Три-гетероциклические соединения и фармацевтическое средство, содержащее их в качестве активного ингредиента

Три-гетероциклические соединения и фармацевтическое средство, содержащее их в качестве активного ингредиента

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к три-гетероциклическим соединениям формулы (I):

где все символы имеют значения, определенные далее, которое может быть использовано в качестве фармацевтического средства, а также к фармацевтическому средству, содержащему их в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Кортикотропинрилизинг-фактор (КРФ, CRF) представляет собой пептид, содержащий 41 аминокислотный остаток, и он был выделен в 1981 г. из овечьего гипоталамуса. Было сделано предположение, что КРФ высвобождается из гипоталамуса и регулирует секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ, ACTH) из гипофиза [Science, 218, 377-379 (1982)].

Биологическое действие начинается со связывания КРФ с рецептором КРФ, который находится на мембранозной поверхности АКТГ-продуцирующей клетки в передней доле гипофиза. Идентифицировано два подтипа рецепторов КРФ, и каждый из них распределен в различной области головного мозга. Например, множество рецепторов 1 распределено в гипофизе, гипоталамусе, коре головного мозга, и множество рецепторов 2 распределено в септальной части головного мозга, паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Кроме того, рецепторы также могут быть распределены в периферических органах, например в сердце, желудочно-кишечном тракте, легких, мозговом веществе надпочечника, селезенке, печени, почке, предстательной железе. Более конкретно, рецептор 1 находится в кишечнике или селезенке, рецептор 2 находится в желудке, и в особенности рецептор 2β находится в сердце и в скелетной мышце.

АКТГ, который высвобождается за счет стимуляции КРФ, стимулирует выделение кортизола из коры надпочечника и относится к системному действию для репродуктивной, ростовой, желудочно-кишечной функции, воспаления, иммунной системы, нервной системы и др. Следовательно, как полагают, КРФ играет роль регулятора этих функций.

Сообщается, что в головном мозге пациентов с депрессией и заболеваниями, связанными с тревожным состоянием, выделяется избыток КРФ [Science, 226, 1342-1343 (1984); Neuroscience and Behavioral Reviews, 22, 635-651 (1998); J. Endocrinol, 160, 1-12 (1999)].

Кроме того, сообщается о связи КРФ с различными заболеваниями, например с нарушениями потребления пищи [Science, 273, 1561-1564 (1996)], воспалением [Endocrinology, 137, 5747-5750 (1996)], синдромом раздраженной толстой кишки [Am.J.Physiol., 253, G582-G586 (1987)], лекарственной зависимостью [Psychopharmacology, 137, 184-190 (1998)] и ишемией [Soc Neurosci Abstr. (Nov. 4-9, New Orleans), 807.5 (2000)].

С другой стороны, КРФ тесно связан со стрессом. Например, введение КРФ в головной мозг вызывает такую же поведенческую и эндокринную реакцию, которая имеет место у животного при вызывающих стресс условиях [Nature, 297, 331, (1982)].

Как упоминалось выше, обращается внимание на КРФ и расстройства центральной нервной системы, нейропсихические расстройства или заболевания периферических органов.

Таким образом, подавление рецепторов КРФ, как считают, является полезным в случае заболевания, вызванного аномальной секрецией КРФ, например, в случае различных заболеваний, включающих заболевания, обусловленные стрессом. Например, полагают, что оно может быть использовано для профилактики и/или лечения депрессии, единичного приступа депрессии, рецидивной депрессии, послеродовой депрессии, депрессии, вызванной плохим обращением с ребенком, тревожного состояния, расстройств, связанных со страхом (например, паники, конкретной фобии, страха разорения, социальной фобии, навязчивого компульсивного расстройства), эмоционального нарушения, биполярного расстройства, посттравматического стресса, язвенной болезни, диареи, запора, синдрома разраженной толстой кишки, воспалительного заболевания кишечника (язвенного колита, болезни Крона), обусловленного стрессом расстройства желудочно-кишечного тракта, нервной рвоты, расстройства потребления пищи (например, потери аппетита, булимии на нервной почве), ожирения, связанного со стрессом нарушения сна, боли мышечных волокон, вызванной нарушением сна, вызванного стрессом подавления иммунной системы, вызванной стрессом головной боли, вызванной стрессом лихорадки, вызванной стрессом боли, послеоперационного стресса, ревматоидного артрита, остеоартрита, остеопороза, псориаза, дисфункции щитовидной железы, увеита, астмы, индуцированного несоответствующим противодиарейным гормоном расстройства, боли, воспаления, аллергического заболевания, раны головы, повреждения спинного мозга, ишемического нейронного повреждения, токсического нейронного повреждения, болезни Кушинга, апоплексического удара, спазма, мышечного спазма, эпилепсии, ишемии, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, недержания мочи, болезни Альцгеймера, сенильной деменции Альцгеймеровского типа, мультиинфарктной деменции, бокового амиотрофического склероза, гипогликемии, сердечно-сосудистого или связанного с сердцем заболевания (гипертония, тахикардия, застойная сердечная недостаточность), привыкания к чрезмерному употреблению лекарств или синдрома алкогольной зависимости.

С другой стороны, известны следующие соединения, обладающие антагонистической активностью для КРФ.

(1) В описании публикации WO 97/29109 соединение формулы (А):

где

R^1А представляет собой NR^4AR^5A или OR^5A;

R^2А представляет собой алкил, алкокси, алкилтио;

R^3А представляет собой Н, алкил, алкилсульфонил, алкилсульфокси или алкилтио;

R^4А представляет собой Н, алкил, моно- или ди(циклоалкил)метил, циклоалкил, алкенил, гидроксиалкил, алкилкарбонилоксиалкил или алкилоксиалкил;

R^5А представляет собой алкил, моно- или ди(циклоалкил)метил, Ar^1A-СН₂, алкенил, алкилоксиалкил, гидроксиалкил, тиенилметил, фуранилметил, алкилтиоалкил, морфолинил и др.;

или R^4А и R^5А вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил или морфолинил, необязательно замещенные алкилом, алкилоксиалкилом;

Ar^А представляет собой фенил, фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из галогена, алкила, трифторметила, гидрокси и др.; пиридинил, пиридинил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из галогена, алкила, трифторметила, гидрокси,

описано как антагонист рецептора КРФ.

(2) В описании публикации WO 98/03510 соединение формулы (В):

где

А^В представляет собой N или CR^В;

Z^B представляет собой N или CR^2В;

Ar^B выбран из фенила, нафтила, пиридила, пиримидинила, тиазинила, фуранила, тиенила, бензотиенила, бензофуранила и др., каждый из заместителей Ar^B необязательно замещен 1-5 заместителями R^4B;

R^B представляет собой Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галоген, циано или галогеналкил;

R^1В представляет собой Н, алкил, алкенил, алкинил, галоген, циано или галогеналкил, гидроксиалкил и др.;

R^2В представляет собой Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил и др.;

R^3В представляет собой Н, OR^7B, SH, S(O)_nR^13B, COR^7В, CO₂R^7В, OC(O)R^13В, NR^8BCOR^7B, N(COR^7B)₂, NR^8BCONR^6BR^7B, NR^8BCO₂R^13B, NR^6BR^7B, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил и др.;

R^4В представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, NO₂, галоген, циано, галогеналкил, NR^6BR^7B, NR^8BCOR^7B и др.,

описано как антагонист рецептора КРФ.

(3) В описании публикации WO 98/08847 соединение формулы (С):

где пунктирные линии означают необязательные двойные связи;

А^С представляет собой азот или CR^7C;

В^С представляет собой NR^1CR^2C, CR^1CR^2CR^10C, C(=CR^2CR^11C)R^1C, NHCR^1CR^2CR^10C, OCR^1CR^2CR^10C, SCR^1CR^2CR^10C, CR^2CR^10CNHR^1C, CR^2CR^10COR^1C, CR^2CR^10CSR^1C или COR^2C;

J^C и K^C каждый независимо друг от друга представляет собой азот или углерод, и оба не являются азотами;

D^C и E^C каждый независимо друг от друга выбран из азота, CR^4C, C=O, C=S, серы, кислорода, CR^4CR^6C и NR^8C;

G^С представляет собой азот или углерод;

кольцо, содержащее D^C, E^C, G^С, K^C и J^C, может представлять собой насыщенное или ненасыщенное 5-членное кольцо и необязательно замещено одной или двумя двойными связями, и необязательно может содержать от одного до трех гетероатомов в кольце, и необязательно может иметь одну или две группы С=О или C=S;

R^1C представляет собой алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбранными из гидрокси, фтора, хлора, брома, йода, О-алкила, CF₃, С(=О)О-алкила, ОС(=О)алкила и др.;

R^2C представляет собой алкил, который необязательно содержит от одной до трех двойных или тройных связей, арил или арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил и др.;

R^3C представляет собой H, алкил, О-алкил, хлор, фтор, бром, йод, алкилен-О-алкил, алкилен-ОН или S-алкил;

R^4C представляет собой H, алкил, фтор, хлор, бром, йод, гидрокси, циано, амино, алкилен-ОН, CF₃ и др.;

R^5C представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, и каждая группа содержит от одного до четырех заместителей R^13C, где от одного до трех указанных заместителей могут быть независимо друг от друга выбраны из фтора, хлора, алкила и О-алкила, и один из указанных заместителей может быть выбран из брома, йода, формила, ОН, алкилен-ОН, алкилен-О-алкила, циано, CF₃, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино и др.,

описано как антагонист рецептора КРФ.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к три-гетероциклическим соединениям. Более конкретно, настоящее изобретение относится (1) к соединениям формулы (I):

где каждый из Х и Y независимо друг от друга представляет собой углерод или азот, и оба из них не являются одновременно азотами;

W представляет собой углерод или азот;

U и Z каждый независимо друг от друга представляет собой CR², NR¹³, азот, кислород, серу, С=О или С=S;

R² представляет собой

(i) водород,

(ii) С1-8-алкил,

(iii) С2-8-алкенил,

(iv) С2-8-алкинил,

(v) галоген,(vi) CF₃,

(vii) циано,

(viii) нитро,

(ix) NR⁹R¹⁰, где каждый из заместителей R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга представляет собой:

(i) водород,

(ii) С1-4-алкил,

(iii) С3-10-моно- или би-карбоциклическое кольцо,

(iv) 3-10-членное моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, или

(v) С1-4-алкил, замещенный С3-10-моно- или би-карбоциклическим кольцом или 3-10-членным моно- или би-гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы,

(х) OR¹¹, где R¹¹ представляет собой:

(i) водород,

(ii) С1-4-алкил,

(iii) С5-6-карбоциклическое кольцо,

(iv) 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, 1 атом кислорода и/или 1 атом серы, или

(v) С1-4-алкил, замещенный С5-6-карбоциклическим кольцом или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2 атома азота, 1 атом кислорода и/или 1 атом серы,

(xi) SH,

(xii) S(O)_nR¹², где n равно 0, 1 или 2, R¹² представляет собой:

(i) С1-4-алкил,

(ii) С5-6-карбоциклическое кольцо,

(iii) 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, 1 атом кислорода и/или 1 атом серы, или

(iv) С1-4-алкил, замещенный С5-6-карбоциклическим кольцом или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2 атома азота, 1 атом кислорода и/или 1 атом серы,

(xiii) COR¹¹,

(xiv) COOR¹¹,

(xv) CONR⁹R¹⁰,

(xvi) C3-10-моно- или би-карбоциклическое кольцо,

(xvii) 3-10-членное моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, или

(xviii) С1-4-алкил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из галогена, CF₃, OCF₃, циано, нитро, NR⁹R¹⁰, OR¹¹, =N-OR¹¹, SH, S(O)_nR¹², COR¹¹, COOR¹¹, CONR⁹R¹⁰, C3-10-моно- или би-карбоциклического кольца и 3-10-членного моно- или би-гетероциклического кольца, содержащего 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы,

R¹³ представляет собой

(i) водород,

(ii) С1-4-алкил,

(iii) С2-4-алкенил,

(iv) С2-4-алкинил,

(v) С3-10 моно- или би-карбоциклическое кольцо,

(vi) 3-10-членное моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, или

(vii) С1-4-алкил, замещенный С3-10-моно- или би-карбоциклическим кольцом или 3-10-членным моно- или би-гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы,

---- представляет собой простую или двойную связь,

представляет собой С4-6-карбоциклическое кольцо или 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один атом азота, кислорода и серы, и эти кольца незамещены или замещены 1-3 заместителями, выбранными из С1-4-алкила, С1-4-алкокси, галогена и CF₃,

R¹ представляет собой

(i) С1-8-алкил, который является незамещенным или замещен 1-5 заместителями R¹⁴;

(ii) С2-8-алкенил, который является незамещенным или замещен 1-5 заместителями R¹⁴;

(iii) С2-8-алкинил, который является незамещенным или замещен 1-5 заместителями R¹⁴;

(iv) NR⁴R⁵, где каждый из заместителей R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляет собой

(i) водород,

(ii) С1-15-алкил, который является незамещенным или замещен 1-5 заместителями R¹⁷;

(iii) С2-15-алкенил, который является незамещенным или замещен 1-5 заместителями R¹⁷;

(iv) С2-15-алкинил, который является незамещенным или замещен 1-5 заместителями R¹⁷;

(v) С3-15-моно- или би-карбоциклическое кольцо, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R¹⁸;

(vi) 3-15-членное моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R¹⁸;

(v) OR⁶, где заместитель R⁶ представляет собой

(i) водород,

(ii) С1-10-алкил,

(iii) С2-10-алкенил,

(iv) С2-10-алкинил,

(v) С3-15-моно- или би-карбоциклическое кольцо, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R¹⁸;

(vi) 3-15-членное моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R¹⁸;

(vii) С1-4-алкил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из галогена, CF₃, OCF₃, циано, нитро, NR⁹R¹⁰, OR¹¹, =N-OR¹¹, SH, S(O)_nR¹², COR¹¹, COOR¹¹, CONR⁹R¹⁰, C3-10-моно- или би-карбоциклического кольца, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R¹⁸, и 3-10-членного моно- или би-гетероциклического кольца, содержащего 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R¹⁸;

(vi) SH,

(vii) S(O)_nR⁷, где n принимает указанные выше значения, R⁷ представляет собой:

(i) С1-8-алкил,

(ii) С3-10-моно- или би-карбоциклическое кольцо, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R¹⁸;

(iii) 3-10-членное моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R¹⁸;

(iv) С1-4-алкил, замещенный С3-10-моно- или би-карбоциклическим кольцом, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R¹⁸, или 3-10-членным моно- или би-гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R¹⁸;

(viii) COR⁶,

(ix) COOR⁶,

(x) CONR⁴R⁵,

(xi) NR⁸COR^6a, где R^6a представляет собой:

(i) водород,

(ii) С1-10-алкил,

(iii) С2-10-алкенил,

(iv) С2-10-алкинил или

(v) С1-4-алкил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из галогена, CF₃, OCF₃, циано, нитро, NR⁹R¹⁰, OR^11a, =N-OR¹¹, SH, S(O)_nR¹², COR¹¹, COOR¹¹ и CONR⁹R¹⁰,

(xii) NR⁸COOR⁶, где R⁶ имеет указанные выше значения, R⁸ представляет собой:

(i) водород,

(ii) С1-8-алкил,

(iii) С2-8-алкенил,

(iv) С2-8-алкинил,

(v) С3-10-моно- или би-карбоциклическое кольцо, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R¹⁸;

(vi) 3-10-членное моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R¹⁸; или

(vii) С1-4-алкил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из галогена, CF₃, OCF₃, циано, нитро, NR⁹R¹⁰, OR¹¹, =N-OR¹¹, SH, S(O)_nR¹², COR¹¹, COOR¹¹, CONR⁹R¹⁰, C3-10-моно- или би-карбоциклического кольца, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R¹⁸, и 3-10-членного моно- или би-гетероциклического кольца, содержащего 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R¹⁸;

(xiii) NR⁸CONR⁴R⁵,

(xiv) С3-15-моно- или би-карбоциклическое кольцо, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R¹⁵; или

(xv) 3-15-членное моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R¹⁵,

R^11a представляет собой (i) водород, (ii) С1-4-алкил или (iii) С1-4-алкил, замещенный С5-6 карбоциклическим кольцом или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2 атома азота, 1 атом кислорода и/или 1 атом серы,

R¹⁴ представляет собой (а) галоген, (b) CF₃, (c) OCF₃, (d) циано, (е) нитро, (f) NR⁴R⁵, (g) OR⁶, (h) =N-OR⁶, (j) SH, (k) S(O)_nR⁷, (l) COR⁶, (m) COOR⁶, (n) CONR⁴R⁵, (o) NR⁸COR⁶, (p) NR⁸COOR⁶, (q) NR⁸CONR⁴R⁵, (r) С3-15-моно- или би-карбоциклическое кольцо, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R¹⁵, или (s) 3-15-членное моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R¹⁵;

R¹⁵ представляет собой (a) С1-8-алкил, (b) С2-8-алкенил, (с) С2-8-алкинил, (d) С1-4-алкокси(С1-4)-алкил, (е) галоген, (f) CF₃, (g) OCF₃, (h) циано, (j) нитро, (k) NR⁴R⁵, (l) OR⁶, (m) SH, (n) S(O)_nR⁷, (o) COR⁶, (p) COOR⁶, (q) CONR⁴R⁵, (r) NR⁸COR⁶, (s) NR⁸COOR⁶, (t) NR⁸CONR⁴R⁵, (u) С3-10-моно- или би-карбоциклическое кольцо, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R²⁰, (v) 3-10-членное моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R²⁰, или (w) С1-4-алкил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из галогена, CF₃, OCF₃, циано, нитро, NR⁴R⁵, OR⁶, =N-OR⁶, SH, S(O)_nR⁷, COR⁶, COOR⁶, CONR⁴R⁵, NR⁸COR⁶, NR⁸COOR⁶, NR⁸CONR⁴R⁵, С3-10-моно- или би-карбоциклического кольца, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R²⁰, и 3-10-членного моно- или би-гетероциклического кольца, содержащего 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R²⁰;

R¹⁷ представляет собой (а) галоген, (b) CF₃, (c) OCF₃, (d) циано, (е) нитро, (f) NR⁹R¹⁰, (g) OR^11а, (h) =N-OR¹¹, (j) SH, (k) S(O)_nR¹², (l) COR¹¹, (m) COOR¹¹, (n) CONR⁹R¹⁰, (o) NR⁸COR¹¹, (p) NR⁸COOR¹¹, (q) NR⁸CONR⁹R¹⁰, (r) С3-15-моно- или би-карбоциклическое кольцо, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R^18а, или (s) 3-15-членное моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, которое является незамещенным или замещено 1-5 заместителями R^18а;

R¹⁸ представляет собой (a) С1-4-алкил, (b) С2-4-алкенил, (с) С2-4-алкинил, (d) галоген, (е) CF₃, (f) OCF₃, (g) циано, (h) нитро, (j) SH, (k) S(O)_nR¹², (l) NR⁹R¹⁰, (m) OR¹¹, (n) COR¹¹, (o) COOR¹¹, (p) CONR⁹R¹⁰, (q) С5-6-карбоциклическое кольцо, (r) 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, 1 атом кислорода и/или 1 атом серы, или (s) C1-4-алкил, замещенный С5-6 карбоциклическим кольцом или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2 атома азота, 1 атом кислорода и/или 1 атом серы,

R^18a представляет собой (a) С1-4-алкил, (b) С2-4-алкенил, (с) С2-4-алкинил, (d) галоген, (е) CF₃, (f) OCF₃, (g) циано, (h) нитро, (j) SH, (k) S(O)_nR¹², (l) NR⁹R¹⁰, (m) OR^11а, (n) COR¹¹, (o) COOR¹¹ или (p) CONR⁹R¹⁰,

R¹⁹ представляет собой С1-4-алкил, С1-4-алкокси, галоген, CF₃, OCF₃, циано, нитро, амино, NH(C1-4-алкил) или N(С1-4-алкил)₂,

R³ представляет собой (i) С5-10-моно- или би-карбоциклическое кольцо, замещенное 1-5 заместителями R¹⁶, или (ii) 5-10-членное моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, замещенное 1-5 заместителями R¹⁶,

R¹⁶ представляет собой

(а) С1-8-алкил,

(b) С2-8-алкенил,

(с) С2-8-алкинил,

(d) галоген,

(е) CF₃,

(f) OCF₃,

(g) циано,

(h) нитро,

(j) NR⁹R¹⁰,

(k) OR¹¹,

(l) SH,

(m) S(O)_nR¹², за исключением фенилтио,(n) COR¹¹,

(o) COOR¹¹,

(p) CONR⁹R¹⁰,

(q) NR⁸COR¹¹,

(r) NR⁸COOR¹¹,

(s) NR⁸CONR⁹R¹⁰,

(t) C3-10-моно- или би-карбоциклическое кольцо,

(u) 3-10-членное моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы,

(v) С1-4-алкил, замещенный 1-2-заместителями, выбранными из галогена, CF₃, OCF₃, циано, нитро, NR⁹R¹⁰, OR¹¹, =N-OR¹¹, SH, S(O)_nR¹², COR¹¹, COOR¹¹, CONR⁹R¹⁰, NR⁸COR¹¹, NR⁸COOR¹¹, NR⁸CONR⁹R¹⁰, С3-10-моно- или би-карбоциклического кольца, и 3-10-членного моно- или би-гетероциклического кольца, содержащего 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы,

при условии, что, (1) когда Х и W являются атомами углерода, Y и Z являются азотами, U представляет собой CR⁴ и R¹ представляет собой OR⁶, заместитель R³ не является фенилом, замещенным 1 атомом галогена, фенилом, замещенным 1 трифторметилом, и фенилом, замещенным трифторметилом и нитро, (2) когда Х, Y и Z являются атомами углерода, а U и W являются азотами, заместитель R³ представляет собой С5-10-моно- или би-карбоциклическое кольцо, замещенное 1-5 заместителями R¹⁶;

их фармацевтически приемлемая соль или гидрат,

(2) к способу их получения и

(3) к фармацевтической композиции, содержащей их в качестве антагониста рецептора КРФ.

В описании С1-4-алкил означает метил, этил, пропил, бутил и их изомерные группы.

В описании С1-8-алкил означает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил и их изомерные группы.

В описании С1-15-алкил означает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил и их изомерные группы.

В описании С1-4-алкокси означает метокси, этокси, пропокси, бутокси и их изомерные группы.

В описании С2-4-алкенил означает винил, пропенил, бутенил и их изомерные группы.

В описании С2-8-алкенил означает этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, содержащие 1-3 двойные связи, и их изомерные группы. Например, винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гексадиенил, гептенил, гептадиенил, октенил, октадиенил.

В описании С2-15-алкенил означает этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, содержащие 1-3 двойные связи, и их изомерные группы. Например, винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гексадиенил, гептенил, гептадиенил, октенил, октадиенил, ноненил, нонадиенил, деценил, декадиенил, ундеценил, додецинил, тридеценил, тетрадеценил, пентадеценил.

В описании С2-4-алкинил означает этинил, пропинил, бутинил и их изомерные группы.

В описании С2-8-алкинил означает этил, пропил, бутил, гексил, гептил, октил, содержащие 1-3 тройные связи, и их изомерные группы. Например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гексадиинил, гептинил, гептадиинил, октинил, октадиинил.

В описании С2-15-алкинил означает этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, содержащие 1-3 тройные связи, и их изомерные группы. Например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гексадиинил, гептинил, гептадиинил, октинил, октадиинил, нонинил, децинил, ундецинил, додецинил, тридецинил, пентадецинил.

В описании галоген представляет собой фтор, хлор, бром и йод.

В описании С1-4-алкокси(С1-4)алкил означает метил, этил, пропил, бутил и их изомерные группы, замещенные одной метокси, этокси, пропокси, бутокси и их изомерными группами.

В описании С4-6-карбоциклическое кольцо представляет собой С4-6-карбоциклический арил или его частично или полностью насыщенный вариант. Например, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен, бензол.

В описании С5-6-карбоциклическое кольцо представляет собой С5-6-карбоциклический арил или его частично или полностью насыщенный вариант. Например, циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен, бензол.

В описании С3-10-моно- или би-карбоциклическое кольцо представляет собой С3-10-моно или би-карбоциклический арил или его частично или полностью насыщенный вариант. Например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен, бензол, пентален, инден, нафталин, азулен, пергидропентален, индан, пергидроинден, тетрагидронафталин, пергидронафталин, пергидроазулен.

В описании С3-15-моно- или би-карбоциклическое кольцо представляет собой С3-15-моно- или би-карбоциклический арил или его частично или полностью насыщенный вариант, или мостиковое би-карбоциклическое кольцо. Например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен, бензол, пентален, инден, нафталин, азулен, гептален, пергидропентален, индан, пергидроинден, тетрагидронафталин, пергидронафталин, пергидроазулен, пергидрогептален, бицикло[3.1.1]гептан.

В описании С5-10-моно- или би-карбоциклическое кольцо представляет собой С5-10-моно- или би-карбоциклический арил или его частично или полностью насыщенный вариант. Например, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, бензол, пентален, инден, нафталин, азулен, пергидропентален, индан, пергидроинден, тетрагидронафталин, пергидронафталин, пергидроазулен.

В описании 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один атом азота, кислорода и серы, представляет собой 4-6-членный гетероциклический арил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота, кислорода и серы или его частично или полностью насыщенный вариант. Например, азетидин, пирролидин, пирролин, пиррол, тетрагидрофуран, дигидрофуран, фуран, тетрагидротиофен, дигидротиофен, тиофен, пиперидин, дигидропиридин, пиридин, тетрагидропиран, дигидропиран, пиран, тетрагидротиопиран, дигидротиопиран, тиопиран.

В описании 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, 1 атом кислорода и/или 1 атом серы, представляет собой 5- или 6-членный гетероциклический арил, содержащий 1-2 атома азота, 1 атом кислорода и/или 1 атом серы, или его частично или полностью насыщенный вариант. Например, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, пиран, тиофен, тиаин (тиопиран), оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пирролин, пирролидин, пиперидин, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, пиперазин, пергидропиримидин, пергидропиридазин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, дигидротиофен, тетрагидротиофен, тетрагидротиаин, морфолин, тиоморфолин.

В описании 3-10-членное моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, представляет собой 3-10-членный моно- или би-гетероциклический арил, содержащий 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, или его частично или полностью насыщенный вариант. 3-10-членный моно- или би-гетероциклический арил, содержащий 1-4-атома азота, 1-2-кислорода и/или 1-2 атома серы, представляет собой, например, пиррол, имидазол, пиразол, тиазол, тетразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиаин (тиопиран), тиепин, оксазол, изоксазол, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиазол, изотиазол, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензоксадиазол, бензотиазол, бензимидазол, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол.

Указанный выше частично или полностью насыщенный 3-10-членный моно- или би-гетероциклический арил, содержащий 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, представляет собой, например, азиридин, азетин, азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиперидин, пиперазин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, оксиран, оксетан, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, тииран, тиетан, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиаин (дигидротиопиран), тетрагидротиаин (тетрагидротиопиран), дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, оксазолин (дигидрооксазол), оксазолидин (тетрагидрооксазол), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол, оксадиазолин (дигидрооксадиазол), оксадиазолидин (тетрагидрооксадиазол), тиазолин (дигидротиазол), тиазолидин (тетрагидротиазол), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол, морфолин, тиоморфолин, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, диоксолан, диоксан, диоксазин, диоксаиндан, хроман, изохроман.

В описании 3-15-членное моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, представляет собой 3-15 членный моно- или би-гетероциклический арил, содержащий 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, или его частично или полностью насыщенный вариант. Например, 3-15-членный моно- или би-гетероциклический арил, содержащий 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, представляет собой пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиаин (тиопиран), тиепин, оксазол, изоксазол, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиазол, изотиазол, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензоксадиазол, бензтиазол, бензимидазол, бензазепин, бензодиазепин, бензотриазол, бензоксазепин, бензоксадиазепин, бензотиазепин, бензотиадиазол, бензотиадиазепин, бензофуразан.

Указанный выше частично или полностью насыщенный 3-15-членный моно- или би-гетероциклический арил, содержащий 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, представляет собой, например, азиридин, азетин, азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиперидин, пиперазин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, оксиран, оксетан, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, тииран, тиетан, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиаин (дигидротиопиран), тетрагидротиаин (тетрагидротиопиран), дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, оксазолин (дигидрооксазол), оксазолидин (тетрагидрооксазол), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол, оксадиазолин (дигидрооксадиазол), оксадиазолидин (тетрагидрооксадиазол), тиазолин (дигидротиазол), тиазолидин (тетрагидротиазол), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол, морфолин, тиоморфолин, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидроимидазол, дигидробензазепин, тетрагидробензазепин, дигидробензодиазепин, тетрагидробензодиазепин, дигидробензоксазепин, тетрагидробензоксазепин, диоксолан, диоксан, диоксазин, диоксаиндан, хроман, изохроман.

В описании 5-10-членное моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, представляет собой 5-10-членный моно- или би-гетероциклический арил, содержащий 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, или его частично или полностью насыщенный вариант. Например, 5-10-членный моно- или би-гетероциклический арил, содержащий 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, представляет собой пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиаин (тиопиран), тиепин, оксазол, изоксазол, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиазол, изотиазол, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензоксадиазол, бензтиазол, бензимидазол, бензофуран, бензотиадиазол, бензотриазол.

Указанный выше частично или полностью насыщенный 5-10-членный моно- или би-гетероциклический арил, содержащий 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, представляет собой, например, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин