидативным стрессом, обусловленным ROS. Для поддержания достаточных уровней допамина в терапии используется экзогенный допамин, основанный на L-допа. Для того, чтобы избежать метаболическую деградацию L-допа, вместе с ним также применяются ингибиторы MAO, но они не действуют на ROS. Поэтому соединения, действующие как на MAO, так и на ROS, имеют определенные преимущества.

Кроме того, способность модулировать натриевые каналы очень эффективна при таких терапевтических показаниях, как:

- лечение или профилактика боли и, в частности:

- послеоперационная боль,

- мигрень,

- невропатическая боль, такая как невралгия тройничного нерва, постгерпетическая боль, диабетические невропатии, невралгия языкоглоточного нерва, вторичные радикулопатии и невропатии, связанные с метастатическими инфильтрациями, болезненным ожирением, и боли, ассоциированные с ожогами,

- боли центрального генеза, как результата сосудисто-мозговых явлений, таламических повреждений и рассеянного склероза, и

- боли при хронических воспалительных заболеваниях или боли, связанной с раком;

- лечение эпилепсии;

- лечение расстройств, связанных с нейродегенерацией и, в частности:

- с сосудисто-мозговыми повреждениями,

- с мозговой травмой и

- с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз;

- лечение биполярных расстройств и синдрома раздраженной кишки.

Таким образом, конкретные преимущества наличия у соединения, по крайней мере, одного из этих видов активности ясно видно из вышеуказанного.

В европейской патентной заявке EP 432740 описаны производные гидроксифенилтиазола, которые могут использоваться при лечении воспалительных заболеваний, в частности ревматических заболеваний. Эти производные гидроксифенилтиазола обладают свойствами улавливания свободных радикалов и свойствами ингибирования метаболизма арахидоновой кислоты (они ингибируют липоксигеназу и циклооксигеназу).

Другие производные гидроксифенилтиазола или гидроксифенилоксазола описаны в патентной заявке PCT WO 99/09829. Последние обладают анальгетическими свойствами.

Некоторые производные имидазола со структурами, подобными или идентичными структурам соединений, соответствующих общей формуле (I) по данному изобретению, кроме того, описаны заявителем в патентной заявке PCT WO 99/64401 в качестве агонистов или антагонистов соматостатина. Однако указанные производные имидазола обладают терапевтическими свойствами в области, отличной от указанной выше (в частности, супрессия гормона роста и лечение акромегалии, лечение рестеноза, ингибирование секреции желудочной кислоты и профилактика желудочно-кишечного кровотечения).

Далее, в патентной заявке PCT WO 96/16040 были описаны соединения общей формулы (A1)

где

R1 является одним из радикалов арил, гетероарил, аралкил или циклоалкил, необязательно замещенных от одного до трех заместителями, независимо выбранными из атома галогена, CF₃, CN, OH, алкила или алкокси, радикала SO₂R9, где R9 представляет собой NH₂ или NHCH₃;

X представляет собой NR2, R2 представляет собой H или алкил;

Y представляет собой N или CR3;

Z представляет собой CR3 или N;

при условии, однако, что Y и Z одновременно не являются CR3 или N;

R3 представляет собой H, алкил, галоген, гидроксиалкил или фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из H, CF₃, CN, SO₂NH₂, OH, алкила или алкокси;

m равно 0, 1 или 2;

R4 представляет собой H или алкил;

когда Z представляет собой CR3, тогда R3 и R4 вместе также могут представлять собой -(CH₂)_n1-, где n1 равно целому числу от 2 до 4, или R2 и R4 вместе также могут представлять собой-(CH₂)_n2-, где n2 равно целому числу от 2 до 4;

R5 и R6 независимо представляют собой H, алкил, алкокси, арил или аралкил;

NR5R6 вместе также могут представлять собой (в частности): необязательно замещенный 2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин) радикал,

радикал, где R7 является одним из радикалов фенил, бензил или фенетил, где фенильное кольцо может быть замещенным;

радикал, где p равно целому числу от 1 до 3,

W представляет собой N, и R8 представляет собой H, CF₃, один из радикалов фенил, пиридил или пиримидинил, необязательно замещенных 1-2 радикалами, выбранными из галогена, OH, алкила или алкокси, или

W представляет собой CH, и R8 представляет собой необязательно замещенный фенил или аралкил, необязательно замещенный в арильной группе;

в качестве частичных агонистов или антагонистов допаминовых субрецепторов мозга или в качестве пролекарственных форм этих частичных агонистов или антагонистов. Таким образом, эти соединения могли бы обладать полезными свойствами для диагностики и лечения аффективных расстройств, таких как шизофрения и депрессия, а также определенных двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона.

Также в патентной заявке WO 98/27108 были описаны некоторые амиды общей формулы (A2)

где

R1, в частности, представляет собой необязательно замещенный радикал алкил, фенил или необязательно замещенный радикал гетероциклический арил;

R2 представляет собой H или фенилалкил;

R4 представляет собой H, хинолил, 3-4-метилендиоксифенил или один из радикалов фенил или пиридил, необязательно замещенных одним или несколькими радикалами, выбранными, в частности, из алкила, алкокси, алкилтио, необязательно защищенного гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино;

R5 представляет собой H или радикал имидазолил, фенил, нитрофенил, фенилалкил, или также радикал -CO-N(R7)(R8), где R7 и R8 независимо представляют собой H, фенил, фенилалкил, алкил или алкокси;

или R4 и R5 в сочетании образуют группу формулы -CH=CH-CH=CH-;

Y представляет собой радикал фенилен, замещенный радикалом фенилом, фенокси или фенилалкокси, или группу формулы -CH(R3)-, где R3 представляет собой H или радикал формулы -(CH₂)_n-, где R6 представляет собой необязательно защищенный радикал гидрокси, ацил, карбокси, ациламино, алкокси, фенилалкокси, алкилтио, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридил, пиразинил, пиримидинал, фурил, имидазолил, нафтил, N-алкилиндолил или 3,4-метилендиоксифенил, и n равно целому числу от 0 до 3;

R2 и R3, взятые вместе с несущим их атомом углерода, могут образовывать фенильную группу;

X представляет собой S или NR9;

R9 представляет собой H, радикал алкил или циклоалкил, или также радикал бензил, необязательно однозамещенный в своей фенильной части H, алкилом или алкокси;

которые являются ингибиторами синтазы NO и могут быть эффективны при лечении заболеваний, которые включают в себя, в частности, сердечно-сосудистую ишемию или ишемию мозга, кровоизлияние в мозг, расстройства центральной нервной системы, болезнь Альцгемера, рассеянный склероз, диабет, гепатит, мигрень, ревматоидный артрит и остеопороз.

С другой стороны, до этого самими заявителями в патентной публикации PCT WO 98/58934 были описаны производные амидина, обладающие способностью ингибировать синтазы NO и/или перекисное окисление липидов.

Совсем недавно в патентной заявке PCT/FROO/02805 заявителем были описаны некоторые промежуточные продукты с первой стадии синтеза амидина, описанного в патентной заявке PCT WO 98/58934, и, в общем виде, некоторые производные пятичленных гетероциклов, то есть продукты общей формулы (I), определенной ниже, обладающие, по крайней мере, одним из трех свойств, выбранных из нижеследующих свойств (и даже чаще двумя из этих трех свойств, а иногда и всеми тремя сразу):

- свойствами ингибирования MAO;

- свойствами ингибирования перекисного окисления липидов; и

- свойствами модулирования натриевых каналов.

Эти полезные свойства способны обеспечить возможность многочисленных применений таким соединениям, в частности, при лечении нейродегенеративных заболеваний и, в частности, тех, которые указаны ранее, боли или эпилепсии.

В соответствии с патентной заявкой WO 01/26656 соединения, соответствующие общей формуле (I)

в рацемической, энантиомерной форме или в виде сочетания этих форм, где Het представляет собой 5-членный гетероцикл, содержащий 2 гетероатома, и в виде общей формуле (I), соответствуют исключительно одной из следующих подформул:

где

A представляет собой

либо радикал

где R³ представляет собой атом водорода, OH-группу или радикал алкокси или алкил,

либо радикал

где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо представляют собой атом водорода, галоген, OH группу или радикал алкил, алкокси, циано, нитро или NR¹⁰R¹¹,

R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой атом водорода, радикал алкил или группу -COR¹², или R¹⁰ и R¹¹ образуют вместе с атомом азота необязательно замещенный гетероцикл, содержащий от 4 до 7 членов и от 1 до 3 гетероатомов, включая уже имеющийся атом азота, дополнительные гетероатомы, независимо выбранные из группы, включающей атомы O, N и S, указанный гетероцикл может быть, например, азетидином, пирролидином, пиперидином, пиперазином, морфолином или тиоморфолином,

R¹² представляет собой атом водорода или радикал алкил, алкокси или NR¹³R¹⁴,

R¹³ и R¹⁴ независимо представляют собой атом водорода или радикал алкил, или R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота образуют необязательно замещенный гетероцикл, содержащий от 4 до 7 членов и от 1 до 3 гетероатомов, включая уже имеющийся атом азота, дополнительные гетероатомы, независимо выбранные из группы, включающей атомы O, N и S, указанный гетероцикл может быть, например, азетидином, пирролидином, пиперидином, пиперазином, морфолином или тиоморфолином,

R⁹ представляет собой атом водорода, радикал алкил или группу -COR¹⁵,

R¹⁵ представляют собой атом водорода или радикал алкил, алкокси или NR¹⁶R¹⁷,

R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляют собой атом водорода или радикал алкил, или R¹⁶ и R¹⁷ образуют вместе с атомом азота необязательно замещенный гетероцикл, содержащий от 4 до 7 членов и от 1 до 3 гетероатомов, включая уже имеющийся атом азота, дополнительные гетероатомы независимо выбраны из группы, включающей атомы O, N и S, указанный гетероцикл может быть, например, азетидином, пирролидином, пиперидином, пиперазином, морфолином или тиоморфолином,

и W отсутствует или представляет собой связь, или -O-, -S- или -NR¹⁸-, где R¹⁸ представляет собой атом водорода или радикал алкил;

или

радикал, где Q представляет собой H, радикал -OR²², -SR²²,-NR²³R²⁴, фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, радикала OH, циано, нитро, алкила, алкокси или -NR¹⁰R¹¹, и группа из двух заместителей вместе представляет собой радикал метилендиокси или этилендиокси, или Q также представляет собой радикал -COPh, -SO₂Ph или -CH₂Ph, указанный радикал -COPh, -SO₂Ph или -CH₂Ph, необязательно замещенный в своей ароматической части одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из радикала алкил или алкокси и атома галогена,

R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой атом водорода, радикал алкил или группу -COR¹², или R¹⁰ и R¹¹ образуют вместе с атомом азота необязательно замещенный гетероцикл, содержащий от 4 до 7 членов и от 1 до 3 гетероатомов, включая уже имеющийся атом азота, дополнительные гетероатомы, независимо выбранные из группы, включающей атомы O, N и S, указанный гетероцикл может быть, например, азетидином, пирролидином, пиперидином, пиперазином, морфолином или тиоморфолином,

R¹² представляет собой атом водорода, алкил, или алкокси, или радикал NR¹³R¹⁴,

R¹³ и R¹⁴ независимо представляют собой атом водорода или радикал алкил, или R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота образуют необязательно замещенный гетероцикл, содержащий от 4 до 7 членов и от 1 до 3 гетероатомов, включая уже имеющийся атом азота, дополнительные гетероатомы, независимо выбранные из группы, включающей атомы O, N и S, указанный гетероцикл может быть, например, азетидином, пирролидином, пиперидином, пиперазином, морфолином или тиоморфолином,

R²² представляет собой атом водорода, радикал алкил или арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из радикалов алкил, OH, галоген, нитро и алкокси,

R²³ и R²⁴ независимо представляют собой атом водорода, радикал алкил или радикал -CO-R²⁵,

R²⁵ представляет собой радикал алкил,

и R¹⁹, R²⁰ и R²¹ независимо представляют собой водород, галоген, группу OH или SR²⁶, или радикал алкил, циклоалкил, алкенил, алкокси, циано, нитро, -SO₂NHR⁴⁹, -CONHR⁵⁵, -S(O)_qR⁵⁶,-NH(CO)R⁵⁷, -CF₃, -OCF₃ или NR²⁷R²⁸,

R²⁶ представляет собой атом водорода или радикал алкил,

R²⁷ и R²⁸ независимо представляют собой атом водорода, радикал алкил или группу -COR²⁹, или R²⁷ и R²⁸ образуют вместе с атомом азота необязательно замещенный гетероцикл, содержащий от 4 до 7 членов и от 1 до 3 гетероатомов, включая уже имеющийся атом азота, дополнительные гетероатомы, независимо выбранные из группы, включающей атомы O, N и S, указанный гетероцикл может быть, например, азетидином, пирролидином, пиперидином, пиперазином, морфолином или тиоморфолином,

R⁴⁹ и R⁵⁵ независимо представляют собой, каждый раз, когда они включены, атом водорода или радикал алкил или алкилкарбонил,

q равно целому числу от 0 до 2,

R⁵⁶ и R⁵⁷ независимо представляют собой, каждый раз, когда они включены, атом водорода или радикал алкил или алкокси,

R²⁹ представляет собой атом водорода, радикал алкил, алкокси или -NR³⁰R³¹,

R³⁰ и R³¹ независимо представляют собой атом водорода или радикал алкил, или R³⁰ и R³¹ образуют вместе с атомом азота необязательно замещенный гетероцикл, содержащий от 4 до 7 членов и от 1 до 3 гетероатомов, включая уже имеющийся атом азота, дополнительные гетероатомы, независимо выбранные из группы, включающей атомы O, N и S, указанный гетероцикл может быть, например, азетидином, пирролидином, пиперидином, пиперазином, морфолином или тиоморфолином,

или

радикал, где R³² представляет собой атом водорода или радикал алкил, и Т представляет собой радикал -(CH₂)_m-, где m = 1 или 2,

или, наконец,

радикал, где R³³ представляет собой атом водорода или радикал алкил, -Σ-NR³⁴R³⁵ или -Σ-CHR³⁶R³⁷,

Σ представляет собой линейный или разветвленный радикал алкилена, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,

R³⁴ и R³⁵ независимо представляют собой атом водорода или радикал алкил,

R³⁶ и R³⁷ независимо представляют собой атом водорода или радикал карбоциклический или гетероциклический арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из радикалов алкил, OH, галоген, нитро, алкокси или NR¹⁰R¹¹,

R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой атом водорода, радикал алкил или группу -COR¹², или R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота образуют необязательно замещенный гетероцикл, содержащий от 4 до 7 членов и от 1 до 3 гетероатомов, включая уже имеющийся атом азота, дополнительные гетероатомы, независимо выбранные из группы, включающей атомы O, N и S, указанный гетероцикл может быть, например, азетидином, пирролидином, пиперидином, пиперазином, морфолином или тиоморфолином,

R¹² представляет собой атом водорода или алкил, алкокси или радикал NR¹³R¹⁴,

R¹³ и R¹⁴ независимо представляют собой атом водорода или радикал алкил, или R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота образуют необязательно замещенный гетероцикл, содержащий от 4 до 7 членов и от 1 до 3 гетероатомов, включая уже имеющийся атом азота, дополнительные гетероатомы, независимо выбранные из группы, включающей атомы O, N и S, указанный гетероцикл может быть, например, азетидином, пирролидином, пиперидином, пиперазином, морфолином или тиоморфолином, и Т представляет собой радикал-(CH₂)_m-, где m = 1 или 2,

или A также представляет собой радикал алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;

X представляет собой S или NR³⁸,

R³⁸ представляет собой атом водорода или радикал алкил, цианоалкил, аралкил, алкилкарбонил или аралкилкарбонил,

Y представляет собой О или S;

R¹ представляет собой атом водорода, радикал алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, трифторметилалкил, алкенил, алленил, алленилалкил, алкинил, цианоалкил, -(СН₂)_g-Z¹R³⁹, -(CH₂)_g-COR⁴⁰, -(CH₂)_g-NHCOR⁷⁰, арил, аралкил, арилкарбонил, гетероарилалкил или аралкилкарбонил, где арильная группа радикалов арил, аралкил, арилкарбонил, гетероарилалкил или аралкилкарбонил, в свою очередь, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранных из группы, включающей радикалы алкил, галоген, алкокси, нитро, циано, цианоалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, -(CH₂)_k-Z²R³⁹ или -(CH₂)_k-COR⁴⁰,

Z¹ и Z² представляют собой связь, -O-, -NR⁴¹- или -S-,

R³⁹ и R⁴¹ независимо представляют собой, каждый раз, когда они включены, атом водорода или радикал алкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,

R⁴⁰ независимо представляет собой, каждый раз, когда он включен, атом водорода или радикал алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкокси или NR⁴²R⁴³,

R⁴² и R⁴³ независимо представляют собой, каждый раз, когда они включены, атом водорода или радикал алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,

и R² представляет собой атом водорода, радикал алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, трифторметилалкил или -(CH₂)_g-NHCOR⁷¹, или также один из радикалов аралкила или гетероарилалкила необязательно замещен в арильной или гетероарильной группе одним или несколькими группами, независимо выбранными из группы, содержащей атом галогена и радикал алкил радикал, алкокси, гидрокси, циано, нитро, амино, алкиламино или диалкиламино,

R⁷⁰ и R⁷¹ независимо представляют собой радикал алкил или алкокси;

или R¹ и R², взятые вместе с несущим их атомом углерода, образуют карбоцикл с 3-7 членами;

В представляет собой атом водорода, радикал алкил, радикал -(CH2)_g-Z³R⁴⁴ или карбоциклический арильный радикал, необязательно 1-3 замещенный радикалами, выбранными из группы, содержащей атом галогена, линейный или разветвленный алкильный или алкокси радикал, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, радикал гидрокси, циано или нитро, амино, алкиламино или диалкиламино радикал и карбоциклический арильный радикал,

Z³ представляет собой связь, -O-, -NR⁴⁵- или -S-,

R⁴⁴ и R⁴⁵ независимо представляют собой атом водорода или радикал алкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил или цианоалкил;

Ω представляет собой один из радикалов NR⁴⁶R⁴⁷ или OR⁴⁸, где:

R⁴⁶ и R⁴⁷ независимо представляют собой атом водорода или радикал алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил, цианоалкил, -(CH₂)_g-Z⁴R⁵⁰, -(CH₂)_k-COR⁵¹,-(CH₂)_k-COOR⁵¹, -(CH₂)_k-CONHR⁵¹ или -SO₂R⁵¹, или также радикал, выбранный из радикалов арил, аралкил, арилоксиалкил, арилкарбонил, арилимино, аралкилкарбонил, гетероарил и, в частности, радикалы пиридинил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил, где арильная или гетероарильная группа указанных радикалов арил, аралкил, арилоксиалкил, арилкарбонил, арилимино, аралкилкарбонил, гетероарил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, алкокси, гидрокси, нитро, циано, цианоалкила, амино, алкиламино, диалкиламино, -(CH₂)_kZ⁵R⁵⁰, -(CH₂)_k-COR⁵¹ и -(CH₂)_k-COOR⁵¹,

Z⁴ и Z⁵ представляют собой связь, -O-, -NR⁵²- или -S-,

или R⁴⁶ и R⁴⁷, взятые вместе с атомом азота, образуют неароматический гетероцикл с 4-8 членами, элементы цепи выбраны из группы, содержащей -CH(R⁵³)-, -NR⁵⁴-, -O-, -S- и -CO-, указанный гетероцикл может быть, например, азетидином, пиперазином, гомопиперазином, 3,5-диоксопиперазином, пиперидином, пирролидином, морфолином или тиоморфолином,

R⁵⁰ и R⁵² независимо представляют собой, каждый раз, когда они включены, атом водорода или радикал алкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил или цианоалкил,

R⁵¹ независимо представляет собой, каждый раз, когда он включен, атом водорода, один из радикалов циклоалкил или циклоалкилалкил, где циклоалкил радикал содержит от 3 до 7 атомов углерода, линейный или разветвленный радикал алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, радикал алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил, цианоалкил, алкоксиалкил или NR⁵⁸R⁵⁹, или также радикал арил или аралкил, где указанный радикал арил или аралкил может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена и радикала алкил или алкокси,

R⁵⁸ и R⁵⁹ независимо представляют собой атом водорода или радикал алкил, алкенил, алкинил, алленил, алленилалкил или цианоалкил,

R⁵³ и R⁵⁴ независимо представляют собой атом водорода или радикал -(CH₂)_k-Z⁷R⁶⁰ или -(CH₂)_k-COR⁶¹,

Z⁷ представляет собой связь, -O-, -NR⁶²- или -S-,

R⁶⁰ и R⁶² независимо представляют собой атом водорода или радикал алкил, алкенил, алленил, алленилалкил, алкинил, цианоалкил, арил, аралкил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, пиридинил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил, где арильная или пиридинильная группа радикала арил, аралкил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, пиридинил, пиридинилалкил или пиридинилкарбонил необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из радикалов алкил, галоген, нитро, алкокси, циано, цианоалкил, -(CH₂)_k-Z⁸R⁶³ и -(CH₂)_k-COR⁶⁴,

R⁶¹ представляет собой атом водорода, радикал алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкокси или NR⁶⁵R⁶⁶,

R⁶⁵ и R⁶⁶ независимо представляют собой атом водорода или радикал алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,

Z⁸ представляет собой связь, -O-, -NR⁶⁷- или -S-,

R⁶³ и R⁶⁷ независимо представляют собой атом водорода, радикал алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,

R⁶⁴ представляет собой атом водорода, радикал алкил, алленилалкил, алкенил, алкенил, алкинил, цианоалкил, алкокси или NR⁶⁸R⁶⁹,

R⁶⁸ и R⁶⁹ независимо представляют собой атом водорода или радикал алкил, алленил, алленилалкил, алкенил, алкинил или цианоалкил,

и R⁴⁸ представляет собой атом водорода или радикал алкил, алкинил или цианоалкил;

g и p, каждый раз, когда они включены, независимо равны целому числу от 1 до 6, и k и n, каждый раз, когда они включены, независимо равны целому числу от 0 до 6;

понятно, что, когда Het такой, что соединение общей формулы (I) соответствует общей подформуле (I)₄, то:

A представляет собой радикал 4-гидрокси-2,3-ди-трет-бутилфенил;

B, R¹ и R² все представляют собой H; и, наконец,

Ω представляет собой OH;

или фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы (I);

могут использоваться с получением лекарственного средства, обладающего, по крайней мере, одним из следующих трех видов активности:

- ингибирование моноаминоксидаз, в частности, моноаминоксидазы B,

- ингибирование перекисного окисления липидов,

- проявление модулирующей активности в отношении натриевых каналов.

Это дает возможность соединениям общей формулы (I) быть эффективными при лечении вышеуказанных заболеваний, связанных с MAO, перекисным окислением липидов и натриевыми каналами.

Под алкилом, если не указанно иначе, подразумевают линейный или разветвленный радикал алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Под циклоалкилом, если не указано иначе, подразумевают моноциклическую углеродную систему, содержащую от 3 до 7 атомов углерода. Под алкенилом, если не указано иначе, подразумевают линейный или разветвленный радикал алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода и имеющий, по крайней мере, одну ненасыщенность (двойная связь). Под алкинилом, если не указано иначе, подразумевают линейный или разветвленный радикал алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и имеющий, по крайней мере, одну двойную ненасыщенность (тройная связь). Под алленилом подразумевают радикал -CH=C=CH₂. Под карбоциклическим или гетероциклическим арилом подразумевают карбоциклическую систему (в частности, радикал фенил, который может быть обозначен аббревиатурой Ph) или гетероциклическую систему, содержащую, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, система является гетероциклической, когда, по крайней мере, одно из колец, содержащееся в ней, содержит гетероатом (O, N или S). Под гетероциклом подразумевают моно- или полициклическую систему, где указанная система включает в себя, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из O, N и S, и является насыщенной, частично или полностью ненасыщенной или ароматической. Под гетероарилом подразумевают гетероцикл, определенный выше, где, по крайней мере, одно из образующих его колец является ароматическим. Под галогеналкилом подразумевают радикал алкил, по крайней мере, один (и, необязательно, все) из атомов водорода которого замещен атомом галогена.

Более того, если не указано иначе, под необязательно замещенным радикалом подразумевают радикал, содержащий один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, содержащей атом галогена и радикалы алкил и алкокси.

Под радикалами алкилтио, алкокси, галогеналкил, алкоксиалкил, трифторметилалкил, циклоалкилалкил, галогеналкокси, аминоалкил, алкенил, алкинил, алленилалкил, цианоалкил и аралкил подразумевают, соответственно, радикалы алкилтио, алкокси, галогеналкил, алкоксиалкил, трифторметилалкил, циклоалкилалкил, галогеналкокси, аминоалкил, алкенил, алкинил, алленилалкил, цианоалкил и аралкил, в которых радикал алкил (алкильные радикалы) имеет(ют) значение(я), приведенное(ые) выше.

Под гетероциклом подразумевают, в частности, радикалы тиофен, пиперидин, пиперазин, хинолин, индолин и индол. Под линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, подразумевают, в частности, радикалы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, неопентил, изопентил, гексил, изогексил. Наконец, под галогеном подразумевают атомы фтора, хлора, брома или йода.

Настоящее изобретение относится к выбранному ряду соединений общей формулы (I), представленной выше, а именно к следующим соединениям:

- 2,6-ди-трет-бутил-4-{2-[2-(метиламино)этил]-1,3-тиазол-4-ил}фенолу (далее соединение 1);

- 2,6-ди-трет-бутил-4-[4-(гидроксиметил)-1,3-оксазол-2-ил]фенолу (далее соединение 2);

- 2,6-ди-трет-бутил-4-{2-[1-(метиламино)этил]-1,3-тиазол-4-ил}фенолу (далее соединение 3);

- 2,6-ди-трет-бутил-4-[2-(метоксиметил)-1,3-тиазол-4-ил]фенолу (далее соединение 4);

- 2,6-ди-трет-бутил-4-{4-[(метиламино)метил]-1,3-оксазол-2-ил}фенолу (далее соединение 5);

- N-{[4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}ацетамиду (далее соединение 6);

- этил [4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]метилкарбамату (далее соединение 7);

- 2,6-ди-трет-бутил-4-[2-(морфолин-4-илметил)-1,3-тиазол-4-ил]фенолу (далее соединение 8);

- 2,6-ди-трет-бутил-4-[2-(тиоморфолин-4-илметил)-1,3-тиазол-4-ил]фенолу (далее соединение 9);

- 4-[2-(анилинометил)-1,3-тиазол-4-ил]-2,6-ди-трет-бутилфенолу (далее соединение 10);

- 2,6-ди-трет-бутил-4-(2-{[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)фенолу (далее соединение 11);

- 2,6-ди-трет-бутил-4-{5-метил-2-[(метиламино)метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенолу (далее соединение 12);

- 1-[4-(10Н-фенотиазин-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]метанамину (далее соединение 13);

- N-{[4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}-N-метилацетамиду (далее соединение 14);

- 1-[4-(3,5-ди-трет-бутил-4-метоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]-N-метилметанамину (далее соединение 15);

- 2,6-ди-трет-бутил-4-{2-[(этиламино)метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенолу (далее соединение 16);

- 2,6-ди-трет-бутил-4-{2-[(4-фенилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенолу (далее соединение 17);

- 2,6-ди-трет-бутил-4-{2-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенолу (далее соединение 18);

- N-{1-[4-(4-анилинофенил)-1,3-тиазол-2-ил]этил}-N-метиламину (далее соединение 19);

- 2,6-ди-трет-бутил-4-{2-[(изопропиламино)метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенолу (далее соединение 20);

- 2,6-ди-трет-бутил-4-{2-[(циклогексиламино)метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенолу (далее соединение 21);

- 2,6-ди-трет-бутил-4-{2-[(4-изопропилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенолу (далее соединение 22);

- N-метил-1-[4-(10H-фенотиазин-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]этанамину (далее соединение 23);

- 2,6-ди-трет-бутил-4-{2-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенолу (далее соединение 24);

- N-{[4-(4-анилинофенил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}-N-этиламину (далее соединение 25);

- N-{[4-(10H-фенотиазин-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}этанамину (далее соединение 26);

- 2,6-ди-трет-бутил-4-(2-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-4-ил)фенолу (далее соединение 27);

- 1-{[4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}пиперидин-4-олу (далее соединение 28);

- 4-метилпентил 2-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамату (далее соединение 29);

- 3,3-диметилбутил 2-[4-(4-пирролидин-1-илфенил)-1H-имидазол-2-ил]этилкарбамату (далее соединение 30);

- изопентил 2-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]этилкарбамату (далее соединение 31);

- гексил 2-[4-(4'-бром-1,1'-бифенил-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]этилкарбамату (далее соединение 32);

- бензил 2-[4-(4-трет-бутилфенил)-1H-имидазол-2-ил]этилкарбамату (далее соединение 33);

- 3,3-диметилбутил 2-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамату (далее соединение 34);

- гексил 2-[4-(4-пирролидин-1-илфенил)-1H-имидазол-2-ил]этилкарбамату (далее соединение 35);

- гексил 2-[4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамату (далее соединение 37);

- 3,3-диметилбутил 2-[4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1H-имидазол-2-ил]этилкарбамату (далее соединение 38);

- 3,3-диметилбутил 2-[4-(4-метоксифенил)-1H-имидазол-2-ил]этилкарбамату (далее соединение 39);

- бензил 2-[4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1H-имидазол-2-ил]этилкарбамату (далее соединение 40);

- бензил 2-[4-(4-пирролидин-1-илфенил)-1H-имидазол-2-ил]этилкарбамату (далее соединение 41);

- 2-фенилэтил 2-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]этилкарбамату (далее соединение 42);

- бутил 2-[4-(4'-фтор-1,1'-бифенил-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]этилкарбамату (далее соединение 43);

- бутил 2-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-5-метил-1H-имидазол-2-ил]этилкарбамату (далее соединение 44);

- бутил 2-[4-(4'-метил-1,1'-бифенил-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]этилкарбамату (далее соединение 45);

- бутил 2-[4-(4'-хлор-1,1'-бифенил-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]этилкарбамату (далее соединение 46);

- бутил 2-[4-(2'-фтор-1,1'-бифенил-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]этилкарбамату (далее соединение 47);

- бутил 2-[4-(2',4'-дифтор-1,1'-бифенил-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]этилкарбамату (далее соединение 49);

- 2,6-ди-трет-бутил-4-{2-[(пропиламино)метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенолу (далее соединение 50);

- N-{[4-(10Н-фенотиазин-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}-N-пропиламину (далее соединение 51);

- N-{[4-(10H-фенотиазин-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}бутан-1-амину (далее соединение 52);

- N-{[4-(10H-фенотиазин-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}пентан-1-амину (далее соединение 53);

- 1-{[4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}пиперидин-3-олу (далее соединение 54);

- 1-{[4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}пирролидин-3-олу (далее соединение 55);

- [4-(10Н-фенотиазин-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]метанолу (далее соединение 56);

- N,N-диметил-N-{[4-(10H-фенотиазин-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}амину (далее соединение 57);

- 2-{2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-4-ил}-10Н-фенотиазину (далее соединение 58);

- 2-[2-(пиперидин-1-илметил)-1,3-тиазол-4-ил]-10Н-фенотиазину (далее соединение 59);

- 2-[2-(пиперазин-1-илметил)-1,3-тиазол-4-ил]-10H-фенотиазину (далее соединение 60);

- 1-{[4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}азетидин-3-олу (далее соединение 61);

- 2-[2-(морфолин-4-илметил)-1,3-тиазол-4-ил]-10Н-фенотиазину (далее соединение 62);

- 2-[2-(тиоморфолин-4-илметил)-1,3-тиазол-4-ил]-10Н-фенотиазину (далее соединение 63);

- 2-{2-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]-1,3-тиазол-4-ил}-10Н-фенотиазину (далее соединение 64);

- (3R)-1-{[4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}пирролидин-3-олу (далее соединение 65);

- (3S)-1-{[4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}пирролидин-3-олу (далее соединение 66);

- 2,6-ди-трет-бутил-4-[2-(пирролидин-1-илметил)-1,3-тиазол-4-ил]фенолу (далее соединение 67);

- 2,6-ди-трет-бутил-4-{2-[(бутиламино)метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенолу (далее соединение 68);

- 2-{2-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-4-ил}-10Н-фенотиазину (далее соединение 69);

- N-метил-N-{[4-(10Н-фенотиазин-2-ил)-1H-имидазол-2-ил]метил}амину (далее соединение 70);- метил [4-(10H-фенотиазин-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]метилкарбамату (далее соединение 71);

- бутил [4-(10H-фенотиазин-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]метилкарбамату (далее соединение 72);

- N-неопентил-N-{[4-(10Н-фенотиазин-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}амину (далее соединение 73);

- 1-{[4-(10Н-фенотиазин-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}пиперидин-4-олу (далее соединение 74);

- N-{[4-(10Н-фенотиазин-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}ацетамиду (далее соединение 75);

- N-{[4-(10Н-ф