Способ создания однородных высушенных распылением твердых аморфных лекарственных дисперсных систем с использованием распыляющих напорных форсунок (варианты) и продукт

Способ создания однородных высушенных распылением твердых аморфных лекарственных дисперсных систем с использованием распыляющих напорных форсунок (варианты) и продукт

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Использование сушки распылением для получения порошков из жидкого исходного сырья хорошо известно в различных областях, начиная от получения порошкового молока до получения большого количества химикатов и фармацевтических препаратов. Смотрите патент США №4187617 и Mujumbar et al., 91 Drying, стр.56-73 (1991). Известно также и об использовании сушки распылением для получения твердых аморфных дисперсных систем лекарственных средств и увеличивающих концентрацию полимеров. Смотрите принадлежащие заявителю Европейские патентные заявки №№0901786, 1027886, 1027887, 1027888 и публикации РСТ-заявок №№WO 00/168092 и WO 00/168055.

Обычный аппарат сушки распылением включает сушильную камеру, распылительные устройства для распыления жидкого сырья, содержащего растворитель, в сушильную камеру, источник нагреваемого сушильного газа, направляемого в данную сушильную камеру, и устройство для сбора высушенного продукта для отделения высушенного продукта от охлажденного сушильного газа и от потока паров растворителя после его выхода из сушильной камеры. Примеры такого аппарата включают модели Niro PSD-1, PSD-2 и PSD-4 (Niro A/S, Soeborg, Дания). При использовании сушки распылением для получения твердых аморфных дисперсных систем, согласно общепринятой точке зрения, предполагается, что для осуществления быстрого удаления растворителя необходимо получить однородную твердую аморфную дисперсную систему, причем капельки распыленного исходного сырья, содержащего растворитель, должны быть мелкими. Поэтому раньше в данной области техники использовали аппарат сушки распылением, оснащенный двухпоточной форсункой для распыления содержащего растворитель исходного сырья, который производит капельки содержащего растворитель исходного сырья с диаметром около 50 мкм или меньше, образующие высушенный распылением продукт со средним диаметром частиц около 30 мкм или меньше. Сообщается, что в некоторых случаях такой аппарат сушки распылением эффективен для образования практически аморфных и по существу однородных твердых аморфных дисперсных систем лекарственного средства и полимера, который увеличивает концентрацию при введении в среду применения. В других случаях достигнуты менее чем удовлетворительные результаты, в связи с чем необходимо проведение дополнительных экспериментов для определения подходящих условия опыта. Однако, даже при успешном получении твердых аморфных дисперсных частиц высушенные распылением частицы, производимые в таком аппарате, часто обладают небольшим средним размером (менее, чем приблизительно 30 мкм) и большим количеством мелких частиц (частиц с диаметром менее, чем приблизительно 10 мкм). Кроме того, такие частицы часто обладают высокими удельными объемами, то есть объемом высушенного распылением порошка, деленным на его массу, которые обычно представляются в единицах - см³/г. Как правило, чем выше удельный объем порошка, тем ниже его реологические характеристики. В результате этого, твердые аморфные дисперсные системы, производимые с использованием аппарата сушки распылением, оснащенного двухпоточной форсункой, имеют относительно низкие реологические характеристики и низкий выход собираемого продукта. Кроме того, часто затруднены движение жидкости в нагнетательной линии, идущей от насоса, и обработка продукта с высоким удельным объемом, имеющего такой малый диаметр частиц.

Поэтому в данной области техники существует необходимость в усовершенствовании способа сушки распылением, чтобы получить твердые аморфные дисперсные системы с улучшенными реологическими характеристиками и улучшенным выходом собираемого продукта.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с настоящим изобретением формируют однородные высушенные распылением твердые аморфные дисперсные системы лекарственных средств в увеличивающем концентрацию полимере, чтобы получить частицы более крупного размера и резко снизить долю тонкоизмельченных частиц, при сохранении такой же степени повышения концентрации, которая достигается с помощью традиционных методов сушки распылением. Такие улучшенные лекарственные дисперсные системы формируются благодаря использованию распыляющих устройств, которые производят капельки со средним диаметром 50 мкм или больше у примерно около 10% объема капелек, имеющих диаметр менее чем 10 мкм, распыляя раствор полимера и лекарственного средства. Такие устройства распыления в данном описании определяются как "напорная форсунка". Данную напорную форсунку можно использовать в целом ряде моделей устройств сушки распылением, в том числе в традиционных сушилках и в устройствах, изготовленных на заказ.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ВИДОВ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фиг.1 схематически представлено поперечное сечение аппарата сушки распылением предшествующего уровня техники.

На Фиг.2 схематически изображена типичная двухпоточная форсунка, демонстрирующая распыление содержащего растворитель сырья.

На Фиг.3 схематически изображено распыляющее напорное сопло, показывающее распыление содержащего растворитель сырья.

На Фиг.4-7 представлены графики, на которых показано сравнение средних размеров частиц и распределение частиц по размеру в высушенных распылением лекарственных дисперсных системах, полученных с использованием двухпоточной форсунки и с использованием различных напорных форсунок.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Обратившись к чертежам, на которых одни и те же ссылочные номера относятся к аналогичным элементам, можно видеть, что на Фиг.1 показан типичный аппарат сушки распылением 10, включающий сушильную камеру 20, крышку 21 сушильной камеры, конусный коллектор 22, соединительный трубопровод 26, соединяющий дистальный конец 23 конусного коллектора с циклоном 28 и сборным резервуаром 29. Показано, что распылитель 30 распыляет содержащее растворитель сырье 32. Стрелки на Фиг.1 показывают направление и поток сушильного газа из резервуара с сушильным газом (не показан). Поскольку сушильный газ контактирует с содержащим растворитель сырьем 32, растворитель испаряется из данного сырья, в результате чего образуются частицы исходного сырья, которые увлекаются сушильным газом через конусный коллектор в соединительный трубопровод 26, а затем в циклон 28. В данном циклоне указанные частицы отделяются от сушильного газа и испаряемого растворителя, что позволяет отделившимся частицам собираться в сборный резервуар 29. В альтернативном варианте для отделения и сбора частиц от сушильного газа и испаряемого растворителя вместо циклона можно применять фильтр.

Практически сушильный газ может быть любым газом, но для обеспечения минимального риска воспламенения или взрыва из-за огнеопасных паров, а также для минимизации нежелательного окисления лекарственного средства, увеличивающего концентрацию полимера, или иных материалов для диспергирования, используется инертный газ, такой как азот, обогащенный азотом воздух, или аргон. Температура данного сушильного газа на входе газа в аппарат 10 составляет, как правило, от около 60° до около 300°С. Температура производимых частиц, сушильного газа и испаряемого растворителя на выходе или на дистальном конце 23 конусного коллектора 22 обычно колеблется от около 0° до около 100°С.

Как указано выше, общепринятая точка зрения состоит в том, что образование однородной твердой аморфной дисперсной системы, включающей низкорастворимое лекарственное средство и увеличивающий концентрацию полимер, требуют использования двухпоточной форсунки, вид которого показан на Фиг.2, для производства распыляемого содержащего растворитель сырья с относительно небольшими капельками. В двухпоточных форсунках содержащее растворитель сырье 32 смешивается с распыляемым газом 36, таким как воздух или азот, что приводит к распылению содержащего растворитель сырья на мелкие капельки. Эти распыляемые капельки содержащего растворитель сырья, производимые с помощью двухпоточной форсунки, обычно имеют диаметр 50 мкм или меньше. Часто большинство капелек имеют диаметр 30 мкм или меньше. В результате такой малый размер капельки увеличивает общую площадь поверхности, облегчая быстрое испарение растворителя из капелек. Общепринятая точка зрения предполагает, что такое быстрое высушивание необходимо для получения твердых дисперсных систем, которые являются однородными. Однако, получающиеся высушенные дисперсные частицы, как правило, имеют средний диаметр 30 мкм или меньше, обычно, средний диаметр 10-20 мкм. Такой малый размер частиц приводит к получению относительно низких реологических характеристик для данных дисперсных частиц. Кроме того, использование двухпоточной форсунки приводит, как указано выше, к образованию очень большой доли тонкоизмельченных частиц. Эти тонкоизмельченные частицы, как правило, не только ухудшают реологические характеристики получаемого продукта, но является достаточно мелкими, так, что статический электрический заряд, который они часто принимают на себя, является большим по отношению к их массе из-за их большого соотношения поверхности и массы. Это вызывает слипание данных частиц друг с другом или их прилипание к поверхностям распылительной сушилки. Такие мелкие заряженные частицы имеют низкую степень улавливания в коллекторных схемах как с циклоном, так и с фильтром.

Напорные форсунки, вид которых показан на Фиг.3, как известно, по сравнению с двухпоточными форсунками производят капельки большего размера, обычно имеющие диаметр от 100 до 250 мкм. Время, необходимое для удаления растворителя из таких капелек увеличенного размера, оказывается более продолжительным, нежели из капелек меньшего размера, производимых с помощью двухпоточной форсунки. Несмотря на данное увеличение времени по удалению растворителя, авторы настоящего изобретения обнаружили, что при надлежащем выборе состава раствора и условий технологического процесса, однородные высушенные распылением дисперсные системы могут, тем не менее, образоваться и при использовании напорной форсунки. Кроме того, дисперсные системы, полученные при использовании напорной форсунки, обладают существенно бульшим средним размером с минимальным присутствием тонкоизмельченных частиц. Предпочтительно, по меньшей мере, 80 об.% дисперсных частиц и более предпочтительно, по меньшей мере, 90 об.% дисперсных частиц имеют диаметр бульший, чем 10 мкм. По этой причине получающиеся дисперсные системы обладают улучшенными реологическими характеристиками и улучшенной эффективностью улавливания, и при этом достигают той же степени увеличения концентрации лекарственного средства, что и традиционные двухпоточные форсунки.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

Настоящее изобретение используется для формирования твердых аморфных дисперсных систем лекарственного средства и увеличивающего концентрацию полимера. Термин "лекарственное средство" является общепринятым, означающим соединение, обладающее положительными профилактическими и/или терапевтическими свойствами, при введении животному, в частности человеку. Данное лекарственное средство не обязательно должно быть низкорастворимым лекарственным средством в целях оказания положительного воздействия в соответствии с настоящим изобретением, хотя низкорастворимые лекарственные средства и составляют предпочтительный класс для использования в соответствии с настоящим изобретением. Даже лекарственное средство, тем не менее, проявляющее существенную растворимость в желаемой среде применения, может при использовании данного изобретения оказать положительное действие при повышенной растворимости/биодоступности, когда добавление увеличивающего концентрацию полимера может уменьшить величину дозы, необходимой для терапевтической эффективности, или увеличить скорость абсорбции лекарственного средства в случаях, когда требуется быстрое появление симптомов лекарственной эффективности.

Настоящее изобретение особенно пригодно для получения твердой дисперсной системы и увеличения растворимости "низкорастворимого лекарственного средства", что означает, что указанное лекарственное средство может быть либо "практически нерастворимым в воде" в том плане, что данное лекарственное средство обладает минимальной растворимостью в воде с физиологически подходящим рН (например, рН 1,0-8,0) на уровне менее 0,01 мг/мл, либо "умеренно растворимым в воде", то есть, обладает растворимостью в воде до около 1-2 мг/мл, или даже более низкой средней растворимостью в воде, но с помощью изобретения может быть приведено к средней растворимости в воде от 1 мг/мл до столь высокой, как около 20-40 мг/мл. Настоящее изобретение находит более полезным, если растворимость лекарственного средства уменьшается. Поэтому, композиции настоящего изобретения предпочтительны для низкорастворимых лекарственных средств, обладающих растворимостью менее 10 мг/мл, более предпочтительно менее 1 мг/мл, и еще более предпочтительно менее 0,1 мг/мл. Вообще, можно сказать, что данное лекарственное средство обладает соотношением дозы и растворимости в воде выше 10 мл, но чаще - выше 100 мл, в тех случаях, когда растворимость лекарственного средства (мг/мл) составляет минимальную величину, наблюдаемую в любом физиологически подходящем водном растворе (растворах со значениями рН между 1,0 и 8,0), включая искусственные буферные растворы для желудка и кишечника согласно USP (Фармакопея США), а доза выражается в мг. Таким образом, соотношение дозы и растворимости в воде можно рассчитать путем деления величины дозы (в мг) на ее растворимость в воде (в мг/мл).

Предпочтительные категории лекарственных средств включают, но не ограничиваются только ими, гипотензивные средства, седативные средства, антикоагулянты, противосудорожное средство, снижающие концентрацию глюкозы в крови средства, противозастойные, антигистаминные, противокашлевые средства, противоопухолевые, бета-блокаторные, противовоспалительные, антипсихотические средства, когнитивные усилители, антиатеросклеротические средства, снижающие содержание холестерина средства, средства против ожирения; средства для лечения аутоиммунных расстройств; средства против импотенции; антибактериальные и противогрибковые средства, снотворные средства, средства против болезни Паркинсона, средства против болезни Альцгеймера, антибиотики, антидепрессанты, противовирусные агенты, ингибиторы гликогенфосфорилазы и ингибиторы транспортного белка эфира холестерина (CETP).

Следует иметь в виду, что каждое названное лекарственное средство включает нейтральную форму данного лекарственного средства, его фармацевтически приемлемые соли и его пролекарства. Конкретные примеры гипотензивных средств включают празозин, нифедипин, амлодипин безилат, тримазозин и доксазозин; конкретные примеры средств, понижающих концентрацию глюкозы в крови, представляют собой глипизид и хлорпропамид; конкретный пример средства против импотенции представляет собой силденафил и силденафилцитрат; конкретные примеры противоопухолевых средств включают хлорамбуцил, ломустин и эхиномицин; конкретный пример противоопухолевого средства имидазольного типа представляет собой тубулазол; конкретный пример средства против повышенного содержания холестерина представляет собой аторвастатин кальций; конкретные примеры анксиолитиков включают гидроксизингидрохлорид и доксепингидрохлорид; конкретные примеры противовоспалительных средств включают бетаметазон, преднизолон, аспирин, пироксикам, вальдекоксиб, карпрофен, целекоксиб, флурбипрофен и (+)-N-{4-[3-(4-фторфенокси)фенокси]-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина; конкретный пример барбитурата представляет собой фенобарбитал; конкретные примеры противовирусных средств включают ацикловир, нельфинавир и виразол; конкретные примеры витаминов/пищевых добавок включают ретинол и витамин Е; конкретные примеры бета-блокаторов включают тимолол и надолол; конкретный пример рвотного средства представляет собой апоморфин; конкретные примеры диуретиков включают хлорталидон и спиронолактон; конкретный пример антикоагулянта представляет собой дикумарол; конкретные примеры кардиотоников включают дигоксин и дигитоксин; конкретные примеры андрогенов включают 17-метилтестостерон и тестостерон; конкретный пример минерального кортикоида представляет собой дезоксикортикостерон; конкретный пример снотворного/анестезирующего средства представляет собой альфаксалон; конкретные примеры анаболических средств включают флуоксиместерон и метанстенолон; конкретные примеры антидепрессантов включают сульпирид, [3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)]-(1-этилпропил)-амин, 3,5-диметил-4-(3'-фенокси)-2-(2',4',6'-триметилфенокси)пиридин, пироксидин, флуоксетин, пароксетин, венлафаксин и сертралин; конкретные примеры антибиотиков включают карбенициллининданилнатрий, бакампициллингидрохлорид, тролеандомицин, доксилингиклат, ампициллин и пенициллин G; конкретные примеры противоинфекционных средств включают бензалконийхлорид и хлоргексидин; конкретные примеры коронарных вазодилаторов включают нитроглицерин и миофлазин; конкретный пример снотворного представляет собой этомидат; конкретные примеры ингибиторов угольной ангидразы включают ацетазоламид и хлорзоламид; конкретные примеры противогрибковых средств включают эконазол, терконазол, флуконазол, вориконазол и гризеофулвин; конкретный пример противопротозойного средства представляет собой метронидазол; конкретные примеры антигельминтиков включают тиабендазол и оксфендазол, а также морантел; конкретные примеры антигистаминов включают астемизол, левокабастин, цетиризин, декарбоэтоксилоратадин, а также циннаризин; конкретные примеры антипсихотических средств включают зипразидон, оланзепин, тиотиксенгидрохлорид, флуспирилен, рисперидон и пенфлуридол; конкретные примеры желудочно-кишечных средств включают лоперамид и цисаприд; конкретные примеры антагонистов серотонина включают кетансерин и миансерин; конкретный пример анестетика представляет собой лидокаин; конкретный пример гипогликемического средства представляет собой ацетогексамид; конкретный пример противорвотного средства представляет собой дименгидринат; конкретный пример антибактериального средства представляет собой котримоксазол; конкретный пример дофаминэргического средства представляет собой L-DOPA; конкретные примеры средств против болезни Альцгеймера представляют собой THA и донепезил; конкретный пример противоязвенного средства/Н2-антагониста представляет собой фамотидин; конкретные примеры седативных/снотворных средств включают хлордиазепоксид и триазолам; конкретный пример вазодилатора представляет собой алпростадил; конкретный пример ингибитора тромбоцитов представляет собой простациклин; конкретные примеры ингибиторных/гипотензивных средств включают эналаприловую кислоту, квинаприл и лизиноприл; конкретные примеры тетрациклиновых антибиотиков включают окситетрациклин и миноциклин; конкретные примеры макролидных антибиотиков включают эритромицин, кларитромицин, а также спирамицин; конкретный пример азалидных антибиотиков представляет собой азитромицин; конкретные примеры ингибиторов гликогенфосфорилазы включают [R-(R^*S^*)]-5-хлоро-N-[2-гидрокси-3-{метоксиметиламино}-3-оксо-1-(фенилметил)пропил-1Н-индол-2-карбоксамид и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты [(1S)-бензил-(2R)-гидрокси-3-((3R,4S)-дигидрокси-пирролидин-1-ил)-3-оксипропил]амид; конкретные примеры ингибиторов CETP включают изопропиловый эфир [2R,4S]-4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметил-бензил)-амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, этиловый эфир [2R,4S]4-[(3,5-бис-трифторметил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты и изопропиловый эфир [2R,4S]4-[(3,5-бис-трифторметил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты.

СОДЕРЖАЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ТВЕРДЫЕ ДИСПЕРСНЫЕ СИСТЕМЫ

Композиции, производимые с помощью способа данного изобретения, включают дисперсные системы лекарственного средства и, по меньшей мере, один увеличивающий концентрацию полимер. По меньшей мере, основная часть данного лекарственного средства в данной дисперсной системе является аморфной. Используемый здесь термин "основная часть" для данного лекарственного средства означает, что, по меньшей мере, 60% лекарственного средства в данной дисперсной системе являются аморфными, в противоположность кристаллической форме. Термин "аморфный" попросту подразумевает то, что данное лекарственное средство находится в некристаллическом состоянии. Предпочтительно, лекарственное средство в данной дисперсной системе является "по существу аморфным" и это означает, что количество данного лекарственного средства в кристаллической форме не превышает приблизительно 25%. Более предпочтительно, лекарственное средство в данной дисперсной системе является "почти полностью аморфным" и это означает, что количество лекарственного средства в данной кристаллической форме не превышает приблизительно 10%. Количество кристаллического лекарственного средства можно измерить с помощью порошковой рентгеновской дифракции (PXRD), аналитического сканирующего электронного микроскопа (SEM), дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) или с помощью любого иного стандартного количественного измерения.

Указанная композиция может содержать от около 1 до около 80 масс.% лекарственного средства, в зависимости от дозы данного лекарственного средства и эффективности увеличивающего концентрацию полимера. Увеличение водных концентраций лекарственного средства и относительная биодоступность становятся, как правило, лучше при низком уровне лекарственного средства, обычно менее чем около 25-40 масс.%. Однако, вследствие ограничения на практике размера лекарственной формы, более высокий уровень лекарственного средства часто предпочтителен и во многих случаях хорошо себя зарекомендовал.

Аморфное лекарственное средство может существовать в твердой аморфной дисперсной системе в виде чистой [беспримесной] фазы, в виде твердого раствора лекарственного средства, гомогенно распределенного в данном полимере, или в виде любого сочетания этих состояний или промежуточных между ними состояний. Данная дисперсная система является предпочтительно однородной, так, что данное аморфное лекарственное средство диспергируется как можно более гомогенно в данном полимере. Используемое здесь выражение "по существу однородный" означает, что фракция лекарственного средства, представленная в относительно чистой аморфной зоне в рамках данной твердой дисперсной системы, относительно невелика, порядка менее чем 20%, и предпочтительно, менее чем 10% от общего количества лекарственного средства.

Несмотря на то, что данная дисперсная система может иметь некоторые зоны, богатые лекарственным средством, предпочтительно, чтобы сама данная дисперсная система обладала единой температурой стеклования (Т_g), которая бы подтверждала, что данная дисперсная система является практически однородной. Это отличается от простой физической смеси чистых (беспримесных) аморфных частиц лекарственного средства и чистых аморфных полимерных частиц, которые, как правило, обладают двумя разными T_g, одна из которых существует у лекарственного препарата, а другая - у данного полимера. Используемая здесь T_g является характеристической температурой, при которой стекловидный материал, при постепенном нагревании, подвергается относительно быстрому (т.е., за 10-100 секунд) физическому изменению от стекловидного состояния до эластичного состояния. T_g аморфного материала, такого как полимер, лекарственное средство или дисперсная система, можно измерить с помощью нескольких методов, в том числе с помощью динамического механического анализатора (DMA), с помощью дилатометра, с помощью диэлектрического анализатора или с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Точные величины, измеряемые с помощью каждого метода, могут несколько варьироваться, но, как правило, находятся в пределах 10°-30° друг от друга. Независимо от используемого метода, когда аморфная дисперсная система обладает единой T_g, это свидетельствует о том, что данная дисперсная система является практически однородной. Дисперсные системы настоящего изобретения, которые являются практически однородными, как правило, физически более устойчивы и обладают лучшими усиливающими концентрацию свойствами и, в свою очередь, лучшей биодоступностью в сравнении с неоднородными дисперсными системами.

УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ КОНЦЕНТРАЦИЮ ПОЛИМЕРЫ

Увеличивающие концентрацию полимеры, пригодные для использования в композициях настоящего изобретения, должны быть инертными в том смысле, что они не должны нежелательным образом взаимодействовать химически с данным лекарственным средством. Указанный полимер может быть нейтральным или ионизируемым и должен иметь растворимость в воде, по меньшей мере, 0,1 мг/мл и, по меньшей мере, в диапазоне рН 1,0-8,0.

Увеличивающий концентрацию полимер должен удовлетворять, по меньшей мере, одному, но более предпочтительно - двум следующим условиям. Первое условие заключается в том, что данный увеличивающий концентрацию полимер повышает максимальную концентрацию лекарственного средства (MDC) в среде применения, относительно контрольной композиции, состоящей из эквивалентного количества недиспергированного лекарственного средства, без увеличения концентрации полимера. То есть, поскольку данная композиция вводится в среду применения, то полимер увеличивает концентрацию лекарственного средства в воде по сравнению с контрольной композицией. Предпочтительно, полимер повышает MDC лекарственного средства в водном растворе, по меньшей мере, в 1,25 раза относительно контрольной композиции, более предпочтительно, по меньшей мере, в 2 раза, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, в 3 раза. Второе условие состоит в том, что увеличивающий концентрацию полимер увеличивает площадь под кривой концентрации лекарственного средства в среде применения, в отличие от кривой времени (AUC) данного лекарственного средства в этой среде применения, относительно контрольной композиции, состоящей из недиспергированного лекарственного средства, но без полимера, как описано выше. То есть, в данной среде применения композиция, включающая лекарственное средство и увеличивающий концентрацию полимер, после ее введения в среду применения, в течение любого 90-минутного периода, в интервале между временем введения в среду применения и почти 270-минутного периода после введения в среду применения, создает AUC, которая, по меньшей мере, является 1,25-кратной по сравнению с контрольной композицией, включающей эквивалентное количество лекарственного средства, но без полимера. Более предпочтительно, AUC, обеспечиваемый данной композицией, увеличен, по меньшей мере, в 2 раза, и более предпочтительно, по меньшей мере, в 3 раза, чем в контрольной композиции.

Используемое здесь выражение "среда применения" может означать либо in vivo-среду желудочно-кишечного тракта млекопитающего, в частности человека, или in vitro-среду тестируемого раствора, такого как фосфатно-солевой буфер (PBS) или раствор Model Fasted Duodenal (MFD).

Увеличивающие концентрацию полимеры, пригодные для использования в настоящем изобретении, могут представлять собой целлюлозные или нецеллюлозные полимеры. Данные полимеры могут быть нейтральными или ионизируемыми в водном растворе. Из них ионизируемые и целлюлозные полимеры являются предпочтительными, причем ионизируемые целлюлозные полимеры являются более предпочтительными.

Предпочтительно, чтобы усиливающий концентрацию полимер был амфифильным по своей природе, в том смысле, что данный полимер обладает гидрофобной и гидрофильной частями. Амфифильные полимеры предпочтительны, поскольку считается, что такие полимеры обнаруживают относительно сильное взаимодействие с данным лекарственным средством и могут способствовать образованию в растворе различных видов агрегатов полимер/лекарственное средство. Особенно предпочтительным классом амфифильных полимеров являются ионизируемые полимеры, причем ионизируемая часть таких полимеров при ионизации составляет, по меньшей мере, гидрофильную часть таких полимеров. Например, без необходимости обращения к специальной теории, такие агрегаты полимер/лекарственное средство могут включать группы гидрофобных лекарственных средств, окруженные усиливающим концентрацию полимером с гидрофобными областями полимера, обращенными внутрь в направлении к данному лекарственному средству, а гидрофильными областями данного полимера, обращенными наружу в направлении к данной водной среде. Альтернативно, в зависимости от определенной химической природы данного лекарственного средства, ионизируемые функциональные группы полимера могут объединяться, например, с помощью ионных пар или водородных связей, с ионными или полярными группами данного лекарственного средства. В случае ионизируемых полимеров гидрофильные области данного полимера будут включать ионизируемые функциональные группы. Кроме того, отталкивание одноименных зарядов указанных ионизируемых групп в таких полимерах (если данный полимер является ионизируемым) может служить для ограничения размера агрегатов полимер/лекарственное средство в масштабе нанометра или субмикрона. Такие агрегаты лекарственное средство/увеличивающий концентрацию полимер в растворе могут очень напоминать заряженные полимерные мицелло-подобные структуры. В любом случае, независимо от механизма действия, авторы настоящего изобретения отмечают, что такие амфифильные полимеры, в особенности ионизируемые целлюлозные полимеры, такие как перечисленные ниже, демонстрируют взаимодействие с лекарственным средством, чтобы поддерживать повышенную концентрацию лекарственного средства в используемой водной среде.

Один из классов полимеров, пригодный для использования в настоящем изобретении, включает неионизируемые (нейтральные) целлюлозные полимеры. Типичные полимеры включают: виниловые полимеры и сополимеры, имеющие, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксила, алкилацилокси, и циклоамидо; поливиниловые спирты, у которых, по меньшей мере, часть структурных единиц находится в негидролизованной (винилацетатной) форме; поливинилспиртовые поливинилацетатные сополимеры; поливинилпирролидон; а также сополимеры полиэтиленполивинилового спирта; и полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые сополимеры.

Предпочтительный класс нейтральных нецеллюлозных полимеров включает виниловые сополимеры, по меньшей мере, одну гидрофильную, гидроксилсодержащую структурную единицу и, по меньшей мере, одну гидрофобную, алкил- или арилсодержащую структурную единицу. Такие нейтральные виниловые сополимеры называют "амфифильные гидроксил-функциональные виниловые сополимеры". Полагают, что амфифильные гидроксил-функциональные виниловые сополимеры, которые обеспечивают высокое усиление концентрации, благодаря амфифильности данных сополимеров, которые обеспечивают как достаточное количество гидрофобных групп для взаимодействия с гидрофобными, низкорастворимыми лекарственными средствами, так и достаточное количество гидрофильных групп, которые обладают достаточной растворимостью в воде для хорошего растворения. Сополимерная структура указанных амфифильных гидроксил-функциональных виниловых сополимеров делает также возможным регулирование их гидрофильности и гидрофобности для максимального действия конкретного низкорастворимого лекарственного средства.

Предпочтительные сополимеры обладают общей структурой:

где А и В представляют, соответственно, "гидрофильный, гидроксил-содержащий" и "гидрофобный" заместители, а n и m представляют, соответственно, среднее число гидрофильных виниловых структурных единиц и среднее число гидрофобных виниловых структурных единиц на молекулу полимера. Сополимеры могут представлять собой блок-сополимеры, статистические сополимеры, либо они могут обладать промежуточными структурами между этими двумя вариантами. Сумма n и m составляет, как правило, от около 50 до около 20000, и поэтому данные полимеры обладают молекулярными массами от около 2500 до около 1000000 дальтон.

Гидрофильные, гидроксил-содержащие структурные единицы "А" могут представлять собой просто гидроксил (-ОН) или же они могут представлять собой короткоцепочечный, c 1-6 атомами углерода, алкил с присоединенными к нему одним или несколькими гидроксилами. Данный гидроксил-замещенный алкил может быть присоединен к виниловой основной цепи полимера через углерод-углеродную или эфирную связь. Таким образом, типичные "А"-структуры включают помимо самого гидроксила, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиметокси, гидроксиэтокси и гидроксипропокси.

Гидрофобный заместитель "В" может представлять собой: водород (-Н), в этом случае данная гидрофобная структурная единица представляет собой этилен; алкильный или арильный заместитель, с вплоть до 12 углеродных атомов, присоединенный через углерод-углеродную связь, такую как метил, этил или фенил; алкильный или арильный заместитель с вплоть до 12 углеродных атомов, присоединенный через эфирную связь, такую как метокси, этокси или фенокси; алкильный или арильный заместитель с вплоть до 12 углеродных атомов, присоединенный через сложноэфирную связь, такую как ацетатную, пропионатную, бутиратную или бензоатную. Амфифильные гидроксил-функциональные виниловые сополимеры настоящего изобретения можно синтезировать с помощью любого традиционного способа, используемого для получения замещенных виниловых сополимеров. Некоторые замещенные виниловые сополимеры, такие как поливиниловый спирт/поливинилацетат, хорошо известны и коммерчески доступны.

Особенно пригодным для синтеза подклассом амфифильных гидроксил-функциональных виниловых сополимеров являются сополимеры, в которых гидрофобный заместитель "В" включает гидрофильный заместитель "А", к которому алкилатная или арилатная группа присоединена через сложноэфирную связь с одним или несколькими гидроксилами из А. Такие сополимеры можно синтезировать в результате первоначального образования гомополимера с гидрофильной виниловой структурной единицей, имеющей заместитель В, с последующим гидролизом участка из сложноэфирных групп для преобразования части гидрофобных структурных единиц в гидрофильные, гидроксилсодержащие структурные единицы, имеющие заместитель А. Например, частичный гидролиз данного гомополимера, поливинилбутирата, дает определенный сополимер, виниловый спирт/винилбутиратный сополимер, в котором А представляет собой гидроксил (-ОН), а В представляет собой бутират (-ООС-СН₂-СН₂-СН₃).

У всех видов сополимеров значение n должно быть достаточно большим по сравнению со значением m, чтобы полученный сополимер являлся, по меньшей мере, частично водорастворимым. Несмотря на то, что величина соотношения n/m варьируется в зависимости от идентичности А и В, она обычно равна, по меньшей мере, около 1, но чаще - около 2 или больше. Соотношение n/m может достигать значения 200. Если данный сополимер образуется в результате гидролиза гидрофобного гомополимера, относительные величины n и m обычно выражают в виде "процента гидролиза", который представляет собой долю (выраженную в процентах) от общего количества структурных единиц данного сополимера, который представлен в гидролизованной или гидроксильной форме. Процент гидролиза, Н, представляется как

Таким образом, сополимер винилбутират/виниловый спирт (полученный в результате гидролиза части бутиратных групп) с процентом гидролиза, равным 75%, имеет соотношение n/m, равное 3.

Особенно предпочтительным семейством амфифильных гидроксил-функциональных виниловых сополимеров являются сополимеры, в которых А представляет собой гидроксил, а В представляет собой ацетат. Такие сополимеры называются соп