Комбинированная терапия, использующая ингибиторы рецептора тирозинкиназы и ингибиторы ангиогенезиса

Комбинированная терапия, использующая ингибиторы рецептора тирозинкиназы и ингибиторы ангиогенезиса

Реферат

Техническая область изобретения

Изобретение касается комбинированной терапии лечения опухолей и метастаз опухоли, включающей назначение антагонистов/ингибиторов рецептора тирозинкиназы, особенно антагонистов рецептора ErbB, более предпочтительны антагонисты и анти-ангиогенные средства рецептора EGF (Her 1), предпочтительно интегрин антагонисты, необязательно вместе со средствами или формами терапии, которые имеют аддитивный или синергичный эффект, когда они применяются вместе с указанной комбинацией антагонистов/ингибиторов, такими как химиотерапевтические средства и/или лучевая терапия. Предложенный метод терапии может привести к возможному синергичному увеличению эффекта ингибирования пролиферации опухолевой клетки каждого конкретного терапевтического средства, обеспечивая более эффективное лечение, чем при применении индивидуальных средств по отдельности.

Предпосылки изобретения

Рецептор эпидермального фактора роста (EGF рецептор или EGFR), так же известный как c-erbB1/Her 1, и продукт neu онкогена (так же известный как с-erbB2/Her 2) - члены суперсемейства EFG рецептора, которое принадлежит большому семейству рецепторов тирозинкиназы. Они взаимодействуют на поверхности клетки с определенными факторами роста или природными лигандами, такими как EGF или альфа TGF, таким образом активируя рецептор тирозинкиназы. Каскад нисходящего потока, сигнализирующих белков активируется, что в общем приводит к изменению экспрессии гена и увеличению скорости роста.

C-erbB2 (Her 2) - трансмембранная тирозинкиназа, имеющая молекулярную массу около 185000, со значительной гомологией с рецептором EGF (Her 1), хотя специфический лиганд к Her 2 пока еще четко не идентифицирован.

EGF рецептор - трансмембранный гликопротеин, который имеет молекулярную массу 170000 и найден во многих типах клеток эпителия. Он активируется по крайней мере тремя лигандами, EGF, TGF-α (преобразующий фактор роста альфа) и амфирегулином. Как было показано, эпидермальный фактор роста (EGF) как и преобразующий фактор роста альфа (TGF-α), связывается с EGF рецептором и приводит к клеточной пролиферации и росту опухоли. Эти факторы роста не связываются с Her 2 (Ulrich и Schlesinger, 1990, Cell 61, 203). В отличие от нескольких семейств факторов роста, которые вызывают димеризацию рецептора в силу их димерной природы (например, PDGF), мономерные факторы роста, такие как EGF, содержат два связующих места для их рецепторов и, поэтому, могут кросс-связывать два соседних EGF рецептора (Lemmon и др., 1997, EMBO J. 16, 281). Димеризация рецептора является существенной для стимулирования внутренней каталитической активности и для автофосфорилирования рецепторов фактора роста. Следует отметить, что рецепторы протеин тирозин-киназ (PTKs) способны претерпевать как гомо-, так и гетеродимеризацию.

Клинические исследования показали, что как и EGF рецептор, так и c-erbB2 с избытком присутствуют в определенных типах опухолей, особенно, груди, яичника, пузыря, ободочной кишки, почки, рака головы и шеи, сквамозного рака легкого (Mendelsohn, 1989, Cancer Cells 7, 359; Mendelsohn, 1990, Cancer Biology 1, 339). Поэтому эти наблюдения стимулировали доклинические исследования, направленные на ингибирование функции EGF рецепторов человека или с-erbB2, как новые терапевтические подходы к лечению рака (см., например, Baselga и др., 1996, J. Clin. Oncol. 14, 737; Fan и Mendelsohn, 1998, Curr. Opin. Oncol. 10, 67). Сообщалось, что, например, антитела анти-EGF рецептора, а также антитела анти-Her 2 показывают многообещающие результаты в терапии рака человека. Так, гуманизированное моноклональное антитело 4D5 (hMAb 4D5, HERCEPTIN^®) - уже является продажным препаратом.

Было показано, что антитела анти-EGF рецептора, блокируя EGF и TGF-α связывания с рецептором, приводит к подавлению пролиферации опухолевой клетки. Принимая во внимание эти результаты, было произведено некоторое количество мышиных и крысиных моноклональных антител против EGF рецептора и проверена их способность подавлять рост опухолевых клеток in vitro и in vivo (Modjtahedi и Dean, 1994, J. Oncology 4, 277). Гуманизированное моноклональное антитело 425 (hMAb 425) (US 5558864; ЕР 0531472) и химерное моноклональное антитело 225 (cMAb 225) (Naramura и др., 1993, Cancer Immunol. Immunother. 37, 343-349, WO 96/40210), направленные на EGF рецептор, показали свою эффективность в клинических экспериментах. С225 антитело продемонстрировало способность ингибировать EGF-опосредованый рост опухолевой клетки in vitro и подавлять формирование опухоли человека in vivo на бесшерстных мышах. Антитело, кроме того, проявляет синергизм, главным образом, с некоторыми химиотерапевтическими средствами (например, доксорубицин, адриамицин, таксол и цисплатин), чтобы ликвидировать опухоли человека in vivo на ксенотрансплантатных моделях мышей. Ye и др. (1999, Oncogene 18, 731) сообщили, что овариальные раковые клетки яичника человека могут успешно лечиться комбинацией cMAb 225 и hMAb 4D5.

Ангиогенез, также называемый неоваскуляризацией, является процессом васкуляризации ткани, который включает рост новых кровеносных сосудов в ткани. Процесс опосредствуется инфильтрацией эндотелиальных клеток и клеток гладкой мышцы. Процесс, как полагают, может проходить любым из трех путей: (1) сосуд может вырасти от существующего ранее сосуда; (2) de novo развитие сосудов может явиться результатом клеток предшественника (образование и развитие сосудов); или (3) существующие малые сосуды могут увеличиваться в диаметре (Blood и др., 1990, Bioch. Biophys. Acta 1032, 89. Сосудистые эндотелиальные клетки, как известно, содержат, по крайней мере, пять RGD-зависимых интегринов, включая рецептор витронектина (α_vβ₃ или α_vβ₅); коллаген тип I и IV рецептор, ламинин рецептор, фибронектин/ламинин/коллаген рецептор и фибронектин рецептор (Davis и др., 1993, J. Cell. Biochem. 51, 206). Клетка гладкой мышцы, как известно, содержит по крайней мере шесть RGD-зависимых интегринов, включая а_vβ₃ α_vβ₅.

Ингибирование адгезии клеток, in vitro, используют иммуноспецифические моноклональные антитела для различных субъединиц α или β интегрина, вовлекает витронектин рецептор α_vβ₃ в клеточную адгезию различные типы клеток, включая капиллярные эндотелиальные клетки (Davis и др., 1993, J. Cell. Biol. 51, 206).

Интегрины - класс клеточных рецепторов, известных связыванием внеклеточных матриксных белков и служат связующим звеном клетка-внеклеточный матрикс и клетка-клеточное взаимодействие, относящихся, в основном, к случаю адгезии клеток. Рецепторы интегрина относятся к семейству белков с общими структурными свойствами нековалентных гетеродимерных гликопротеиновых комплексов, образованных из α и β субъединиц. Витронектин рецептор, названный по его оригинальному свойству предпочтительного связывания с витронектином, как известно, относится к трем различным интегринам, обозначаемым как a_vβ₁, α_vβ₃ и α_vβ₅. α_vβ₁ связывает фибронектин и витронектин. α_vβ₃ связывает большинство разнообразных лигандов, включая фибрин, фибриноген, ламинин, тромбоспондин, витронектин и фактор фон Виллебранда. α_vβ₅ связывает витронектин. Ясно, что имеются различные интегрины с различными биологическими функциями так же, как различные интегрины и субъединицы имеют общую биологическую специфичность и функцию. Важным участком распознавания в лиганде для многих интегринов является трипептидная последовательность аргинин-глицин-аспарагиновая кислота (RGD). RGD найден у всех лигандов, идентифицированных выше для интегринов витронектин рецептора. Этот RGD участок узнавания может быть имитирован линейными и циклическми (поли-) пептидами, которые содержат RGD последовательность. Такие RGD пептиды, как известно, являются ингибиторами или антагонистами, соответственно, функции интегрина. Важно, однако, отметить, что в зависимости от последовательности и структуры RGD пептида, специфичность ингибирования может быть изменена, нацелена на определенные интегрины. Были описаны различные RGD полипептиды с различной интегрин-специфичностью, например, Cheresh, и др., 1989, Cell 58, 945, Aumailley и др., 1991, FEBS Letts. 291, 50, в многочисленных приложениях к патентам и патентах (например, патенты US 4517686, 4578079, 4589881, 4614517, 4661111, 4792525; ЕР 0770622).

Образование новых кровеносных сосудов или ангиогенезис играет ключевую роль в росте злокачественного заболевания и вызывает большой интерес в развитии средств, которые ингибируют ангиогенезис (см., например, Holmgren и др., 1995, Nature Medicine 1, 149; Folkman, 1995, Nature Medicine 1, 27; O'Reilly и др., 1994, Cell 79, 315). Использование α_vβ₃ антагонистов интегрина для подавления ангиогенезиса известны в методах, препятствующих росту солидной опухоли, уменьшая подачу крови к солидной опухоли (см., например, US 5753230 и US 5766591, которые описывают использование α_vβ₃ антагонистов, таких как синтетические полипептиды, моноклональных антител и миметиков α_vβ₃, которые связываются с α_vβ₃ рецептором и ингибируют ангиогенезис). Методы и композиции для ингибирования α_vβ₅ опосредственного ангиогенезиса ткани, используя антагонисты витрониктин рецептора α_vβ₅, описаны в WO 97/45447. Ангиогенезис характеризуется инвазией, миграцией и пролиферацией эндотелиальных клеток, процессами, которые зависят от взаимодействий клетки с внеклеточными компонентами матрикса. В этом контексте, интегрин клетка-матрикс рецепторы опосредствуют распространение и миграцию клетки. Как было показано, рецепторы эндотелиальной адгезии интегрина α_vβ₃ играют ключевую роль в обеспечении васкулар-специфического нацеливания в стратегии анти-ангиогенного лечения (Brooks и др., 1994, Science 264, 569; Friedlander и др., 1995, Science 270).

Требование для интегрина α_vβ₃ сосудов при ангиогенезисе было продемонстрировано несколькими моделями in vivo, где образование новых кровеносных сосудов при трансплантировании опухолей человека было полностью подавлено либо систематическим введением пептидных антагонистов интегрина α_vβ₃ и α_vβ₅, как указано выше, или, альтернативно, анти-α_vβ₃ антителом LM609 (Brooks и др., 1994, Cell 79, 1157; АТСС НВ 9537). Эти антитела блокируют α_vβ₃ интегрин рецептор, активация которого с помощью его природных лигандов способствует апоптозу пролиферативных ангиогенных сосудистых клеток и, таким образом, прерывает образование новых кровеносных сосудов, что является существенным событием для пролифирации опухолей. Однако, как было недавно сообщено, клетки меланомы способны образовывать паутино-подобные структуры кровеносных сосудов, даже в отсутствие эндотелиальных клеток (1999, Science 285, 14), подразумевается, что опухоли способны обойти действие таких антиангиогенных препаратов, которые эффективны только в присутствии эндотелиальной ткани.

Многочисленные молекулы стимулируют эндотелиальную пролиферацию, миграцию и образования, включая VEGF, Ang1 и bFGF, и являются жизненно важными факторами выживания. VEGF (эндотелиальный фактор роста сосудов) был идентифицирован как избирательный ангиогенный фактор роста, который может стимулировать эндотелиальный клеточный митогенезис. VEGF, в особенности, является главным медиатором ангиогенезиса в первичной опухоли и при ишемических глазных болезнях. VEGF - гомодимер (ММ: 46000), который является эндотелиальным клетко-специфическим ангиогеном ((Ferrara и др., 1992, Endocrin. Rev., 13, 18) и вазопроникающим фактором (Senger и др., 1986, Cancer Res., 465629), который связывается с высоко аффинными мембраносвязанными рецепторами, обладающими тирозинкиназной активностью (Jakeman и др., 1992, J. Clin. Invest., 89, 244). Биопсии опухоли человека проявляют увеличенную экспрессию VEGF мРНК злокачественными клетками и VEGF рецептора мРНК в смежных эндотелиальных клетках. VEGF экспрессия наиболее проявляется в областях опухолей, смежных с областями некроза сосудов (для обзора см. Thomas и др., 1996, J. Biol. Chem. 271(2), 603; Folkman, 1995, Nature Medicine 1, 27).

WO 97/45447 предлагает использование α_vβ₅ интегрина при неоваскуляризации, особенно вызванной VEGF, EGF и TGF-α, и описывает, что α_vβ₅ антагонист может подавлять VEGF вызванный ангиогенезис. Эффективная антиопухолевая терапия также возможна при использовании целевого VEGF рецептора для ингибирования ангиогенезиса, используя моноклональные антитела (Witte и др., 1998, Cancer Metastasis Rev. 17(2), 155). MAb DC-101, как известно, ингибирует ангиогенезис опухолевых клеток.

Подытоживая вышесказанное, является очевидным, что EGF, VEGF и интегрины α_vβ₃ и α_vβ₅ и их рецепторы в основном вовлечены в пролиферацию опухоли и ангиогенезис опухоли, и что эффективные ингибиторы, особенно моноклональные антитела, направленные на EGF рецептор и/или VEGF рецептор и/или интегрин рецепторы, или любые другие белковые рецепторы тирозин-киназы являются подходящими кандидатами для лечения опухоли. Моноклональные антитела, которые могут специфично распознавать их антиген эпитопы на соответствующих рецепторах, представляют особый интерес.

Однако, использование таких антител, которые были успешны in vitro и на моделях животных, не показали удовлетворительную эффективность на пациентах при моно-лекарственной терапии. Подобные результаты были получены, когда другие анти-ангиогенетики антагонисты или антагонисты EGF рецептора, чем антитела, использовались в клинических экспериментах. Похоже, что опухоли, при блокировании некоторых активных центров, могут использовать другие молекулы поверхности клетки, чтобы компенсировать указанное первоначальное блокирование. Так, опухоли действительно не уменьшаются в течение различных анти-ангиогенных или анти-пролиферативных терапий. По этим причинам были предложены комбинированные терапии, чтобы решить эту проблему, используя моноклональные антитела вместе с цитотоксическими или химиотерапевтическими средствами или в комбинации с лучевой терапией. Действительно, клинические эксперименты показали, что эти комбинированные терапии более эффективны, чем соответствующие моновоздействия. Так, например, была описана антитело-цитокин объединенная белковая терапия, которая вызывает иммунно-опосредованную реакцию угнетения известных опухолей, таких как метастазы карциномы.

Например, цитокин интерлейкин 2 (IL-2) был присоединен к специфическим моноклональным антителам KS1/4, и ch14.18, направленным к опухоль-ассоциированным антигенам эпителиальной клетки адгезионной молекулы (Ер-САМ, KSA, KS1/4 антиген) или дисиалоганлиозиду GD, соответственно, чтобы образовать объединение белков ch14.18-IL-2 и KS1/4-IL-2, соответственно (US 5650150). Другой клинический подход основан на применении моноклональных антител с225 в комбинации с Herceptin^® (Ye и др., 1999, I.c). Более того, комбинации антител анти-EGF рецептора вместе с противоопухолевыми средствами, такими как цисплатин или доксорубицин, были описаны в ЕР 0667165 (А1) и US 6217866; подобные комбинации, особенно комбинация Herceptin^® с цисплатином и другими цитотоксическими факторами, была описана в Genentech's US 5770195. Синергические эффекты между анти-ангиогенным антагонистом интегрина α_v и вышеупомянутым антитело-цитокин объединенными белками наблюдались в метастазах опухоли (Lode и др., 1999, Proc. Natl. Acad. Sci. 96, 1591, WO 00/47228). Методы использования интегрин антагонистов вместе с противоопухолевыми средствами недавно были заявлены в WO 00/38665. Недавно было найдено, что комбинация гемцитабина со специфическим моноклональным антителом DC-101, которое ингибирует ангиогенезис, увеличила антиопухолевый эффект при раке поджелудочной железы мыши, по сравнению с применением только одного гемцитабина. DE 19842415 раскрывает комбинацию специфического циклического RGD пептида, как интегрин ингибитора, со специфическими анти-ангиогенными агентами. Другие подходы предлагают применение EGF рецептор блокирующих препаратов, содержащих антитела, или интегрин антагонистов совместно с облучением или лучевой терапией, соответственно (напр. WO 99/60023, WO 00/0038715).

Хотя различные комбинированные терапии находятся на стадии исследований и клинических испытаний, результаты этих клинических испытаний являются недостаточно плодотворными. Поэтому, необходимо разрабатывать другие комбинации, которые смогут привести к увеличению эффективности и снизить побочные эффекты.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение впервые описывает новое фармацевтическое лечение, которое основывается на новой концепции терапии опухоли для применения в индивидуальной терапии терапевтически эффективного количества средства, которое блокирует или подавляет рецептор тирозинкиназы, предпочтительно ErbB рецептор и более предпочтительно EGF рецептор вместе с анти-ангиогенным средством, композиция, согласно изобретению, необязательно может включать другие терапевтически активные соединения, предпочтительно выбранные из группы, состоящей из цитотоксических средств, химиотерапевтических средств и других фармакологически активных соединения, которые могут усиливать эффективность упомянутых средств или уменьшать побочные эффекты указанных средств.

Таким образом, изобретение относится к фармакологическим композициям, содержащим как предпочтительные антагонисты ErbB рецептора анти-EGFR (ErbB1/Her 1) антитела и, как антиангиогенное средство ингибитор или антагонист любого из α_vβ₃, α_vβ₅ или α_vβ₆ интегрин рецепторов, предпочтительно RGD содержащий линейный или циклический пептид. В особенности, изобретение относится, как предпочтительное воплощение, к специфической комбинированной терапии, содержащей анти-EGFR или анти-Her 2 антитела, такие как гуманизированное моноклональное антитело 425 (h425, EMD 72000), химерное моноклональное антитело 225 (с225) или Herceptin^® вместе с предпочтительно RGD-содержащими интегрин ингибиторами, более предпочтительно с цикличным пептидом цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), необязательно вместе с химиотерапевтическим соединением.

Согласно данному изобретению, указанные терапевтически активные средства могут также дополняться средствами фармацевтического набора, состоящего из упаковки, содержащей один или более антагонистов рецептора тирозинкиназы, одного или более анти-ангиогенных агентов и необязательно одного или более цитотоксических/химиотерапевтических агентов в единичных пакетах или в раздельных упаковках, терапия с такими комбинациями может включать, необязательно, и лучевую терапию.

Однако изобретение относится, кроме того, к комбинированной терапии, включающей применение только одной (объединенной) молекулы, имеющей антирецептор тирозинкиназы, предпочтительно анти-ErbB рецептор активность и анти-ангиогенную активность, необязательно с одним или более цитотоксическими / химиотерапевтическими средствами. Примером является анти-EGFR антитело, такое как h425 или с225, как описано выше и ниже, которое присоединено С-концом его Fc части к анти-гормональному средству известными рекомбинантными или химическими методами. Следующий пример - биспецифическое антитело, в котором одна специфичность направлена на ядерный рецептор гормона, а другая направлена на EGF рецептор.

Преимущественно, применение может сопровождаться лучевой терапией, причем лучевая терапия может быть сделана одновременно, перед или после применения лекарственного средства. Применение различных средств комбинированной терапии, согласно изобретению, может быть также достигнуто, главным образом, одновременно или последовательно. Опухоли, имеющие рецепторы на поверхностях их клетки, которые вовлеченные в формирование кровеносных сосудов опухоли, могут успешно лечиться комбинированной терапией этого изобретения.

Известно, что опухоли выявляют альтернативные пути для своего развития и роста. Если один путь блокирован, они часто имеют способность переключаться на другой путь, изыскивая и используя другие рецепторы и пути передачи сигналов. Поэтому, фармацевтические комбинации настоящего изобретения могут блокировать несколько из таких возможных стратегий развития опухоли и, следовательно, обеспечить различные полезные результаты. Комбинации, согласно настоящего изобретения, полезны при лечении и предотвращении опухолей, опухолеподобных новообразований и неоплазийных нарушений, метастазов опухоли, которые развиваются и растут активацией их соответствующих рецепторов гормона, которые присутствуют на поверхности опухолевых клеток. Предпочтительно, различные комбинированные средства настоящего изобретения применяются в комбинации в низкой дозе, то есть в дозе ниже, чем традиционно используемая в клинике. Выгода понижения дозы соединений, составов, средств и терапий настоящего изобретения, применяемого пациентом, содержит в себе уменьшение действия неблагоприятных эффектов, связанных с более высокими дозировками. Например, при понижении дозы средства, описанного выше и ниже, наблюдается сокращение частоты и серьезности тошноты, прекращение рвоты, по сравнению с тем, что наблюдается при более высоких дозах. Понижая сферу действия неблагоприятных эффектов, наблюдалось улучшение качества жизни больного раком. Другие выгоды от уменьшения сферы действия неблагоприятных эффектов приводит к улучшению самочувствия, сокращению количества госпитализаций, необходимых для лечения неблагоприятных эффектов, и уменьшению применения болеутоляющих средств, необходимых для снятия болевых симптомов, связанных с неблагоприятными эффектами. Альтернативно, методы и комбинация настоящего изобретения могут также максимизировать терапевтический эффект в более высоких дозах.

Опухоли, несущие (сверх-экспрессивные) ErbB рецепторы, предпочтительно ErbB1 (Her 1, EGFR) или ErbB2 (Her 2) рецепторы на поверхностях их клеток, могут успешно лечиться комбинациями согласно изобретениям. Комбинации в пределах фармацевтического лечения, согласно изобретениям, показывают удивительный синергетический эффект. При применении комбинации препаратов наблюдалась реальная усадка и разложение опухоли в течение клинических исследований, в то время как никаких значительных неблагоприятных реакций на лекарственные средства не было обнаружено. Прежде всего, комбинации с тремя лекарственными средствами (рецептор тирозинкиназы, предпочтительно блокирующее средство ErbB рецептора плюс анти-ангиогенное средство, плюс химиотерапевтическое средство) показывают превосходную эффективность. Однако, обладает ли химиотерапевтическое лекарственное средство синергетичным эффектом или нет, зависит от самого средства, рецептор тирозинкиназа, предпочтительно антагонист ErbB рецептора и опухолевая клетка, которая подвергается лечению вышеуказанными средствами, должны проверяться обычно от случая к случаю.

В частности, изобретение относится к:

- фармацевтической композиции, содержащей средство или средства, имеющие

(i) по крайней мере, одну блокирующую / ингибирующую специфичность к рецептору тирозинкиназы;

(ii) по крайней мере, одну блокирующую / ингибирующую специфичность к ангиогенезису, где указанное средство или средства является / являются - не цитокин иммуноконъюгатом, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или реципиентом;

- как первая альтернатива, фармацевтическому средству, включающему

(1) по крайней мере, одно средство, обладающее блокирующей специфичностью к рецептору тирозинкиназы, и

(2) по крайней мере, одно средство, обладающее ингибирующей специфичностью к ангиогенезису;

- как вторая альтернатива, фармацевтической композиции, включающей в себя средство, обладающее блокирующей специфичностью к рецептору тирозинкиназы, так же как и обладающее ингибирующей специфичностью к ангиогенезису;

- соответствующим композициям, которые дополнительно содержат, по крайней мере, одно цитотоксическое, предпочтительно химиотерапевтическое средство;

- более подробно, фармацевтической композиции, в которой указанное средство (i) имеет

блокирующую / ингибирующую специфичность к ErbB рецептору;

- соответствующей фармацевтической композиции, в которой специфичность указанного средства к ErbB рецептору относится к EGF рецептору (ErbB1/Her1) или ErbB2/Her2 рецептору;

- более детально, фармацевтической композиции, в которой указанное средство является антителом или его функционально интактным производным, содержащим участок связывания, который связывается с эпитопом ErbB1 (Her1) или Erb2 (Her2) рецептора;

- как предпочтительное воплощение, фармацевтической композиции, в которой указанное антитело или его функционально интактное производное выбирают из группы, которая включает:

- гуманизированное моноклональное антитело 425 (h425);

- химерное моноклональное антитело 225 (с225);

- гуманизированное моноклональное антитело Her 2, соответствующие гуманизированные, химерные или де-иммунизированые функционально интактные производные включены;

- соответствующей фармацевтической композиции, в которой вышеупомянутым ингибирующим ангиогенезис средством является α_vβ₃, α_vβ₅ или α_vβ₆ интегрин ингибитор;

- соответствующей фармацевтической композиции, в которой указанным интегрин ингибитором является RGD-содержащий линейный или циклический пептид, предпочтительно цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal);

- как специфическое воплощение, фармацевтической композиции, в которой указанное антитело или его функционально интактное производное является гуманизированным моноклональным антителом 425 (h425) или химерным моноклональным антителом 225 (с225), включая де-иммунизированные формы, и вышеуказанный интегрин ингибитор является цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), необязательно содержащей, необязательно в отдельных емкостях или пакетах, химиотерапевтическое средство, которое выбирают из любого соединения группы, которая включает: цисплатин, доксорубицин, гемцитабин, доцетаксел, паклитаксел, блеомицин;

- соответствующей фармацевтической композиции, в которой указанный интегрин ингибитор является антителом или его функционально интактным производным, которое включает участок связывания, связывающийся с эпитопом интегрин рецептора, предпочтительно выбранный из группы антител: LM609, P1F6, 17Е6, 14D9.F8, их гуманизированные, химерные и де-иммунизированные версии включены;

- фармацевтической композиции, в котором одно из названных средств является биспецифическим антителом или молекулой гетероантитела, включающей первый участок связывания, который связывается с эпитопом рецептора тирозинкиназы, предпочтительно ErbB рецептора, и второй участок связывания, который связывается с эпитопом рецептора ангиогенезиса, предпочтительно интегрин рецептора;

- специфической соответствующей фармацевтической композиции, в которой указанные моноклональные антитела выбирают из h425, c225 или Her 2, и из моноклональных антител LM609, P1F6, 17Е6 и 14D9.F8;

- фармацевтической композиции, в которой одно из указанных средств является иммуноконъюгатом, состоящим из антитела или фрагмента антитела, несущего одну из указанных блокирующих специфичностей, и неиммунологической молекулы, присоединенной к антителу или фрагменту антитела, несущей другую специфичность;

- соответствующей фармацевтической композиции, в которой часть антитела или его фрагмент содержит участок связывания, который связывается с эпитопом ErbB рецептора, предпочтительно EGF рецептора (Her 1), и соединенная неиммунологическая молекула содержит участок связывания, который связывается с эпитопом интегрин рецептора;

- ее специфической фармацевтической композиции, в которой указанную часть антитела, которая связывается с эпитопом ErbB рецептора, выбирают из моноклональных антител h425, c225 или Her 2, и указанная неиммунологическая часть, которая связывается с эпитопом интегрин рецептора, является цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal);

- фармацевтическому набору, который включает

(i) упаковку, содержащую, по крайней мере, один рецептор, ингибирующий тирозинкиназу, предпочтительно средство, блокирующее ErbB рецептор, и

(ii) упаковку, содержащую, по крайней мере, одно средство, ингибирующее ангиогенез, предпочтительно средство, ингибирующее α_vβ₃, α_vβ₅ или α_vβ₆ интегрин рецептор, более предпочтительно RGD-содержащий линейный или циклический пептид, в особенности цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal);

необязательно включающему упаковку, содержащую цитотоксическое средство;

- соответствующему фармацевтическому набору, в котором указанное средство, блокирующее ErbB рецептор, является антителом или его функционально интактным производным, имеющим участок связывания, который связывается с эпитопом указанного рецептора; указанное антитело предпочтительно выбирают из группы антител, которая включает:

гуманизированное моноклональное антитело 425 (h425), химерное моноклональное антитело 225 (с225) или гуманизированное моноклональное антитело Her 2;

- фармацевтическому набору, в котором указанное средство, ингибирующее ангиогенезис, является антителом или его активным производным, которое предпочтительно выбирают из группы антител, включающей: LM609, Р1Н6, 17Е6 и 14D9.F8;

- специфическое воплощение изобретения, специфическому фармацевтическому набору, содержащему

(i) упаковку, содержащую гуманизированное моноклональное антитело 425 (h425), химерное моноклональное антитело 225 (с225), или его функционально интактное производное, и

(ii) упаковку, содержащую цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), необязательно содержащую химиотерапевтическое средство, выбранное из любого соединения группы, которая включает: цисплатин, доксорубицин, гемцитабин, доцетаксел, пеклитаксел, блеомыцин;

- применению фармацевтической композиции или фармацевтического набора, как указано выше, ниже и в формуле изобретения, для производства лекарственного средства для лечения опухоли и метастазов опухоли;

- фармацевтическое лечение или способ лечения опухоли или метастазов опухоли пациента, который включает применение к пациенту терапевтически эффективного количества средства или средств, обладающих

(i) по крайней мере, одной блокирующей специфичностью к рецептору тирозинкиназы, и

(ii) по крайней мере, одной ингибирующей специфичностью к ангиогенезису,

где указанное средство или средства является/являются не цитокин иммуноконъюгатом, необязательно, вместе с цитотоксическим, предпочтительно химиотерапевтическим средством, и где, предпочтительно, указанное средство (i) является антителом или его функционально интактным производным, содержащим участок связывания, который связывается с эпитопом ErbB рецептора, предпочтительно ErbB1 (Her1) или Еrb2 (Her2) рецептора, и указанное средство (ii) является α_vβ₃, α_vβ₅ или α_vβ₆ интегрин ингибитором или средством, блокирующим VEGF рецептор; и, наконец,

- соответствующему способу, в котором указанное антитело, направленное на ErbB рецептор, выбирают из группы, которая включает: гуманизированное моноклональное антитело 425 (h425), химерное моноклональное антитело 225 (с225) или гуманизированное моноклональное антитело Her 2, и анти-ангиогенное средство является цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), необязательно вместе с цитотоксическим лекарственным средством, выбранным из группы, которая включает: цисплатин, доксорубицин, гемцитабин, доцетаксел, паклитаксел, блеомицин.

Фармацевтическое лечение, используя фармацевтические композиции и наборы, согласно изобретению, может сопровождаться, одновременно или последовательно, лучевой терапией.

Преимущественно, согласно изобретению, можно отметить четыре различные комбинации фармацевтических композиций:

(i) средство, содержащее, по крайней мере, одну блокирующую активность/специфичность к рецептору тирозинкиназы, предпочтительно ErbB рецептору, объединенное со средством, содержащим, по крайней мере, одну анти-ангиогенную активность (комбинация с двумя лекарственными средствами);

(ii) средство, содержащее, по крайней мере, одну блокирующую активность/специфичность к рецептору тирозинкиназы, предпочтительно ErbB рецептору, объединенное со средством, содержащим, по крайней мере, одну анти-ангиогенную активность, и объединенное, по крайней мере, с одним химиотерапевтическим средством (комбинация с тремя лекарственными средствами);

(iii) средство, содержащее, по крайней мере, одну блокирующую активность/специфичность к рецептору тирозинкиназы, предпочтительно ErbB рецептору, а также, по крайней мере, одну анти-ангиогенную активность, объединенные в одну молекулу (комбинация одного лекарственного средства, с активностью двух лекарственных средств);

(iv) средство, содержащее, по крайней мере, одну блокирующую активность/специфичность к рецептору тирозинкиназы, предпочтительно ErbB рецептору, а также, по крайней мере, одну анти-ангиогенную активность, объединенные в одну молекулу, объединенную по крайней мере с одним химиотерапевтическим средством (комбинация двух лекарственных средств, имеющая активность трех лекарственных средств).

Средства могут применяться одновременно или последовательно в любом из указанных случаев. Согласно вышесказанному, способы изобретения включают, в основном, следующие комбинации:

(i) средство, содержащее, по крайней мере, одну блокирующую активность/специфичность к рецептору тирозинкиназы, предпочтительно ErbB рецептору, объединенное со средством, содержащим, по крайней мере, одну анти-ангиогенную активность (назначение двух лекарственных средств);

(ii) средство, содержащее, по крайней мере, одну блокирующую активность/специфичность к рецептору тирозинкиназы, предпочтительно ErbB рецептору, объединенное со средством, содержащим, по крайней мере, одну анти-ангиогенную активность (назначение двух лекарственных средств), и лучевая терапия;

(iii) средство, содержащее, по крайней мере, одну блокирующую активность/специфичность к рецептору тирозинкиназы, предпочтительно ErbB рецептору, объединенное со средством, содержащим, по крайней мере, одну анти-ангиогенную активность, и объединенное, по крайней мере, с одним химиотерапевтическим средством (назначение трех лекарственных средств);

(iv) средство, содержащее, по крайней мере, одну блокирующую активность/специфичность к рецептору тирозинкиназы, предпочтительно ErbB рецептору, объединенное со средством, содержащим, по крайней мере, одну анти-ангиогенную активность, и объединенное, по крайней мере, с одним химиотерапевтическим средством (назначение трех лекарственных средств), и лучевая терапия;

(v) средство, содержащее, по крайней мере, одну блокирующую активность/специфичность к рецептору тирозинкиназы, предпочтительно ErbB рецептору, а также, по крайней мере, одну анти-ангиогенную активность, объединенные в одну молекулу (назначение одного лекарственного средства, с активностью двух лекарственных средств);

(vi) средство, содержащее, по крайней мере, одну блокирующую активность/специфичность к рецептору тирозинкиназы, предпочтительно ErbB рецептору, а также, по крайней мере, одну анти-ангиогенную активность, объединенные в одну молекулу (назначение одного лекарственного средства, с активностью двух лекарственных средств), и лучевая терапия;

(vii) средство, содержащее, по крайней мере, одну блокирующую активность/специфичность к рецептору тирозинкиназы, предпочтительно ErbB рецептору, а также, по крайней мере, одну анти-ангиогенную активность, объединенные в одну молекулу, объединенную по крайней мере с одним химиотерапевтическим средством (назначение двух лекарственных средств, имеющих активность трех лекарственных средств);

(viii) средство, содержащее, по крайней мере, одну блокирующую активность/специфичность к рецептору тирозинкиназы, предпочтительно ErbB рецептору, а также, по крайней мере, одну анти-ангиогенную активность, объединенные в одну молекулу, объединенные по крайней мере с одним химиотерапевтическим средством (назначение двух лекарственных средств, имеющих активность трех лекарственных средств), и лучевая терапия;

Фармацевтические комбинации и способы настоящего изобретения обеспечивают различные преимущества. Комбинации, согласно настоящему изобретению, полезны при лечении и предотвращении опухолей, опухолеподобных заболеваний и неоплазийных нарушений. Предпочтительно, различные комбинированные средства настоящего изобретения прим