Амидозамещенные имидазохинолины

Амидозамещенные имидазохинолины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к имидазохинолиновым соединениям, содержащим амидную функциональную группу в положении 1, и к фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения. Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию этих соединений в качестве иммуномодуляторов, индуцирующих биосинтез цитокинов у животных, и для лечения различных патологий, в том числе вирусных и неоплазических заболеваний.

В первом заслуживающем доверии сообщении о циклической системе 1Н-имидазо[4,5-с]хинолина Бэкман и др. (Backman et al., J. Orq. Chem. 15, 1278-1284 (1950)) описывают синтез 1-(6-метокси-8-хинолинил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина для возможного использования в качестве противомалярийного средства. Впоследствии были описаны синтезы различных замещенных 1Н-имидазо[4,5-с]хинолинов. Например, Джэйн и др. (Jain et al., J. Med. Chem. 11, pp.87-92 (1968)) синтезировали соединение 1-[2-(4-пиперидил)этил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин для использования в качестве противосудорожного и сердечно-сосудистого средства. Баранов и др. (Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976)) также сообщали о нескольких 2-оксоимидазо[4,5-с]хинолинах, а Берени и др. (Berenyi et al., J. Heterocvclic Chem., 18, 1537-1540 (1981)) описали некоторые 2-оксоимидазо[4,5-с]хинолины.

Впоследствии выяснилось, что некоторые 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амины и их замещенные в положениях 1 и 2 производные могут применяться в качестве антивирусных средств, бронхолитических средств и иммуномодуляторов. Они описаны в том числе в патентах США №№4689338, 4698348, 4929624, 5037986, 5268376, 5346905 и 5389640, которые все инкорпорированы в настоящее изобретение путем отсылки.

Интерес к циклическим имидазохинолиновым системам сохраняется. Например, в ЕР 894797 описаны соединения имидазохинолинового типа, имеющие амидосодержащий заместитель в положении 1. Активные соединения этого ряда должны иметь концевой аминный заместитель, который может быть включен в гетероциклическое кольцо. Другим примером может служить WO 00/09506, который описывает имидазопиридиновые и имидазохинолиновые соединения, которые могут иметь амидо- или мочевиносодержащий заместитель в положении 1. Те соединения, которые, согласно этой публикации, могут иметь практическое применение, содержат заместитель в положении 1, в котором амидный или мочевинный азот является частью гетероциклического кольца. Несмотря на эти работы по выявлению соединений, которые могут быть использованы в качестве иммуномодуляторов, сохраняется потребность в соединениях, способных модулировать иммунный ответ, индуцирующих биосинтез цитокинов или активирующих другие механизмы.

Краткая формулировка сущности изобретения

Мы открыли новый класс соединений, которые могут применяться для индукции у животных биосинтеза цитокинов. В соответствии с этим в настоящем изобретении представлены имидазохинолин-4-аминовые и тетрагидроимидазохинолин-4-аминовые соединения с амдидосодержащим заместителем в положении 1. Соединения, которые могут быть использованы для индукции биосинтеза цитокинов, описываются Формулами (I), (Ia) и (Ib), которые более подробно определены ниже. Для этих соединений характерна общая структурная формула (I):

где R₁, R₂ и R определяются в рамках настоящего изобретения для каждого класса соединений, имеющих формулы (I), (Ia) и (Ib). Настоящее изобретение представляет также новые соединения, имеющие формулы (Ic), (Id) и (Ie), которые также могут быть использованы в качестве иммуномодуляторов и которые также характеризуются общей структурной формулой (I).

Соединения Формул I, (Ia), (Ib), (Ic), (Id) и (Ie) могут быть использованы в качестве иммуномодуляторов благодаря их способности индуцировать биосинтез цитокинов или иным способом модулировать иммунный ответ при их введении животным. Это позволяет применять эти соединения для лечения различных патологий, таких как вирусные заболевания и опухоли, чувствительных к таким изменениям иммунного ответа.

Кроме того, настоящее изобретение представляет фармацевтические препараты, содержащие иммуномодулирующие соединения, и методы индукции биосинтеза цитокинов у животных, и/или лечения вирусной инфекции, и/или лечения неоплазических патологий у животных путем введения животному соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (Ie).

Помимо этого представлены методы синтеза соединений настоящего изобретения и промежуточных продуктов, используемых в синтезе этих соединений.

Подробное описание изобретения

Как сказано выше, мы обнаружили, что некоторые соединения индуцируют биосинтез цитокинов и модифицируют иммунный ответ у животных. Такие соединения представлены ниже Формулами (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) и (Ie).

В настоящем изобретении представлены фармацевтические препараты, содержащие терапевтически эффективное количество соединения Формулы (I):

где

R₁ - это -алкил-NR₃-СО-R₄ или -алкенил-NR₃-СО-R₄; где R₄ - это арил, гетероарил, алкил или алкенил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:

-алкил;

-алкенил;

-алкинил;

-(алкил)_0-1-арил;

-(алкил)_0-1-(замещенный арил);

-(алкил)_0-1-гетероарил;

-(алкил)_0-1-(замещенный гетероарил);

-O-алкил;

-O-(алкил)_0-1-арил;

-O-(алкил)_0-1-(замещенный арил);

-O-(алкил)_0-1-гетероарил;

-O-(алкил)_0-1-(замещенный гетероарил);

-CO-(алкил)_0-1-арил;

-CO-(алкил)_0-1-(замещенный арил);

-CO-(алкил)_0-1-гетероарил;

-CO-(алкил)_0-1-(замещенный гетероарил);

-CO-арил;

-CO-(замещенный арил);

-CO-гетероарил;

-CO-(замещенный гетероарил);

-СООН;

-CO-O-алкил;

-CO-алкил;

-S(O)_0-2-алкил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-арил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенный арил);

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероарил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенный гетероарил);

-Р(O)(OR₃)₂;

-NR₃-СО-О-алкил;

-N₃;

-галоген;

-NO₂;

-CN;

-галогеналкил;

-O-галогеналкил;

-CO-галогеналкил;

-ОН;

-SH; и в случае алкила, алкенила или гетероциклила, кетогруппа;

или R₄ - это

где R₅ - это арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил или замещенный гетероциклил;

R₂ выбирается из группы, в которую входят:

-водород;

-алкил;

-алкенил;

-арил;

-(замещенный арил);

-гетероарил;

-(замещенный гетероарил);

-гетероциклил;

-(замещенный гетероциклил);

-алкил-O-алкил;

-алкил-O-алкенил; и

-алкил или алкенил, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:

-ОН;

-галоген;

-N(R₃)₂;

-CO-N(R₃)₂;

-CO-алкил C_1-10

-СО-O-алкил C_1-10;

-N₃;

-арил;

-(замещенный арил);

-гетероарил;

-(замещенный гетероарил);

-гетероциклил;

-(замещенный гетероциклил);

-CO-арил; и

-CO-гетероарил;

каждый из R₃ независимо выбирают из группы, в которую входят водород;

(алкил С_1-10)-гетероарил; (алкил С_1-10)-(замещенный гетероарил); (алкил С_1-10)-арил; (алкил С_1-10)-(замещенный арил) и алкил C_1-10;

n - это число от 0 до 4,

а каждый R независимо выбирают из группы, в которую входят алкил C_1-10, алкоксил C_1-10, галоген и трифторметил, или его фармацевтически приемлемая соль, в сочетании с терапевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение представляет также фармацевтические препараты, содержащие терапевтически эффективное количество соединения Формулы (Ia):

где

R₁ - это -алкил-NR₃-СО-R₄ или -алкенил-NR₃-СО-R₄; где R₄ - это арил, гетероарил, алкил или алкенил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:

-гетероциклил;

-(замещенный гетероциклил);

-(алкил)_0-1-гетероциклил;

-(алкил)_0-1-(замещенный гетероциклил);

-O-(алкил)_0-1-гетероциклил;

-O-(алкил)_0-1-(замещенный гетероциклил);

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероциклил; и

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенный гетероциклил);

R₂ выбирается из группы, в которую входят:

-водород;

-алкил;

-алкенил;

-арил;

-(замещенный арил);

-гетероарил;

-(замещенный гетероарил);

-гетероциклил;

-(замещенный гетероциклил);

-алкил-O-алкил;

-алкил-O-алкенил; и

-алкил или алкенил, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:

-ОН;

-галоген;

-N(R₃)₂;

-CO-N(R₃)₂;

-CO-алкил C_1-10;

-СО-O-алкил C_1-10;

-N₃;

-арил;

-(замещенный арил);

-гетероарил;

-(замещенный гетероарил);

-гетероциклил;

-(замещенный гетероциклил);

-CO-арил; и

-CO-гетероарил;

каждый из R₃ независимо выбирают из группы, в которую входят водород; (алкил С_1-10)-гетероарил; (алкил С_1-10)-(замещенный гетероарил); (алкил С_1-10)-арил; (алкил С_1-10)-(замещенный арил) и алкил C_1-10;

n - это число от 0 до 4,

а каждый R независимо выбирают из группы, в которую входят алкил C_1-10, алкоксил C_1-10, галоген и трифторметил, или его фармацевтически приемлемая соль, в сочетании с терапевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение представляет также фармацевтические препараты, включающие терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ib):

где

R₁ - это -алкил-NR₃-O-R₄ или -алкенил-NR₃-СО-R₄; где R₄ - это гетероциклил, который может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:

-алкил;

-алкенил;

-алкинил;

-(алкил)_0-1-арил;

-(алкил)_0-1-(замещенный арил);

-(алкил)_0-1-гетероциклил;

-(алкил)_0-1-(замещенный гетероциклил);

-(алкил)_0-1-гетероарил;

-(алкил)_0-1-(замещенный гетероарил);

-O-алкил;

-O-(алкил)_0-1-арил;

-O-(алкил)_0-1-(замещенный арил);

-O-(алкил)_0-1-гетероциклил;

-O-(алкил)_0-1-(замещенный гетероциклил);

-O-(алкил)_0-1-гетероарил;

-O-(алкил)_0-1-(замещенный гетероарил);

-CO-арил;

-CO-(замещенный арил);

-CO-гетероарил;

-CO-(замещенный гетероарил);

-СООН;

-СО-O-алкил;

-CO-алкил;

-S(O)_0-2-алкил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-арил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенный арил);

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероциклил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенный гетероциклил);

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероарил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенный гетероарил);

-Р(O)(OR₃)₂;

-NR₃-СО-O-алкил;

-N₃;

-галоген;

-NO₂;

-CN;

-галогеналкил;

-O-галогеналкил;

-CO-галогеналкил;

-ОН;

-SH;

или R₄ - это

где R₅ - это арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил или замещенный гетероциклил;

R₂ выбирается из группы, в которую входят:

-водород;

-алкил;

-алкенил;

-арил;

-(замещенный арил);

-гетероарил;

-(замещенный гетероарил);

-гетероциклил;

-(замещенный гетероциклил);

-алкил-O-алкил;

-алкил-O-алкенил; и

-алкил или алкенил, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:

-ОН;

-галоген;

-N(R₃)₂;

-CO-N(R₃)₂;

-CO-алкил C_1-10;

-СО-O-алкил C_1-10;

-N₃;

-арил;

-(замещенный арил);

-гетероарил;

-(замещенный гетероарил);

-гетероциклил;

-(замещенный гетероциклил);

-CO-арил; и

-CO-гетероарил;

каждый из R₃ независимо выбирают из группы, в которую входят водород; (алкил С_1-10)-гетероарил; (алкил С_1-10)-(замещенный гетероарил); (алкил С_1-10)-арил; (алкил С_1-10)-(замещенный арил) и алкил C_1-10;

n - это число от 0 до 4,

а каждый R независимо выбирают из группы, в которую входят алкил C_1-10, алкоксил С_1-10, галоген и трифторметил, или его фармацевтически приемлемая соль, в сочетании с терапевтически приемлемым носителем.

Кроме того, настоящее изобретение представляет соединения, которые могут быть использованы в качестве иммуномодуляторов. Один из классов таких соединений характеризуется структурной формулой (Ic):

где

R₁ - это -алкил-NR₃-СО-R₄ или -алкенил-NR₃-СО-R₄; где R₄ - это арил, гетероарил, гетероциклил, алкил или алкенил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:

-алкил;

-алкенил;

-алкинил;

-(алкил)_0-1-арил;

-(алкил)_0-1-(замещенный арил);

-(алкил)_0-1-гетероарил;

-(алкил)_0-1-(замещенный гетероарил);

-(алкил)_0-1-гетероциклил;

-(алкил)_0-1-(замещенный гетероциклил);

-O-алкил;

-O-(алкил)_0-1-арил;

-O-(алкил)_0-1-(замещенный арил);

-O-(алкил)_0-1-гетероарил;

-O-(алкил)_0-1-(замещенный гетероарил);

-O-(алкил)_0-1-гетероциклил;

-O-(алкил)_0-1-(замещенный гетероциклил);

-CO-арил;

-CO-(замещенный арил);

-CO-гетероарил;

-CO-(замещенный гетероарил);

-СООН;

-СО-O-алкил;

-CO-алкил;

-S(O)_0-2-алкил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-арил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенный арил);

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероарил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенный гетероарил);

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероциклил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенный гетероциклил);

-Р(O)(OR₃)₂;

-NR₆-CO-O-алкил;

-N₃;

-галоген;

-NO₂;

-CN;

-галогеналкил;

-O-галогеналкил;

-CO-галогеналкил;

-OH;

-SH; и, в случае алкила, алкенила или гетероциклила, кетогруппа;

или R₄ - это

где R₅ - это арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил или замещенный гетероциклил;

R₂ выбирается из группы, в которую входят:

-водород;

-алкил;

-алкенил;

-арил;

-(замещенный арил);

-гетероарил;

-(замещенный гетероарил);

-гетероциклил;

-(замещенный гетероциклил);

-алкил-O-алкил;

-алкил-O-алкенил; и

-алкил или алкенил, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:

-ОН;

-галоген;

-N(R₆)₂;

-CO-N(R₆)₂;

-CO-алкил C_1-10;

-СО-O-алкил C_1-10;

-N₃;

-арил;

-(замещенный арил);

-гетероарил;

-(замещенный гетероарил);

-гетероциклил;

-(замещенный гетероциклил);

-CO-арил; и

-CO-гетероарил;

каждый из R₃ независимо выбирают из группы, в которую входят (алкил C_1-10)-гетероарил; (алкил С_1-10)-(замещенный гетероарил); (алкил С_1-10)-арил; (алкил С_1-10)-(замещенный арил) и алкил C_1-10;

каждый из R₆ независимо выбирают из группы, в которую входят водород; (алкил С_1-10)-гетероарил; (алкил С_1-10)-(замещенный гетероарил); (алкил С_1-10)-арил; (алкил С_1-10)-(замещенный арил) и алкил С_1-10;

n - это число от 0 до 4,

а каждый R независимо выбирают из группы, в которую входят алкил C_1-10, алкоксил C_1-10, галоген и трифторметил, или его фармацевтически приемлемая соль, в сочетании с терапевтически приемлемым носителем.

Еще один класс соединений, представленных в настоящем изобретении, описывается Формулой (Id):

где

R₁ - это -алкил-NR₃-СО-R₄ или -алкенил-NR₃-СО-R₄; где R₄ - это арил или гетероарил, который может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:

-алкил;

-алкенил;

-алкинил;

-(алкил)_0-1-арил;

-(алкил)_0-1-(замещенный арил);

-(алкил)_0-1-гетероарил;

-(алкил)_0-1-(замещенный гетероарил);

-(алкил)_0-1-гетероциклил;

-(алкил)_0-1-(замещенный гетероциклил);

-O-алкил;

-O-(алкил)_0-1-арил;

-O-(алкил)_0-1-(замещенный арил);

-O-(алкил)_0-1-гетероарил;

-O-(алкил)_0-1-(замещенный гетероарил);

-O-(алкил)_0-1-гетероциклил;

-O-(алкил)_0-1-(замещенный гетероциклил);

-CO-арил;

-CO-(замещенный арил);

-CO-гетероарил;

-CO-(замещенный гетероарил);

-СООН;

-СО-O-алкил;

-CO-алкил;

-S(O)_0-2-алкил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-арил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенный арил);

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероарил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенный гетероарил);

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероциклил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенный гетероциклил);

-Р(O)(OR₃)₂;

-NR₃-СО-O-алкил;

-N₃;

-галоген;

-NO₂;

-CN;

-галогеналкил;

-O-галогеналкил;

-CO-галогеналкил;

-ОН; и

-SH;

R₂ выбирается из группы, в которую входят:

-водород;

-алкил;

-алкенил;

-арил;

-(замещенный арил);

-гетероарил;

-(замещенный гетероарил);

-гетероциклил;

-(замещенный гетероциклил);

-алкил-O-алкил;

-алкил-O-алкенил; и

-алкил или алкенил, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:

-ОН;

-галоген;

-N(R₃)₂;

-CO-N(R₃)₂;

-CO-алкил C_1-10;

-СО-O-алкил C_1-10;

-N₃;

-арил;

-(замещенный арил);

-гетероарил;

-(замещенный гетероарил);

-гетероциклил;

-(замещенный гетероциклил);

-CO-арил; и

-CO-гетероарил;

каждый из R₃ независимо выбирают из группы, в которую входят водород; (алкил С_1-10)-гетероарил; (алкил С_1-10)-(замещенный гетероарил); (алкил С_1-10)-арил; (алкил С_1-10)-(замещенный арил) и алкил C_1-10;

n - это число от 0 до 4,

а каждый R независимо выбирают из группы, в которую входят алкил С_1-10, алкоксил C_1-10, галоген и трифторметил, или его фармацевтически приемлемая соль;

при том условии, что R₄ не является незамещенным бензольным кольцом и что, если R₄ - это замещенное бензольное кольцо, то заместители выбираются из группы, в которую входят алкил C_1-20, алкоксил С_2-20, алкилтио C_1-20, гидроксил, галогеналкил, галогеналкилкарбонил, галогеналкоксил, С_1-20 алкилкарбонил, C_1-20 алкенилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклоалкил, нитрил, C_1-20 алкоксикарбонил, С_1-20алканоилоксил, C_1-20 алканоилтио, кетогруппа и -(алкил С_1-10)-NR₃-(алкил С_1-10)-R₅,

где R₅ - это арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил или замещенный гетероциклил.

Помимо этого еще один класс соединений, представленных в настоящем изобретении, описывается Формулой (Ie):

где

R₁ - это -алкил-NR₃-СО-R₄ или -алкенил-NR₃-СО-R₄; где R₄ - это алкил или алкенил, который может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:

-алкинил;

-(замещенный арил), где заместитель (заместители) независимо

выбирают из группы, в которую входят алкил, алкоксил, алкилтио; гидроксил, галогеналкил, галогеналкилкарбонил, галогеналкоксил, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклоалкил, нитрил, алкоксикарбонил, алканоилоксил и алканоилтио;

-(замещенный арил);

-гетероарил;

-(замещенный гетероарил);

-O-алкил;

-O-(алкил)_0-1-арил;

-O-(алкил)_0-1-(замещенный арил) где заместитель (заместители) независимо

выбирают из группы, в которую входят алкил, алкоксил, алкилтио; гидроксил, галогеналкил, галогеналкилкарбонил, галогеналкоксил, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклоалкил, нитрил, алкоксикарбонил, алканоилоксил и алканоилтио;

-O-(алкил)_0-1-гетероарил;

-O-(алкил)_0-1-(замещенный гетероарил);

-CO-арил;

-CO-(замещенный арил);

-CO-гетероарил;

-CO-(замещенный гетероарил);

-СООН;

-СО-O-алкил;

-CO-алкил;

-S(O)_0-2-алкил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-арил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенный арил);

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероарил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенный гетероарил);

-Р(O)(OR₃)₂;

-NR₃-СО-O-алкил;

-N₃;

-галоген;

-NO₂;

-CN;

-O-галогеналкил;

-CO-галогеналкил;

-ОН;

-SH; и кетогруппа;

R₂ выбирается из группы, в которую входят:

-водород;

-алкил;

-алкенил;

-арил;

-(замещенный арил);

-гетероарил;

-(замещенный гетероарил);

-гетероциклил;

-(замещенный гетероциклил);

-алкил-O-алкил;

-алкил-O-алкенил; и

-алкил или алкенил, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:

-ОН;

-галоген;

-N(R₃)₂;

-СО-N(R₃)₂;

-CO-алкил C_1-10;

-СО-O-алкил C_1-10;

-N₃;

-арил;

-(замещенный арил);

-гетероарил;

-(замещенный гетероарил);

-гетероциклил;

-(замещенный гетероциклил);

-CO-арил; и

-CO-гетероарил;

каждый из R₃ независимо выбирают из группы, в которую входят водород; (алкил С_1-10)-гетероарил; (алкил С_1-10)-(замещенный гетероарил); (алкил С_1-10)-арил; (алкил С_1-10)-(замещенный арил) и алкил С_1-10;

n - это число от 0 до 4, а

а каждый R независимо выбирают из группы, в которую входят алкил C_1-10, алкоксил C_1-10, галоген и трифторметил, или его фармацевтически приемлемая соль.

Получение соединений

Имидазохинолины настоящего изобретения можно получить в соответствии со Схемой реакции I, в которой R, R₁, R₂ и n определены выше.

На стадии (1) Схемы реакции I 4-хлор-3-нитрохинолин Формулы II взаимодействует с амином формулы R₁NH₂ с образованием 3-нитрохинолин-4-амина Формулы III. Реакцию можно осуществить, прибавляя амин к раствору соединения Формулы II в подходящем растворителе, таком как хлороформ или дихлорметан, с возможным нагреванием. Многие хинолины Формулы II - это известные соединения (см., например, патент США №4689338 и ссылки в нем).

На стадии (2) Схемы реакции I 3-нитрохинолин-4-амин Формулы III восстанавливается до хинолин-3,4-диамина Формулы IV. Восстановление предпочтительно проводить на обычном гетерогенном катализаторе гидрирования, таком как платина на угле или палладий на угле. Реакцию удобно осуществлять в аппарате Парра в подходящем растворителе, таком как изопропиловый спирт или толуол.

На стадии (3) Схемы реакции I хинолин-3,4-диамин Формулы IV взаимодействует с карбоновой кислотой или ее эквивалентом с образованием 1Н-имидазо[4,5-с]хинолина Формулы V. Эквивалентами карбоновой кислоты вполне могут служить галогенангидриды, простые ортоэфиры и 1,1-диалкоксиалкилалканоаты. Карбоновую кислоту или ее эквивалент выбирают таким образом, чтобы обеспечить нужный заместитель R₂ в Формуле V. Например, триэтилортоформиат позволит получить соединение, в котором R₂ - это водород, а при использовании триэтилортоацетата образуется соединение, в котором R₂ - это метил. Реакция может протекать как в отсутствие растворителя, так и в таком инертном растворителе, как толуол. Реакцию проводят при значительном нагревании с тем, чтобы удалять любые спирты или воду, образующиеся в качестве побочных продуктов реакции.

На стадии (4) Схемы реакции I 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин Формулы V под действием обычного окислителя, способного образовывать N-оксиды, окисляется до 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксида Формулы VI. Реакцию предпочтительно проводить путем взаимодействия раствора соединения Формулы V в хлороформе с 3-хлорпероксибензойной кислотой при комнатных условиях.

На стадии (5) Схемы реакции I 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксид Формулы VI аминируют с образованием 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина Формулы VII, которая является одним из вариантов Формулы I. Стадия (5) включает в себя (i) взаимодействие соединения Формулы VI с ацилирующим агентом, а затем (ii) взаимодействие продукта этой реакции с аминирующим агентом. Часть (i) стадии (5) включает в себя взаимодействие N-оксида Формулы VI с ацилирующим агентом. В качестве ацилирующих агентов целесообразно использовать алкил- или арилсульфонилхлориды (например бензолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид). Арилсульфонилхлориды предпочтительны. Наиболее предпочтителен пара-толуолсульфонилхлорид. Часть (ii) стадии (5) включает в себя взаимодействие продукта из части (i) с избытком аминирующего агента. В качестве аминирующих агентов целесообразно использовать аммиак (например, в виде гидроокиси аммония) или соли аммония (например, карбонат аммония, бикарбонат аммония, фосфат аммония). Гидроокись аммония предпочтительна. Реакцию предпочтительно осуществлять путем растворения N-оксида Формулы VI в инертном растворителе, таком какдихлорметан, прибавляя к раствору ацилирующий агент, а затем медленно прибавляя аминирующий агент. Продушили его фармацевтически приемлемую соль можно выделить обычными способами.

По-другому стадию (5) можно провести путем (i) взаимодействия N-оксида Формулы VI с изоцианатом с последующим (ii) гидролизом полученного продукта. Часть (i) включает в себя взаимодействие N-оксида с изоцианатом, в котором изоцианатная группа подсоединена к карбонильной группе. К предпочтительным изоцианатам относятся трихлоацетилизоцианат и ароилизоцианаты, например бензоилизоцианат. Взаимодействие изоцианата с N-оксидом протекает в безводных условиях путем прибавления изоцианата к раствору N-оксида в таком инертном растворителе, как хлороформ или дихлорметан. Часть (ii) включает в себя гидролиз продукта, полученного в части (i). Гидролиз можно осуществлять обычными методами, такими как нагревание в присутствии воды или низшего спирта, либо в присутствии такого катализатора, как гидроокись щелочного металла или низшего алкоголята.

Схема реакции

Соединения настоящего изобретения также могут быть получены в соответствии со Схемой реакции II, где R, R₂, R₄ и n определены выше, a m - это целое число от 1 до 20.

Согласно Схеме реакции II аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы VIII взаимодействует с хлорангидридом кислоты Формулы IX с образованием соединения Формулы X, которая является одним из вариантов Формулы I. Реакцию можно проводить, прибавляя раствор хлорангидрида в подходящем растворителе, таком как пиридин или дихлорметан, к раствору соединения Формулы VIII при комнатной или при пониженной температуре. Многие 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амины - это известные соединения, см., например, патент США №6069149 (Нанба (Nanba)), раскрытие которого инкорпорировано в настоящее изобретение путем отсылки; другие легко получаются известными синтетическими методами. Многие хлорангидриды кислот Формулы IX являются промышленными продуктами; другие легко получаются известными синтетическими методами. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.

Схема реакции II

Соединения настоящего изобретения также могут быть получены в соответствии со Схемой реакции III, где R, R₂, R₄ и n определены выше, a m - это число от 1 до 20.

Согласно Схеме реакции III аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы VIII взаимодействует с кислотой Формулы XI с образованием соединения Формулы X, которая является одним из вариантов Формулы I. Реакцию можно проводить при комнатной температуре в таком растворителе, как дихлорметан или пиридин, используя такой стандартный конденсирующий агент, как 1,3-дициклогексилкарбодиимид или 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.

Схема реакции III

Соединения настоящего изобретения также могут быть получены в соответствии со Схемой реакции IV, где R, R₂, R₄ и n определены выше, a m - это число от 1 до 20.

Согласно Схеме реакции IV аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы VIII взаимодействует с ангидридом кислоты Формулы XII с образованием соединения Формулы X, которая является одним из вариантов Формулы I. Реакцию можно проводить при комнатной температуре в таком инертном растворителе, как дихлорметан, в присутствии такого основания, как N,N-диизпропилэтиламин или пиридин. Многие ангидриды кислот Формулы XII являются промышленными продуктами; другие легко получаются известными синтетическими методами. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.

Схема реакции IV

Третичные амиды настоящего изобретения могут быть получены в соответствии со Схемой реакции V, где R, R₂, R₃, R₄, n определены выше, за исключением того, что R₃ не может быть водородом, a m - это число от 1 до 20.

На стадии (1) Схемы реакции V аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы VIII взаимодействует с альдегидом Формулы XIII с образованием вторичного амина Формулы XIV. Восстановительное аминирование предпочтительно проводить с помощью триацетоксиборогидрида натрия. Реакцию можно проводить, прибавляя раствор триацетоксиборогидрида натрия к раствору амина и альдегида в таком инертном растворителе, как дихлорметан. Вторичный амин или его соль можно выделить обычными методами.

На стадии (2) Схемы реакции V вторичный амин Формулы XIV ацилируют с образованием соединения Формулы XV, которая является одним из вариантов Формулы I. Эту реакцию можно проводить путем взаимодействия вторичного амина Формулы XIV с кислотой, хлорангидридом кислоты или ангидридом кислоты, в соответствии с методами, описанными выше для Схем реакций III, II и IV. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.

Схема реакции V

Тетрагидроимидазохинолины настоящего изобретения можно синтезировать в соответствии со Схемой реакции VI, где R₂, R₃ и R₄ определены выше, a m - это число от 1 до 20.

На стадии (1) Схемы реакции VI аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы XVI восстанавливается до аминоалкилзамещенного 6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина Формулы XVII. Реакцию восстановления предпочтительно проводить путем суспендирования или растворения соединения Формулы XVI в трифторуксусной кислоте, добавления каталитических количеств оксида платины (IV) и помещения реакционной смеси под давление водорода. Реакцию удобно проводить в аппарате Парра. Продукт или его соль можно выделить обычными методами.

На стадии (2) Схемы реакции VI из аминоалкилзамещенного 6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина Формулы XVII получают соединение Формулы XVIII, которая является одним из вариантов Формулы I. Если R₃ - это водород, то реакцию можно проводить с помощью методов, описанных выше в Схемах реакций II, III и IV, используя тетрагидроимидазохинолин Формулы XVII вместо имидазхинолина Формулы VIII. Если R₃ - это не водород, то реакцию можно проводить с помощью метода, описанного в Схеме реакции V. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.

Схема реакции VI

Тетрагидроимидазохинолины настоящего изобретения можно синтезировать в соответствии со Схемой реакции VII, где R, R₂, R₃, R₄ и n определены выше, a m - это число от 1 до 20.

На стадии (1) Схемы реакции VII 6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолинил-трет-бутилкарбамат Формулы XIX гидролизуется до аминоалкилзамещенного 6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина Формулы XX. Реакцию можно осуществить путем растворения соединения Формулы XXII в смеси трифторуксусной кислоты и ацетонитрила и перемешивания при комнатной температуре. Помимо этого соединение Формулы XIX можно смешать с разбавленной соляной кислотой и нагреть на паровой бане. Тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолинил-трет-бутилкарбаматы Формулы XIX можно получить синтетическим методом, описанным в патенте США №5352784 (Николаидис (Nikolaides)). Продукт или его соль выделяют обычными методами.

На стадии (2) Схемы реакции VII из аминоалкилзамещенного 6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина Формулы XX получают соединение Формулы XXI, которая является одним из вариантов Формулы I. Если R₃ - это водород, то реакцию можно проводить с помощью методов, описанных выше в Схемах реакций II, III и IV, используя тетрагидроимидазохинолин Формулы XX вместо имидазхинолина Формулы VIII. Если R₃ - это не водород, то реакцию можно проводить с помощью метода, описанного в Схеме реакции V. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.

Схема реакции VII

Некоторые соединения Формулы I легко можно получить из других соединений Формулы I. Например, соединения, в которых заместитель R₄ содержит хлоралкильную группу, могут взаимодействовать с амином с образованием заместителя R₄, замещенного вторичной или третичной аминогруппой; соединения, в которых заместитель R₄ содержит нитрогруппу, могут восстанавливаться до соединения, в которых заместитель R₄, содержит первичный амин.

В рамках настоящего изобретения, терминами «алкил», «алкенил», «алкинил» и приставкой «-алк» обозначают как линейные и разветвленные, так и циклические группы, т.е. циклоалкильные и циклоалкенильные группы. Если не указано иное, то эти группы содержат от 1 до 20 атомов углерода, тогда как алкенильные и алкинильные группы содержат от 2 до 20 атомов углерода. Предпочтительны группы, содержащие до 10 атомов углерода. Циклические группы могут быть моноциклическими или полициклическими и предпочтительно содержат от 3 до 10 атомов углерода, входящих в циклы. Примерами циклических групп могут служить циклопропил, циклопентил, циклогексил и адамантил.

Термином «галогеналкил» обозначают группы, замещенные одним или более галогенными атомами, в том числе группы, в которых все доступные атомы водорода замещены на атомы галогена. Это также относится к группам, в названии которых содержится приставка «галогеналк-». Примерами приемлемых галогеналкильных групп могут служить хлорметил, трифторметил и т.п.

В рамках настоящего изобретения термином «арил» обозначают ароматические кольца и циклические системы. Примерами арильных групп могут служить фенил, нафтил, бифенил, флуоренил и инденил. Термином «гетероарил» обозначают ароматические кольца и циклические системы, содержащие в кольце по крайней мере один гетероатом (например, О, S, N). К приемлемым гетероарильным группам относятся фурил, тиенил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, индолил, изоиндолил, пирролил, тетразолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил и т.п.

Термином «гетероциклил» обозначают неароматические кольца и циклические системы, содержащие в кольце по крайней мере один гетероатом (например, О, S, N). Примерами гетероциклических групп могут служить пирролидинил, тетрагидрофуранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиазолидинил и имидазолинил.

Если не указано иное, термины «замещенный циклоалкил», «замещенный арил», «замещенный гетероарил» и «замещенный гетероциклил» подразумевают, что кольца или циклические системы дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо отбираемыми из группы, в которую входят алкил, алкоксил, алкилтио, гидроксил, галоген, галогеналкил, галогеналкилкарбонил, галогеналкоксил (например, трифторметоксил), нитрогруппа, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклоалкил, нитрил, алкоксикарбонил, алканоилоксил, алканоилтио и, в случае гетероциклила, кетогруппа.

В структурных формулах, представляющих соединения настоящего изобретения, некоторые связи изображены пунктирными линиями. Такие линии означают, что связи, изображенные пунктирной линией могут, как присутствовать, так и отсутствовать. Соответственно Формулой 1 могут быть описаны как имидазохинолиновые соединения, так и тетрагидроимидазохинолиновые соединения.

Настоящее изо