Ортозамещенные производные бензойной кислоты, способ и промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция на их основе и применение

Ортозамещенные производные бензойной кислоты, способ и промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция на их основе и применение

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к некоторым новым производным бензойной кислоты, способам получения таких соединений, их применению в лечении клинических состояний, ассоциированных с резистентностью к инсулину, способам их терапевтического применения и фармацевтическим композициям, которые их содержат.

Предшествующий уровень техники

Синдром резистентности к инсулину (СРИ), включающий в себя сахарный диабет типа 2, относится к кластеру проявлений, включающих в себя резистентность к инсулину с сопутствующей гиперинсулинемией, возможный сахарный диабет типа 2, артериальную гипертензию, центральное (висцеральное) ожирение, дислипидемию, наблюдаемую как ненормальные уровни липопротеинов, в типичных случаях характеризуемые повышенными ЛОНП (липопротеины очень низкой плотности), малыми плотными частицами ЛНП и сниженными концентрациями ЛВП (липопротеины высокой плотности) и сниженным фибринолизом.

Недавние эпидемиологические исследования документировали то, что индивиды с резистентностью к инсулину подвержены сильно увеличенному риску сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, особенно страдая от инфаркта миокарда и инсульта. Состояния, имеющие отношение к атеросклерозу, при сахарном диабете типа 2 причиняют до 80% всех смертей.

В клинической медицине имеет место осознание необходимости увеличения чувствительности к инсулину у пациентов, страдающих от СРИ, и, таким образом, коррекции дислипидемии, которую считают обуславливающей ускоренное прогрессирование атеросклероза. Однако в настоящее время она не является заболеванием с универсальным четким определением.

S-Энантиомер соединения нижеприведенной формулы С

2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}-этокси)-фенил]-пропаноевой кислоты, раскрыт в публикации РСТ №WO 99/62872. Об этом соединении сообщают, что оно является модулятором рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR, обзор по PPAR см. в Т. М. Willson et al, J Med Chem 2000, Vol 43, 527) и имеет комбинированную агонистическую активность по отношению к PPARα/PPARγ (Structure, 2001, Vol 9, 699, P.Cronet et al). Это соединение является эффективным в лечении состояний, ассоциированных с резистентностью к инсулину.

Неожиданно найдена серия соединений, которые являются селективными модуляторами PPARα.

Описание изобретения

Настоящее изобретение предлагает соединение формулы I,

где n представляет собой 0, 1 или 2;

R¹ представляет собой галогено, С_1-4алкильную группу, которая возможно замещена одним или более чем одним атомом фтора, С_1-4алкоксильную группу, которая возможно замещена одним или более чем одним атомом фтора, и причем, когда n представляет собой 2, заместители, представляющие собой R¹, могут быть одинаковыми или разными;

R² представляет собой неразветвленную С_2-7алкильную группу;

R³ представляет собой Н или ОСН₃; и

W представляет собой О или S,

и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Далее следуют дополнительные определения значений R¹, R², R³ и W в соединении Формулы I. Надо понимать, что такие значения можно использовать с любым из определений, пунктов формулы изобретения или воплощений, определенных здесь выше или ниже.

В первом аспекте R¹ представляет собой галогено, С_1-4алкильную группу или С_1-4алкоксильную группу и n представляет собой 0, 1 или 2. В частности, R¹ представляет собой фтор, хлор или трифторметил, когда n представляет собой 1. В частности, R¹ представляет собой фтор, когда n представляет собой 2.

Во втором аспекте R² представляет собой этил или гексил.

В третьем аспекте R³ представляет собой Н.

В четвертом аспекте R³ представляет собой ОМе.

В пятом аспекте W представляет собой О.

В шестом аспекте W представляет собой S.

Термин неразветвленный С_2-7алкил обозначает имеющий прямую цепь насыщенный алифатический углеводород, имеющий от 2 до 7 атомов углерода. Примеры вышеуказанного алкила включают в себя этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и н-гептил.

Специалисты должны понимать, что термин "прерванный", как он использован выше. означает, что атом кислорода находится в пределах алкильной цепи и не представляет собой терминальный атом. Термины "пролекарственная форма" или "пролекарство" при использовании в этом описании равнозначны и включают в себя производные группы карбоновой кислоты, которые в млекопитающем, в частности человеке, превращаются в группу карбоновой кислоты или ее соль или конъюгат. Следует понимать, что, при отсутствии теоретических ограничений, считают, что большая часть активности, ассоциированной с пролекарственными формами, возникает из активности соединения формулы I, в которое превращаются пролекарственные формы. Пролекарственные формы можно получать рутинными способами вполне в пределах способностей специалиста. В данной области известны различные пролекарственные формы карбокси. Примеры таких производных, представляющих собой пролекарственные формы, см. в:

a) Design of Prodrugs, edited by Н. Bundgaard, (Elsevier, 1985) и Methods in Enzymology. 42: 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);

b) A Textbook of Prodrug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p.113-191 (1991);

c) H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992);

d) H.Bundgaard, et al.. Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); и

e) N.Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32:692 (1984).

Вышеуказанные документы инкорпорированы сюда ссылкой.

Расщепляемые in vivo сложные эфиры представляют собой только один тип пролекарственной формы исходной молекулы.

Соединения формулы I имеют активность как медикаменты, в частности, соединения формулы I являются селективными агонистами PPARα, то есть, их EC₅₀ для PPARα по меньшей мере в четыре раза ниже и предпочтительно по меньшей мере в 10 или 50 раз ниже, чем их соответствующие EC₅₀ для PPARγ, причем EC₅₀ измеряют и рассчитывают как описано в анализах далее в этом документе. Соединения формулы I являются сильнодействующими и селективными.

Настоящее изобретение предлагает соединение, которое выбирают из следующих:

2-[2-(4-{2-[этил(2-фторбензил)-амино]-2-оксоэтокси}-фенил)-этокси]-бензойная кислота;

2-[2-(4-{2-1(2,4-дифторбензил)(гептил)-амино]-2-оксоэтокси}-3-метоксифенил)-этокси]-бензойная кислота;

2-[2-(4-{2-1(4-хлорбензил)(этил)-амино]-2-оксоэтокси}-фенил)-этилтио]-бензойная кислота;

2-[2-(4-{2-[(4-хлорбензил)(этил)-амино]-2-оксоэтокси}-фенил)-этокси]-бензойная кислота;

2-[2-(4-{2-[этил(4-трифторметилбензил)-амино]-2-оксоэтокси}-фенил)-этокси]-бензойная кислота;

2-[2-(4-{2-[этил(4-трифторметилбензил)-амино]-2-оксоэтокси}-фенил)-этилтио]-бензойная кислота;

2-{2-[4-(2-{бутил[2-фтор-4-(трифторметил)-бензил]-амино}-2-оксоэтокси)-фенил]-этокси}-бензойная кислота;

2-[2-(4-{2-[(2,4-дифторбензил)(пропил)-амино]-2-оксоэтокси}-фенил)-этокси]-бензойная кислота;

2-[2-(4-{2-[бензил(этил)-амино]-2-оксоэтокси}-фенил)-этокси]-бензойная кислота;

2-{[2-(4-{2-[бензил(этил)-амино]-2-оксоэтокси}-фенил)-этил]-тио}-бензойная кислота;

2-[2-(4-{2-[(4-трет-бутилбензил)(этил)-амино)-2-оксоэтокси}-фенил)-этокси]-бензойная кислота;

2-[2-(4-{2-[этил(4-фторбензил)-амино]-2-оксоэтокси)-фенил)-этокси]-бензойная кислота;

2-{[2-(4-{2-[этил(2-фторбензил)-амино]-2-оксоэтокси}-фенил)-этил]-тио)-бензойная кислота; или

2-{[2-(4-{2-[(2-хлорбензил)(этил)-амино]-2-оксоэтокси}-фенил)-этил]-тио}-бензойная кислота

и их фармацевтически приемлемые соли.

В частности, это соединение выбирают из следующих:

2-[2-(4-{2-[этил(2-фторбензил)-амино]-2-оксоэтокси}-фенил)-этокси]-бензойная кислота;

2-[2-(4-{2-[(4-хлорбензил)(этил)-амино]-2-оксоэтокси}-фенил)-этилтио]-бензойная кислота;

2-[2-(4-{2-[(2,4-дифторбензил)(пропил)-амино]-2-оксоэтокси}-фенил)-этокси]-бензойная кислота;

2-[2-(4-{2-[бензил(этил)-амино]-2-оксоэтокси}-фенил)-этокси]-бензойная кислота; или

2-[2-(4-{2-[этил-(4-фторбензил)-амино]-2-оксоэтокси)-фенил)-этокси]-бензойная кислота.

Также надо понимать, что определенные соединения по настоящему изобретению могут существовать в сольватированных, а также несольватированных формах. Надо понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы. Определенные соединения по настоящему изобретению могут существовать как таутомеры. Надо понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие таутомеры.

По всему этому описанию, а также в прилагаемой формуле изобретения данная химическая формула или название должно охватывать все ее стереоизомеры и оптические изомеры и рацематы, а также смеси отдельных энантиомеров в разных пропорциях, когда существуют такие изомеры и энантиомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли. Изомеры можно разделять при использовании общепринятых методик, например хроматографии или фракционной кристаллизации. Энантиомеры можно изолировать разделением рацематов, например, фракционной кристаллизацией, повторным растворением или ВЭЖХ. Диастереомеры можно изолировать разделением смесей изомеров, к примеру, фракционной кристаллизацией, ВЭЖХ или флэш-хроматографией. Или же стереоизомеры можно получать хиральным синтезом из хиральных исходных материалов в условиях, которые не должны вызывать рацемизацию или эпимеризацию, или дериватизацией хиральным реагентом. Все стереоизомеры включены в объем этого изобретения.

Способы получения

Соединения по этому изобретению можно получать как обрисовано ниже. Однако это изобретение не ограничено этими способами, эти соединения можно также получать как описано для структурно родственных соединений в уровне техники. Взаимодействия можно проводить в соответствии со стандартными процедурами или как описано в экспериментальной секции.

Соединения формулы 1 можно получать взаимодействием соединения формулы II,

в которой R¹, R², R³, W и n такие, как определено выше, и PG представляет собой защитную группу для карбоксильной группа гидрокси, как описано в стандартном тексте "Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd Edition (1991) Green и Wuts, с агентом снятия защиты. Защитной группой также может быть смола, такая как смола Вонга (Wang), или смола, представляющая собой хлорид 2-хлортритила. Защитные группы можно удалять в соответствии с методиками, которые хорошо известны специалистам. Одна такая защитная группа является такой, где PG представляет собой группу C_1-6алкокси или группу арилалкокси, например бензил, так что COPG представляет собой сложный эфир. Такие сложный эфиры можно приводить во взаимодействие с гидролизующим агентом, например гидроксидом лития в присутствии растворителя, например смеси тетрагидрофурана и воды, или гидроксидом калия в C_1-3спирте, например метаноле, при температуре в диапазоне 0-200°С или микроволновой радиацией с получением соединения формулы I.

Соединения формулы II можно получать взаимодействием соединения формулы III

или его соли, например соли, представляющей собой гидрохлорид, в котором R¹, R² и n такие, как определено выше, с соединением формулы IV

или его хлорангидридом, в котором R³, W и PG такие, как определено выше, в инертном растворителе, например дихлорметане, возможно в присутствии сочетающего агента, например 4-диметиламинопиридина или гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида, при температуре в диапазоне от -25°С до 150°С.

Соединения формулы II можно также получать взаимодействием соединения формулы V,

в котором PG такой, как определено выше, с соединением формулы VI,

в котором R¹, R², R³, W и n такие, как определено выше, и L представляет собой уходящую группу, например метилсульфонилокси или галогено, например бром, возможно в присутствии растворителя, например ацетонитрила, и возможно в присутствии основания, например карбоната калия, при температуре в диапазоне от 0 до 150°С.

Соединения формулы III, IV, V и VI можно получать способами, описанными в Примерах, или аналогичными способами, известными специалистам.

Соединения формулы II, III, IV и V являются полезными промежуточными соединениями в получении соединения формулы I. Некоторые соединения из их числа являются новыми. Новые соединения формулы II, или формулы III, или формулы IV, или формулы V заявлены здесь как дополнительный аспект данного изобретения.

Соединения по этому изобретению можно изолировать из их реакционных смесей при использовании общепринятых методик.

Специалисты должен понимать, что для получения соединений по этому изобретению альтернативным и, в некоторых случаях, более удобным образом, индивидуальные стадии способов, упомянутые здесь выше, можно осуществлять в разном порядке, и/или индивидуальные взаимодействия можно осуществлять на разных стадиях всего пути (т.е., химические превращения можно осуществлять при иных промежуточных соединениях, нежели на те, что ассоциированы здесь выше с конкретным взаимодействием).

В любом из предыдущих способах получения, если необходимо, гидрокси, амино или другие взаимодействующие группы можно защищать при использовании защитной группы, R^p как описано в стандартном тексте "Protective groups in Organic Synthesis", 2^nd Edition (1991) Greene и Wuts.

Защитной группой также может быть смола, такая как смола Вонга (Wang), или смола, представляющая собой хлорид 2-хлортритила. Защита функциональных групп и снятие защиты с них может иметь место до или после любой из стадий взаимодействия, описанных здесь выше. Защитные группы можно удалять в соответствии с методиками, которые хорошо известны специалистам.

Выражение "инертный растворитель" относится к растворителю, который не взаимодействует с исходными материалами, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами таким образом, который нежелательно влияет на выход желаемого продукта.

Фармацевтические препараты

Соединения по этому изобретению в норме надо вводить пероральным, парентеральным, внутривенным, внутримышечным, подкожным или другими инъекционными путями, защечным, ректальным, вагинальным, чрезкожным и/или носовым путем и/или ингаляцией в форме фармацевтического препарата, содержащего активный ингредиент либо как свободную кислоту, либо как фармацевтически приемлемую соль в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. В зависимости от нарушения и пациента, подлежащего лечению, и пути введения, эти композиции можно вводить в варьирующих дозах.

Подходящие суточные дозы соединений по этому изобретению в терапевтическом лечении людей составляют около 0,0001-100 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,001-10 мг/кг массы тела.

Предпочтительными являются пероральные препараты, в особенности таблетки или капсулы, которые можно составлять способами, известными специалистам, для предоставления доз активного соединение в диапазоне от 0,5 мг до 500 мг, например 1 мг, 3 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг и 250 мг.

Таким образом, в соответствии с дополнительным аспектом этого изобретения, предложен фармацевтический препарат, включающий в себя любое из соединений по этому изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями и/или носителями.

Пример получения фармацевтической композиции и изготовления фармацевтического препарата в форме таблетки.

ПРИМЕР. Изготовление таблеток

Ингредиенты	мг/таблетку
1. Активное соединение	10,0
2. Целлюлоза микрокристаллическая	57,0
3. Гидрофосфат кальция	15,0
4. Натрия крахмала гликолят	5,0
5. Двуокись кремния, коллоидная	0,25
6. Магния стеарат	0,75

Активный ингредиент 1 смешивают с ингредиентами 2, 3, 4 и 5 в течение приблизительно 10 минут. Затем добавляют стеарат магния, полученную смесь перемешивают в течение приблизительно 2 минут и прессуют в форме таблетки, которую затем можно покрыть пленочной оболочкой.

Фармакологические свойства

Данные соединения формулы (I) полезны для профилактики и/или лечения клинических состояний, ассоциированных с врожденной или индуцированной сниженной чувствительностью к инсулину (резистентностью к инсулину) и ассоциированных метаболических нарушений (также известных как метаболический синдром). Эти клинические состояния включают в себя следующие без ограничения ими: общее ожирение, абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, гиперинсулинемия, гипергликемия, диабет типа 2 и дислипидемия, которая характерным образом появляется при резистентности к инсулину. Эта дислипидемия, также известная как атерогенный липопротеиновый профиль, характеризуется умеренно повышенными уровнями неэстерифицированных жирных кислот, повышенными уровнями богатых триглицеридами частиц, представляющих собой липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП), и аполипопротеинов АроВ, низкими уровнями липопротеинов высокой плотности (ЛВП), ассоциированными с низкими уровнями частиц, представляющих собой аро AI, и с высокими уровнями Аро В, в присутствии мелких, плотных частиц, представляющих собой липопротеины низкой плотности (ЛНП) фенотипа В.

Ожидается, что соединения по данному изобретению полезны в лечении пациентов с комбинированными или смешанными гиперлипидемиями или различными степенями гипертриглицеридемий и послепищевой дислипидемии при наличии или отсутствии других проявлений метаболического синдрома.

Ожидается, что лечение данными соединениям из-за их антидислипидемических, а также противовоспалительных свойств снизит сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, ассоциированную с атеросклерозом. Состояния, представляющие собой сердечно-сосудистые заболевания, включают в себя макроангиопатии различных внутренних органов, вызывающие инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, заболевание церебральных сосудов и недостаточность периферических артерий нижних конечностей. По причине их действия, состоящего в сенсибилизации к инсулину, ожидается, что соединения формулы I предотвращают и замедляют развитие диабета типа 2 из метаболического синдрома и диабета беременных. Поэтому ожидается, что будет замедлено развитие долгосрочных осложнений, ассоциированных с хронической гипергликемией, таких как микроангиопатии, вызывающие заболевания почек, повреждение сетчатки и заболевания периферических сосудов нижних конечностей, при сахарном диабете. Более того, эти соединения могут быть полезными в лечении различных состояний вне сердечно-сосудистой системы, независимо от их связи с резистентностью к инсулину, таких как синдром поликистоза яичников, ожирение, рак и состояния, представляющие собой воспалительные заболевания, в том числе нейродегенеративные нарушения, такие как легкие умственные расстройства, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз.

Ожидается, что соединения по данному изобретению полезны в контролировании уровней глюкозы у пациентов, страдающих диабетом типа 2.

Настоящее изобретение предлагает способ лечения или предотвращения дислипидемии, синдрома резистентности к инсулину и/или метаболических нарушений (какие определены выше), при котором соединение формулы I вводят млекопитающему (в особенности, человеку), которое в этом нуждается.

Настоящее изобретение предлагает способ лечения или предотвращения диабета тип 2, при котором соединение формулы I вводят млекопитающему (в частности человеку), которое в этом нуждается.

В дополнительной аспекте настоящее изобретение предлагает применение соединения формулы I в качестве медикамента.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение предлагает применение соединения формулы I в изготовлении медикамента для лечения резистентности к инсулину и/или метаболических нарушений.

Комбинационная терапия

Соединения по этому изобретению можно комбинировать с другим терапевтическим агентом, который является полезным в лечении нарушений, ассоциированных с развитием и прогрессированием атеросклероза, таких как гипертензия, гиперлипидемии, дислипидемии, диабет и ожирение. Соединения по этому изобретению можно комбинировать с другим терапевтическим агентом, который снижает соотношение ЛНП:ЛВП, или агентом, который вызывает уменьшение уровней ЛНП-холестерина в крови. У пациентов с сахарным диабетом соединения по этому изобретению можно также комбинировать с терапевтическими агентами, применяемыми для лечения осложнений, имеющих отношение к микроангиопатиям.

Соединения по этому изобретению можно использовать наряду с другими способами терапии метаболического синдрома или диабета типа 2 и ассоциированных с ним осложнений, что включает в себя лекарственные средства, представляющие собой бигуаниды, например метформин, фенформин и буформин, инсулин (синтетические аналоги инсулина, амилин) и пероральные антигипергликемические средства (из разделяют на регуляторы глюкозы при приеме пищи и ингибиторы альфа-глюкозидазы). Примером ингибитора альфа-глюкозидазы является акарбоза или воглибоза или миглитол. Примером регулятора глюкозы при приеме пищи является репаглинид или натеглинид.

В другом аспекте этого изобретения соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственную форму можно вводить в ассоциации с другим PPAR-модулирующим агентом. PPAR-модулирующие агенты включают в себя следующие без ограничения ими: агонист PPARα и/или PPARγ и/или PPARδ, или его фармацевтически приемлемый соли, сольваты, сольваты таких солей или пролекарственные формы. Подходящие агонисты PPARα и/или PPARγ, их фармацевтически приемлемый соли, сольваты, сольваты таких солей или пролекарственные формы хорошо известны в данной области. Они включают в себя соединения, раскрытые в WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (в частности, соединения, раскрытые в заявках на патент, перечисленных на стр.634) и в J Med Chem, 2000, 43, 527, которые все инкорпорированы сюда ссылкой на них. В частности агонист PPARα и/или PPARγ относится к BMS 298585, клофибрату, фенофибрату, безафибрату, гемфиброзилу и ципрофибрату; GW 9578, пиоглитазону, розиглитазону, ривоглитазону, балаглитазону, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845. GW 0207, L-796449, L-165041 и GW 2433. В частности агонист PPARα и/или PPARγ относится к (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилокси-фенил)-этокси)-фенил]-пропаноевой кислоте и ее фармацевтически приемлемым солям.

Кроме того, комбинацию по этому изобретению можно использовать в сочетании с сульфонилмочевиной например: глимепиридом, глибенкламидом (глибуридом), гиклазидом, глипизидом, гликвидоном, хлорпропамидом, толбутамидом, ацетогексамидом, гликопирамидом, карбутамидом, глибонуридом, глизоксепидом, глибатиазолом, глибузолом, глигексамидом, глимидином, глипинамидом, фенбутамидом, толцинамидом и толазамидом. Предпочтительно сульфонилмочевина представляет собой глимепирид или глибенкламид (глибурид). Более предпочтительно сульфонилмочевина представляет собой глимепирид. Поэтому данное изобретение включает в себя введение соединения по данному изобретению в сочетании с одним, двумя или более чем двумя из существующих терапевтических средств, описанных в этом параграфе. Дозы других существующих терапевтических средств лечения диабета типа 2 и ассоциированных с ним осложнений должны быть теми, которые известны в данной области и одобрены для применения регулятивными органами, например FDA, и их можно найти в Orange Book, публикуемую FDA. Или же можно использовать меньшие дозы в результате пользы от этой комбинации. Настоящее изобретение также включает в себя соединение по настоящему изобретению в комбинации с агентом понижения холестерина. Агенты понижения холестерина, оговоренные в этой заявке, включают в себя без ограничения ими ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (редуктаза 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А).

Подходящим образом ингибитор редуктазы ГМГ-КоА представляет собой статин, который выбирают из группы, состоящей из аторвастатина, бервастатина, церивастатина, далвастатина, флувастатина, итавастатина, ловастатина, мевастатина, никостатина, нивастатин, правастатина и симвастатина или его фармацевтически приемлемой соли, в особенности натриевой или кальциевой, или сольвата или сольвата такой соли. Конкретным статином является аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственная форма. Более конкретным статином является кальциевая соль аторвастатина. Особенно предпочтительным статином является, однако, соединение с химическим названием (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)-амино]-пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевая кислота [также известное как (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[N-метил-N-(метилсульфонил)-амино]-пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевая кислота] или ее фармацевтически приемлемая соль или сольват или сольват такой соли. Соединение (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил-(метилсульфонил)-амино]-пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевая кислота и его кальциевая и натриевая соли раскрыты в Заявке на европейский патент, Публикация №ЕР-А-0521471, и в Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444. Этот последний статин сейчас известен под названием розувастатин (название дженерика).

В данной заявке термин "агент понижения холестерина" также включает в себя химические модификации ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, такие как сложные эфиры, пролекарственные формы и метаболиты, как активные, так и неактивные.

Настоящее изобретение также включает в себя соединение по настоящему изобретению в комбинации с агентом связывания желчных кислот, например колестиполом или холестирамином или холестагелем.

Настоящее изобретение также включает в себя соединение по настоящему изобретению в комбинации с ингибитором системы транспорта желчных кислот в тонком кишечнике (IBAT-ингибитором).

Были раскрыты подходящие соединения, имеющие активность IBAT-ингибитора, см. к примеру соединения, раскрытые в WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 94/24087, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, W098/07749, WO 98/38182, WO 98/40375, WO 98/56757, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 01/34570, WO 00/35889, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68637, WO 01/68096, WO 02/08211, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, DB 19825804, JP 10072371, US 5070103, BP 251315, ЕР 417725, ЕР 489423, ЕР 549967, ЕР 573848, ЕР 624593, ЕР 624594, ЕР 624595, ЕР 869121, ЕР 864582 и ЕР 1070703, и содержание этих заявок на патенты, в частности соединения, раскрытые в п.1 формулы, и поименованные примеры инкорпорированы сюда ссылкой на них.

Конкретные классы IBAT-ингибиторов, подходящие для применения в настоящем изобретении, представляют собой бензотиепины, и соединения, описанные в формуле изобретения, в особенности в п.1, в WO 00/01687, WO 96/08484 и WO 97/33882 инкорпорированы сюда ссылкой на них. Другие подходящие классы IBAT-ингибиторов представляют собой 1,2-бензотиазепины, 1,4-бензотиазепины и 1,5-бензотиазепины. Дополнительный подходящие класс IBAT-ингибиторов представляет собой 1,2,5-бензотиадиазепины.

Одним конкретным подходящим соединением, имеющим активность IBAT-ингибитора, является (3R,5R)-3-бутил-3-этил-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил-β-D-глюкопиранозидуроновая кислота (ЕР 864 582). Другие подходящие IBAT-ингибиторы включают в себя одно из следующего:

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(карбоксиметил)-карбамоил]-метил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-(N'-(карбоксиметил)-карбамоил]-4-гидроксибензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(2-сульфоэтил)-карбамоил]-метил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(2-сульфоэтил)-карбамоил]-метил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-сульфоэтил)-карбамоил]-4-гидроксибензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-(α-[N'-(2-сульфоэтил)-карбамоил]-4-гидроксибензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-карбоксиэтил)-карбамоил]-бензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-карбоксиэтил)-карбамоил]-4-гидроксибензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензтиазепин;

1,1 -диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-(5-карбоксипентил)-карбамоил]-бензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-(α-N'-(2-карбоксиэтил)-карбамоил]-бензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{α-N'-(2-сульфоэтил)-карбамоил]-2-фторбензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-гидрокси-1-карбоксиэтил)-карбамоил]-бензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензтиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-гидрокси-1-карбоксиэтил)-карбамоил]-бензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-{N-[(R)-α-(N'-{(R)-1-[N'-(R)-(2-гидрокси-1-карбоксиэтил)-карбамоил]-2-гидроксиэтил}-карбамоил)-бензил]-карбамоилметокси}-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{α-[N'-(2-сульфоэтил)-карбамоил]-2-фторбензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N{(R)-α-[N'-(R)-(2-гидрокси-1-карбоксиэтил)-карбамоил]-бензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензтиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N{(R)-α-[N'-(R)-(2-гидрокси-1-карбоксиэтил)-карбамоил]-бензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-{N-[(R)-α-(N'-{(R)-1-[N''-(R)-(2-гидрокси-1-карбоксиэтил)-карбамоил]-2-гидроксиэтил}-карбамоил)-бензил]-карбамоилметокси}-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метиллтио-8-(N-{α-[N'-(карбоксиметил)-карбамоил]-бензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{α-[N'-((этокси)(метил)фосфорил-метил)-карбамоил]-бензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-4,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(гидрокси)(метил)фосфорил]-этил}-карбамоил)-бензил]-карбамоилметокси}-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-метилтио-1-карбоксиэтил)-карбамоил]-бензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(метил)(этил)фосфорил]-этил)-карбамоил)-4-гидроксибензил]-карбамоилметокси}-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(метил)(гидрокси)-фосфорил]-этил}-карбамоил)-4-гидроксибензил]-карбамоилметокси}-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-метилсульфинил-1-карбоксиэтил)-карбамоил]-бензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метокси-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-сульфоэтил)-карбамоил]-4-гидроксибензил}-карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-карбокси-2-метилтио-этил)-карбамоил]-4-гидроксибензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-(R)-гидроксипропил)-карбамоил]-4-гидроксибензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)-карбамоил]-4-гидроксибензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фен ил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксибутил)-карбамоил]-4-гидроксибензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропил)-карбамоил]-бензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксиэтил)-карбамоил]-бензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-(R)-гидроксипропил)-карбамоил]-бензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-(2-сульфоэтил)-карбамоил]-4-гидроксибензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксиэтил)-карбамоил]-4-гидроксибензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-{(R)-1-карбокси-2-метилтиоэтил)-карбамоил]-бензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N((S)-2-гидрокси-1-карбоксиэтил)-карбамоил]-пропил}-карбамоил]-бензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)-карбамоил]-бензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственную форму.

В соответствии с еще одним дополнительным аспектом данного изобретения предложено комбинационное лечение, при котором вводят эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарственной формы, возможно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, при одновременном, последовательном или отдельном введении одного или более чем одного из нижеследующих агентов, выбранных из следующего:

ингибитор СЕТР (белка переноса эфиров холестерина), например те, что упомянуты и раскрыты в WO 00/38725, стр.7, строка 22 - стр.10, строка 17, которые инкорпорированы сюда ссылкой на них;

антагонист всасывания холестерина, например азетидиноны, такие как SCH 58235 и те, что описаны в US 5767115, которые инкорпорированы сюда ссылкой на них;

ингибитор МТР (белка микросомального переноса), например те, что в описаны в Science, 282, 751-54,1998, которые инкорпорированы сюда ссылкой на них;

производное никотиновой кислоты, что включает в себя продукты для медленного высвобождения и комбинационные, например никотиновая кислота (ниацин), аципимокс и ницеритрол;

соединение, представляющее собой фитостерол, например станолы;

пробукол;

соединение против ожирения, например орлистат (ЕР 129748) и сибутрамин (GB2184122 и US 4929629);

ω3-жирная кислота, например Omacor™;

антигипертензивное соединение, например ингибитор ангиотензинконвертирующего энзима (АСЕ), антагонист рецептора ангиотензина II, адренергический блокатор, α-адренергический блокатор, β-адренергический блокатор, например метопролол, смешанный α/β-адренергический блокатор, адренергический стимулятор, блокатор каналов для кальция, блокатор АТ-1, салуретическое средство, диуретическое средство или сосудорасширяющее средство;

антагонист или обратный агонист СВ1, например, какой описан в WO 01/70700 и ЕР 65635;

аспирин;

антагонист меланин-концентрирующего гормона (МСН);

ингибитор PDK; или

модуляторы нуклеарных рецепторов, например LXR, FXR, RXR, и RORα;

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарственной формы, возможно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, теплокровному животному, такому как человек, нуждающемуся в таком терапевтическом лечении.

Конкретные ингибиторы АСЕ или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сольваты таких солей или пролекарственные формы, в том числе активные метаболиты, который можно использовать в комбинации с соединением формулы I, включают в себя нижеследующие соединени