Производные пиримидина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования и применение

Производные пиримидина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому производному пиримидина, к способу его получения, к содержащему его фармацевтическому препарату и к его применению.

Известный уровень техники

Аденозин является важным регуляторным фактором, вовлеченным во многие внутриклеточные процессы обмена веществ в живом организме, такие, как регуляция уровней энергии, уровней цАМФ (сАМР), открытие и закрытие калиевых каналов и втекание ионов кальция в клетки, и его взаимодействие с G-белок-сопряженными аденозиновыми рецепторами на поверхности клетки является важным для проявления указанных физиологических активностей. Аденозиновые рецепторы делятся на два подтипа: А₁-рецептор и А₂-рецептор, на основании вовлечения в аденилатциклазу (J. Neurochem., 33, 999-1003, (1979)), причем А₂-рецептор разделен на два подтипа, А_2А и А_2В, на основании аффинитета к агонистам А₂-рецептора, NECA и CGS-21680 (Mol. Pharmacol., 29, 331-346, (1986); J. Neurochem., 55, 1763-1771, (1990)). К настоящему времени уже идентифицированы четыре подтипа рецепторов: А₁, А₂ (А_2А и А_2В) и А₃. А₁-рецептор представляет собой белок, сопряженный с белками семейства G_i/o. Он служит для ингибирования аденилатциклазы в результате связывания с лигандом и снижения тем самым уровня цАМФ, а также для активации фосфолипазы С (PLC), чтобы тем самым способствовать продукции инозитол-1,4,5-трифосфата (IP₃) и высвобождать внутриклеточные ионы кальция. А₃-рецептор представляет собой рецептор, служащий, как и А₁-рецептор, для снижения уровня цАМФ и активации PLC, чтобы тем самым способствовать продукции IP₃ и высвобождать ионы кальция. Наоборот, А_2А- и А_2В-рецепторы являются рецепторами, служащими для активации аденилат циклазы и промотирования продукции цАМФ. Есть сообщение о том, что А_2В-рецептор сопрягается с PLC через G_q/G₁₁-белок и способствует продукции IP₃ и течению ионов кальция в клетки (Clin. Invest., 96, 1979-1986 (1995)). Указанные подтипы отличаются друг от друга их распределением в тканях, а именно А₁-рецептор в относительно большом количестве встречается, например, в сердце, аорте и мочевом пузыре, А_2А-рецептор в относительно большом количестве распространен, например, в мышцах глазных яблок и скелетных мышцах, А₃-рецептор - например, в селезенке, матке и предстательной железе и А_2В-рецептор - например, в проксимальной ободочной кишке, а также в глазных яблоках, легком, матке и мочевом пузыре (Br. J. Pharmacol., 118, 1461-1468 (1996)). Полагают, что указанные подтипы аденозиновых рецепторов могут выполнять конкретные функции, соответственно, обусловленные разницей в распределении в тканях, а также разницей в уровне аденозина в местах их нахождения и разницей между подтипами в аффинитете к лиганду. Аденозин вовлекается в самые разные физиологические функции, такие, как агрегация тромбоцитов, частота сердечных сокращений, тонус гладких мышц, воспаление, высвобождение нейротрансмиттеров, нейротрансмиссия, высвобождение гормонов, дифференцировка клеток, рост клеток, гибель клеток и биосинтез ДНК. Поэтому предполагается связь между аденозином и заболеваниями, такими, как болезни центральной нервной системы, сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания, респираторные заболевания и иммунные заболевания, и ожидается эффективное действие агонистов и антагонистов аденозиновых рецепторов на указанные заболевания. Уже описаны антагонисты к аденозиновым рецепторам, в частности антагонисты к аденозиновым А₂-рецепторам, эффективные в качестве средств для лечения или профилактики сахарного диабета, диабетических осложнений, диабетической ретинопатии, ожирения или астмы и, как ожидается, полезные в качестве гипогликемического средства, средства для облегчения непереносимости глюкозы, средства для повышения чувствительности к инсулину, гипотензивного средства, диуретического средства, антидепрессанта, средства для лечения остеопороза, средства для лечения болезни Паркинсона, средства для лечения болезни Альцгеймера, средства для лечения воспалительного заболевания пищеварительного тракта или средства для лечения болезни Крона.

Было сделано несколько важных сообщений о связи между аденозиновым А₂-рецептором и кишечным трактом. Например, было несколько сообщений о том, что А₂-рецептор опосредует расслабляющее действие на продольные мышцы ободочной кишки (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 359, 140-146 (1999)) и что А₁- и А_2В-рецепторы, находящиеся в продольной мышце, опосредуют расслабляющее действие аденозина на сокращение продольной мышцы дистальной ободочной кишки морской свинки (Br. J. Pharmacol., 129, 871-876 (2000)). Недавно была найдена связь между А_2В-рецептором и запором и другими заболеваниями пищеварительных органов, и есть сообщение об антагонисте А_2В-рецептора, применимом в качестве средства, способствующего дефекации, и средства для лечения или профилактики различных видов запора (JP-А 2000-126489). Такие антагонисты А_2В-рецептора не вызывают диареи, обладают превосходным дефекации способствующим действием и предположительно могут быть применены в качестве средства для лечения и/или профилактики различных запоров. Ожидается также, что они будут полезны для лечения и/или профилактики синдрома раздраженной толстой кишки, запора, сопутствующего синдрому раздраженной толстой кишки, органического запора или запора, сопутствующего энтеропаралитической непроходимости кишечника, и для опорожнения кишечника при обследовании пищеварительных трактов или до или после операции.

Кроме того, уже сообщалось, что в формирование клинического состояния болезни Паркинсона в дополнение к допамину очень близко вовлечен аденозин через аденозиновый А_2А-рецептор. Например, сообщалось, что эффекты улучшения симптомов болезни Паркинсона усиливались применением L-DOPA вместе с теофиллином, который известен как неизбирательный антагонист аденозиновых рецепторов (J. Pharm. Pharmacol., 46, 515-517 (1994)). Известно также, что избирательные антагонисты аденозинового А_2А-рецептора эффективны по отношению к различным видам животных моделей болезни Паркинсона (JP 1994-211856А). Болезнь Паркинсона вызывается деградацией или гибелью допаминергических нейронов, выступающих от плотного слоя черного вещества среднего мозга в полосатое тело. Хотя развитие болезни предотвратить невозможно, тем не менее симптоматическое лечение препаратами L-DOPA является основным лечением, компенсирующим недостаток допамина. Однако длительное применение препаратов L-DOPA уменьшает их эффективность и вызывает некоторые побочные эффекты, такие, как непроизвольные движения и психические симптомы. Следовательно, самой большой проблемой является то, что, используя препараты L-DOPA, невозможно достигнуть достаточных терапевтических эффектов. Распространение аденозиновых А_2А-рецепторов в головном мозге ограничивается пределами полосатого тела, nucleus accumbens и обонятельного бугорка (Eur. J. Pharmacol., 168, 243-246 (1989)), поэтому считается, что аденозиновые А_2А-рецепторы играют важную роль в регуляции двигательной функции в полосатом теле. Кроме того, уже известно, что деградация допаминергических нейронов в плотном слое черного вещества среднего мозга не влияет на способность полосатого тела связываться с аденозиновым А_2А-рецептором, и нет разницы между субъектами, страдающими болезнью Паркинсона, и субъектами с нормальным здоровьем в отношении общего количества аденозиновых А_2А-рецепторов (Neuroscience, 42, 697-706, 1991). Недавно стало также известно, что избирательные антагонисты аденозиновых А_2А-рецепторов безвредны и улучшают двигательные функции субъектов, страдающих прогрессирующей болезнью Паркинсона, без усиления дискинезии, как при использовании препаратов L-DOPA (Neurology, 58 (6, S) S21. 001 (2002.4)). Как видно из указанных найденных материалов, антагонисты аденозиновых А_2А-рецепторов считаются полезными в качестве терапевтических средств против болезни Паркинсона.

Следующие соединения известны как соединения, обладающие антагонистическим действием на аденозиновые А_2А- и/или А_2В-рецепторы:

(1) Соединения, представленные следующими формулами:

(2) Производное пурина, представленное формулой:

(где R¹ представляет собой (1) формулу:

(где Х представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, которая может быть замещенной, низшую алкоксигруппу, которая может быть замещенной, и т.д., и R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют собой, каждый, атом водорода, низшую алкильную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, и т.д.) или (2) 5- или 6-членный ароматический цикл, который может иметь один или несколько заместителей и гетероатом; W представляет собой формулу -СН₂СН₂-, -СН=СН- или -С=С-; R² представляет собой аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, которая может быть замещенной, и т.д.; R³ представляет собой циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, и т.д., и R⁴ представляет собой низшую алкильную группу, которая может быть замещенной, и т.д.), его фармакологически приемлемая соль или их гидрат (JP-А 11-263789).

(3) Производное пурина, представленное формулой:

(где R¹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, алкильную группу, имеющую один-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, и т.д.; R² представляет собой аминогруппу, которая может быть замещена алкильной группой, имеющей один-восемь углеродных атомов, и т.д.; R³ представляет собой алкинильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной атомом галогена, гидроксильную группу или алкильную группу, имеющую один-четыре углеродных атома, и т.д.; Ar представляет собой арильную группу, которая может быть замещенной, гетероарильную группу, которая может быть замещенной, и т.д. и Q и W являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют собой, каждый, N или CH), его фармакологически приемлемая соль или их гидрат (JP-А 11-188484).

(4) Антагонисты А_2В-рецептора, описанные в Drug Development Research, 48: 95-103 (1999) и J. Med. Chem., 43: 1165-1172 (2000).

(5) Антагонисты А_2В-рецептора, представленные следующей формулой:

Что касается производных пиримидина, то есть лишь сообщения, относящиеся к 5-6-ароматическим замещенным производным пиримидина, в таких публикациях, как WO97/33883, WO98/24782 и WO99/65897. Однако связь между указанными соединениями и аденозиновыми рецепторами не упоминается и не предполагается и, следовательно, еще не известна.

Как описано выше, соединения, проявляющие антагонизм к аденозиновым рецепторам, из них соединения, проявляющие антагонизм к аденозиновым А₂-рецепторам, и, в частности, соединения, проявляющие антагонизм к аденозиновым А_2А- и/или А_2В-рецепторам, как предполагается, могут оказывать превосходное действие в качестве лекарственного средства, и существует большая потребность в создании таких соединений. Однако соединения, проявляющие сильный антагонизм к аденозиновым рецепторам и эффективно действующие в качестве лекарственного средства, все еще не найдены. Поэтому целью настоящего изобретения являются поиск и нахождение соединений, служащих для ингибирования аденозиновых рецепторов (в частности, аденозиновых А_2А- и А_2В-рецепторов) и полезных в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, к которому имеют отношение аденозиновые рецепторы.

Сущность изобретения

После интенсивных исследований при указанных обстоятельствах создателям данного изобретения удалось, во-первых, синтезировать соединение, представленное формулой:

(в формуле R¹ и R² являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ацильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, или алкилсульфонильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной; R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода, который может быть замещенным, или атом серы, который может быть замещенным; R⁴ представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую по крайней мере одну или несколько ненасыщенных связей, которая может быть замещенной, и R⁵ представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной), его соль или их сольват. Неожиданно было обнаружено, что соединение, его соль или их сольват обладает превосходным антагонизмом к аденозиновым А₂-рецепторам, в частности к А_2А- и/или А_2В-рецептору. В результате последующих интенсивных исследований было найдено, что соединение, его соль или их сольват оказывает заметные эффекты на заболевания, к которым имеют отношение аденозиновые рецепторы, в частности, аденозиновые А₂-рецепторы, а более конкретно аденозиновый А_2А- и/или А_2В-рецептор, и эффективны в профилактике и/или лечении различных запоров (запора, синдрома раздраженной толстой кишки, запора, сопутствующего синдрому раздраженной толстой кишки, органического запора, запора, сопутствующего энтеропаралитической непроходимости кишечника, запора, сопутствующего врожденной дисфункции пищеварительного тракта, или запора, сопутствующего непроходимости кишечника), а также могут использоваться в качестве средства для лечения, профилактики или облегчения протекания, например, сахарного диабета, диабетических осложнений, диабетической ретинопатии, ожирения или астмы и в качестве гипогликемического средства, средства для облегчения непереносимости глюкозы, средства для повышения чувствительности к инсулину, гипотензивного средства, диуретического средства, антидепрессанта, средства для лечения остеопороза, средства для лечения болезни Паркинсона, средства для лечения болезни Альцгеймера, средства для лечения воспалительного заболевания пищеварительного тракта или средства для лечения болезни Крона. На основе указанных открытий было создано настоящее изобретение.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предложено (1) соединение, представленное формулой:

(в формуле R¹ и R² являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ацильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, или алкилсульфонильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной; R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода, который может быть замещенным, или атом серы, который может быть замещенным; R⁴ представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую по крайней мере одну или несколько ненасыщенных связей, которая может быть замещенной, и R⁵ представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной), его соль или их сольват; (2) соединение, описанное в (1), его соль или их сольват, где R¹ и R² являются одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ацильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, или алкилсульфонильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной (при условии, что исключена группа, представленная формулой:

(где А представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; Х¹ и Х² являются одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом углерода, который может быть замещенным, и Х³ представляет собой атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода или атом углерода, который может быть замещенным)); R³ представляет собой цианогруппу и R⁴ представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую одну или несколько ненасыщенных связей, которая может быть замещенной; (3) соединение, описанное в (1), его соль или их сольват, где R¹ и R² являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ацильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, или алкилсульфонильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной (при условии, что исключена группа, представленная формулой:

(где А представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; Х¹ и Х² являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом углерода, который может быть замещенным, и Х³ представляет собой атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода или атом углерода, который может быть замещенным)); R³ представляет собой атом галогена, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, атом кислорода, который может быть замещенным, или атом серы, который может быть замещенным, и R⁴ представляет собой 4-пиридильную группу, 4-пиримидинильную группу, 4-хиназолинильную группу, 4-хинолильную группу или 6-изохинолинильную группу, каждая из которых может иметь один или два заместителя; (4) соединение, описанное в (1), его соль или их сольват, где R¹ и R² являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ацильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, или алкилсульфонильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной (при условии, что исключена группа, представленная формулой:

(где А представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; Х¹ и Х² являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом углерода, который может быть замещенным, и Х³ представляет собой атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода или атом углерода, который может быть замещенным)), и R⁴ представляет собой 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую по крайней мере одну или несколько ненасыщенных связей, которая может быть замещенной (при условии, что исключена группа, представленная показанной выше формулой (II)); (5) соединение, описанное в (1), его соль или их сольват, где R¹ и R² являются одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ацильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, или алкилсульфонильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной (при условии, что исключена группа, представленная формулой:

(где А представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; Х¹ и Х² являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом углерода, который может быть замещенным, и Х³ представляет собой атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода или атом углерода, который может быть замещенным)), и R⁴ представляет собой 4-пиридильную группу, 4-пиримидинильную группу, 4-хиназолинильную группу, 4-хинолильную группу или 6-изохинолинильную группу, каждая из которых может иметь один или два заместителя, включающих по крайней мере одну из цианогруппы и карбамоильной группы, представленной формулой:

(где R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной); (6) соединение, описанное в (2), его соль или их сольват, где R⁴ представляет собой 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую по крайней мере одну или несколько ненасыщенных связей, которая может быть замещенной, и R⁵ представляет собой 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; (7) соединение, описанное в (3), его соль или их сольват, где R³ представляет собой атом галогена, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, атом кислорода, который может быть замещенным, или атом серы, который может быть замещенным, и R⁵ представляет собой 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; (8) соединение, описанное в (4), его соль или их сольват, где R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода, который может быть замещенным, или атом серы, который может быть замещенным, и R⁵ представляет собой 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; (9) соединение, описанное в (5), его соль или их сольват, где R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, атом кислорода, который может быть замещенным, или атом серы, который может быть замещенным, и R⁵ представляет собой 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; (10) соединение, описанное в любом из пунктов (1)-(9), где R¹ и/или R² представляют собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, или ацильную группу, имеющую один-шестнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной (при условии, что исключена группа, представленная формулой:

(где А представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; Х¹ и Х² являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом углерода, который может быть замещенным, и Х³ представляет собой атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода или атом углерода, который может быть замещенным)), его соль или их сольват; (11) соединение, описанное в любом из пунктов (1), (4) и (8), где R⁴ является группой, представленной формулой (IV):

(где R⁸ представляет собой группу, выбранную из следующей группы а заместителей, и кольцо В может быть замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из следующей группы а заместителей.

Группа а заместителей

Группа, состоящая из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, алкильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкоксигруппы, имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенилоксигруппы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинилоксигруппы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкилтиогруппы, имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенилтиогруппы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинилтиогруппы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алифатической ацильной группы, имеющей два-семь углеродных атомов, карбамоильной группы, которая может быть замещенной, арилацильной группы, гетероарилацильной группы, аминогрупы, которая может быть замещенной, алкилсульфонильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенилсульфонильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинилсульфонильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкилсульфинильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенилсульфинильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинилсульфинильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, формильной группы, циклоалкильной группы, имеющей три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильной группы, имеющей три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещенной, ароматической углеводородной циклической группы, имеющей шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещенной), его соль или их сольват; (12) соединение, описанное в (11), его соль или их сольват, где R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, аминогруппу или атом кислорода, который может быть замещенным; (13) соединение, описанное в (11) или (12), где R⁴ является группой, представленной формулой:

или формулой:

(в формулах (V) и (VI) R⁸ представляет собой группу, выбранную из следующей группы а заместителей, и кольцо В может быть замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из следующей группы а заместителей.

Группа а заместителей

Группа, состоящая из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, алкильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильной группы, име