Амидозамещенные производные ксантина, обладающие ингибирующим действием фосфоенолпируваткарбоксикиназы (фепкк), способ их получения, фармацевтическая композиция и применение

Амидозамещенные производные ксантина, обладающие ингибирующим действием фосфоенолпируваткарбоксикиназы (фепкк), способ их получения, фармацевтическая композиция и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к 1,3,8-замещенным производным ксантина формулы I

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются модуляторами биосинтеза глюкозы из неуглеводных субстратов (глюконеогенезиса) и используются для лечения диабета 2 типа.

Контроль вырабатывания глюкозы представляет собой один из ключевых аспектов противодиабетической терапии. У больных диабетом 2 типа повышенные уровни глюкозы в крови возникают после приема пищи и натощак (A. Consoli, N. Nurjhan, F. Capani и J. Gerich, Diabetes, 1989, т.38, сс.550-7; G.I.Shulman, Am. J. Card., 1999, т.84 (Прилож. 1А): 3J-10J). Избыточная выработка глюкозы печенью (ВГП) способствует гипогликемии натощак, наблюдаемой у пациентов с диабетом 2 типа (Т2Д) (A.Gastadelli, S.Baldi, M.Pettiti, E.Toschi, S.Camastra, A. Natali, B.R.Landau и Е.Ferranini, Diabetes, 2000, т.49, сс.1367-1373). Полагают, что главным метаболическим путем данной повышенной выработки глюкозы является биосинтез глюкозы из неуглеводных субстратов (R.A Defronzo, R.C. Bonadonna и E.Ferrannini, Diabetes Care, 1992, т.15, сс.318-367).

Фосфоенолпируватная карбоксикиназа (ФЕПКК) представляет собой основной регуляторный фермент метаболического пути биосинтеза глюкозы из неуглеводных субстратов. Полагают, что ФЕПКК является ферментом, регулирующим избыточное выделение и ограничивающим скорость данного метаболического пути (A.N.Cimbala, W.H.Lamers, J.E.Nelson, J.E.Monahan, H.Yoo-Warren и R.W.Hanson, J.Biol. Chem., 1982, т.257, сс.7629-7636), следовательно, ингибирование данного фермента представляет собой новый путь улучшения гомеостаза глюкозы. До сих пор попытки регулирования выработки глюкозы печенью посредством ингибирования биосинтеза глюкозы из неуглеводных субстратов ограничивались бигуанидами, такими как метформин (R.A.Defronzo, Diabetes Reviews, 1998, т.6, сс.89-131). Метформин ингибирует ВГП, но механизм его действия неизвестен. Кроме того, он имеет такие побочные эффекты, как желудочно-кишечные (ЖК) нарушения и ацидоз молочной кислоты. Ингибирование ФЕПКК обеспечивает превосходное действие и, в совокупности с пониженными побочными эффектами, представляет собой новый путь лечения диабета 2 типа.

Настоящее изобретение направлено на соединение формулы

в которой

R¹ выбран из группы, содержащей

(низш.)алкенил,

(низш.)алкинил,

(низш.)алкенил, замещенный галогеном,

фенил и

фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, гидрокси, (низш.)алкоксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу и 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, имеющее 1, 2, 3 или 4 атома азота, присоединенное к фенилу посредством циклического атома углерода;

R² выбран из группы, содержащей

незамещенный (низш.)алкил,

(низш.)алкил, замещенный (низш.)алкоксигруппой или гидрокси,

(низш.)алкенил, фенил,

-(СН₂)_n-незамещенный (низш.)циклоалкил,

-(СН₂)_n-(низш.)циклоалкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, содержащей карбоксигруппу,

(низш.)алкил,

карбокси-(низш.)алкил и (низш.)алкил, замещенный гидрокси,

-(CH₂)_n-C(O)R^b, где R^b выбран из группы, содержащей гидроксил, (низш.)алкоксигруппу, -NHR^c, где R^c выбран из группы, содержащей водород, бензил, (низш.)алкил и

-NHR^d где R^d представлен водородом или карбокси-(низш.)алкилом;

-(СН₂)_n-незамещенное ароматическое пятичленное гетероциклическое кольцо, содержащее кислород или серу,

-(СН₂)_n-ароматическое пятичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, представленный кислородом или серой, причем кольцо замещено остатком карбоновой кислоты,

-(СН₂)_n-незамещенное ароматическое пятичленное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота,

-(СН₂)_n-неароматическое пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один атом кислорода и не одного или два атома азота, причем неароматическое гетероциклическое кольцо не имеет заместителей либо содержит один из углеродных атомов кольца в форме карбонила, и в котором

R³ обозначает

где Q означает N или СН, при условии, что

когда Q означает N, то R^e представлен -NH-С(O)-СН₃ и R^f представлен Н,

когда Q означает СН, то R^e представлен -NR^g-C(O)-R^h или

а R^f выбран из группы, содержащей Н, -NH₂ и -NH-С(O)-СН₃,

R^g выбран из группы, содержащей

Н,

(низш.)алкил и

-(СН₂)_n-незамещенный(низш.)циклоалкил,

R^h выбран из группы, содержащей

-(СН₂)_n- 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, независимо выбранных из группы, содержащей N, О и S, причем ароматическое гетероциклическое кольцо не замещено или имеет, по меньшей мере, один заместитель, независимо выбранный из группы, содержащей (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, гидрокси, галоген, -NH₂, -NH-С(O)-(низш.)алкил, -CN, -C(O)-NH₂ и -SO₂-(низш.)алкил,

(низш.)алкил,

(низш.)алкил замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, независимо выбранным из группы, содержащей галоген, фенил и

-(CH₂)_nNRⁱRⁱ, где Rⁱ независимо выбран из группы, содержащей Н, (низш.)алкил и карбонилоксибензильную группу (КБЗ),

-NHR^j, где R^j выбран из группы, содержащей 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, независимо выбранных из группы, содержащей N, О и S, причем гетероциклическое кольцо замещено, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, содержащей галоген, (низш.)алкил и фенил,

-C(O)-R^k, где R^k обозначает 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, независимо выбранных из группы, содержащей N, О и S, причем ароматическое гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещено, по меньшей мере, одним (низш.)алкилом,

незамещенный фенил,

фенил, замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, независимо выбранным из группы, содержащей (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, -(CH₂)_m-NHR¹, где R¹ выбран из группы, содержащей Н, (низш.)алкил, и карбонилоксибензильную группу (КБЗ),

в котором Т обозначает NH или CH₂, и

если Т означает NH, то R^w и R^x совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -С(O)-, a R^y обозначает -(CH₂)OR^z, где R^z выбран из группы, содержащей водород и (низш.)алкил, а

если Т означает СН₂, то R^w и R^x оба обозначают водород или совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -С(O)-;

n означает 0, 1 или 2;

m означает 0 или 1;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Фосфоенолпируваткарбоксикиназа (ФЕПКК) является ключевым регуляторным ферментом пути биосинтеза глюкозы из неуглеводных субстратов. Как отмечено выше, полагают, что ФЕПКК является ферментом, контролирующим избыточное выделение и ограничивающим интенсивность этого пути, следовательно, ингибирование этого фермента представляет собой новый путь улучшения гомеостаза глюкозы. Предшествующие попытки регулирования выработки глюкозы печенью (ВГП) посредством ингибирования биосинтеза глюкозы из неуглеводных субстратов ограничивались бигуанидами, такими как метформин, ингибирующий ВГП, но по неизвестному механизму. Ингибирование ВГП специфично направленным ферментом, ФЕПКК, участвующим, как известно, в пути биосинтеза глюкозы из неуглеводных субстратов, посредством введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически эффективной соли представляет собой альтернативную терапию. В дополнение к этому, ингибирование ФЕПКК посредством введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I обеспечивает превосходную эффективность действия и, в сочетании с пониженными побочными эффектами, представляет новое лечение диабета типа 2 (инсулиннезависимого).

Данное изобретение направлено также на фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений формулы I и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Данное изобретение далее направлено на способ лечения диабета типа 2, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

В представленном описании используются следующие определения общих терминов, вне зависимости от того, применяются ли эти термины по одному или в комбинации.

"(Низш.)алкил" включает углеводородные группы как с прямой, так и с разветвленной цепью, имеющей от одного до семи атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил и т.п. Предпочтительные алкильные группы представлены метилом, этилом, бутилом и изопропилом.

Термин "(низш.)алкоксигруппа" обозначает группу, в которой алкильные остатки определены, как указано выше, и они соединены через атом кислорода.

Термин "алкенил" относится к углеводородной цепи, определенной выше для алкила, имеющей, по меньшей мере, одну олефиновую двойную связь, например винил, аллил, бутенил и т.п.

Термин "алкинил" относится к углеводородной цепи, определенной выше для алкила, имеющей, по меньшей мере, одну ацетиленовую тройную связь, например пропинил и т.п.

Термин "(низш.)циклоалкил" и "циклоалкил" относится к насыщенным циклическим углеводородам, имеющим от трех до семи углеродных атомов, таким как циклопропил, циклобутил, циклопентил и т.п. Циклопропил, циклобутил и циклопентил являются предпочтительными, а циклопропил наиболее предпочтительным. Эти циклоалкильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями.

Термин "незамещенный" означает, что к цепи или кольцу не присоединены какие-либо атомы, отличные от водорода. Термин "замещенный", как замещенный алкил или замещенный ароматический гетероцикл, означает, что могут быть заместители в одном или нескольких положениях и, если не указано иначе, что заместители в каждом положении замещения независимо выбраны из указанных вариантов выбора. Термин "по меньшей мере, один" замещенный обозначает один, два или три заместителя.

Как использовано в данном контексте, термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными галогенами являются фтор и хлор.

Другие химические и структуральные термины, использованные в описании, следует интерпретировать в соответствии с их нормальными значениями, принятыми в области органической химии. Термины "аминогруппа" и формула "-NH₂" могут использоваться взаимозаменяемо.

Термин "пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо" означает неароматическое кольцо с одним, двумя или тремя гетероатомами, независимо выбранными из группы, содержащей азот, серу и кислород. В качестве примера пяти- или шестичленных гетероциклических колец можно привести тетрагидрофуранил (ТГФ), тетрагидропиранил (ТГП), тетрагидротиофенил и т.п. Термин "пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо" означает ароматическое кольцо с одним, двумя или тремя гетероатомами, независимо выбранными из группы, содержащей азот, серу и кислород. В качестве примера пяти- или шестичленных гетероароматических колец можно привести пиразол, имидазол, тиазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, триазол, тиофен и т.п.

"Фармацевтически приемлемые соли" относятся к традиционным кислым солям присоединения или основным солям присоединения, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы I и образуются из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот, либо органических или неорганических оснований. Примеры кислых солей присоединения включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфамовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и соли, полученные из органических кислот, таких как п-толуолсульфокислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и т.п. Примеры основных солей присоединения включают соли, полученные из аммониевого, калиевого, натриевого и четвертичного аммониевого гидроксидов, таких как, например, гидроксид тетраметиламмония. Химическое преобразование фармацевтического соединения (т.е. лекарства) в соль является техническим приемом, хорошо известным специалисту-химику, работающему в области фармакологии, с получением улучшенной физической и химической устойчивости, гридроскопичности, текучести и растворимости соединений. См, например, Н.Ansel и соавт. "Фармацевтические лекарственные формы и системы доставки лекарственных веществ" (Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems) (6-е изд., 1995), сс.196 и 1456-1457.

"Пролекарство" означает соединение, которое может быть переведено при физиологических условиях или посредством сольволиза в фармацевтически активное соединение. Пролекарство при введении субъекту может быть неактивным, но оно превращается in vivo в активное соединение. Это означает, что пролекарство может выступать в качестве неактивного продукта в анализах на клетках in vitro, но оно превращается в активный продукт in vivo в организме субъекта.

"Терапевтически эффективное количество" означает такое количество, которое эффективно для предотвращения, облегчения или улучшения симптомов заболевания или продления жизни субъекта, подверженного лечению. Вопрос об установлении терапевтически эффективного количества находится в пределах компетенции специалиста в данной области.

В одном варианте осуществления изобретение направлено на соединение формулы

в котором

R¹ выбран из группы, содержащей

(низш.)алкенил,

(низш.)алкинил,

(низш.)алкенил, замещенный галогеном,

фенил и

фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, гидрокси, (низш.)алкоксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу и 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, имеющее 1, 2, 3 или 4 атома азота, присоединенное к фенилу посредством циклического атома углерода;

R² выбран из группы, содержащей

(низш.)алкил,

(низш.)алкил, замещенный (низш.)алкоксигруппой или гидрокси,

(низш.)алкенил,

фенил,

-(СН₂)_n-незамещенный (низш.)циклоалкил и

-(СН₂)_n-(низш.)циклоалкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, содержащей карбоксигруппу, (низш.)алкил,

карбокси-(низш.)алкил и (низш.)алкил, замещенный гидрокси, -(CH₂)_n-C(O)R^b, где R^b выбран из группы, содержащей гидроксил, (низш.)алкоксигруппу, -NHR^c, где R^c выбран из группы, содержащей водород, бензил, (низш.)алкил и

-NHR^d где R^d представлен водородом или карбокси-(низш.)алкилом;

-(СН₂)_n-незамещенное ароматическое пятичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, представленный кислородом или серой,

-(СН₂)_n-ароматическое пятичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, представленный кислородом или серой, причем кольцо замещено остатком карбоновой кислоты,

-(СН₂)_n-незамещенное ароматическое пятичленное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота,

-(СН₂)_n-неароматическое пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один атом кислорода и не одного или два атома азота, причем неароматическое гетероциклическое кольцо не имеет заместителей либо содержит один из углеродных атомов кольца в форме карбонила, и в котором

R³ обозначает

где Q означает N или СН,

когда Q означает N, то R^e представлен -NH-С(O)-СН₃ и R^f представлен Н,

когда Q означает СН, то R^e представлен -NR^g-C(O)-R^h или

где

R^f выбран из группы, содержащей

Н, -NH₂ и -NH-C(O)-CH₃,

R^g выбран из группы, содержащей

Н, (низш.)алкил и -(СН₂)_n-незамещенный(низш.)циклоалкил,

R^h выбран из группы, содержащей

-(СН₂)_n- 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, независимо выбранных из группы, содержащей N, О и S, причем ароматическое гетероциклическое кольцо не замещено или имеет, по меньшей мере, один заместитель, независимо выбранный из группы, содержащей (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, гидрокси, галоген, -NH₂, -NH-С(O)-(низш.)алкил, -CN, -C(O)-NH₂ и -SO₂-(низш.)алкил,

(низш.)алкил замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, независимо выбранным из группы, содержащей галоген, фенил и

-(CH₂)_nNRⁱRⁱ, где Rⁱ независимо выбран из группы, содержащей Н, (низш.)алкил и карбонилоксибензильную группу (КБЗ),

-NHR^j, где R^j выбран из группы, содержащей 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, независимо выбранных из группы, содержащей N, О и S, причем гетероциклическое кольцо замещено, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, содержащей галоген, (низш.)алкил и фенил,

-C(O)-R^k, где R^k обозначает 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, независимо выбранных из группы, содержащей N, О и S, причем ароматическое гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещено, по меньшей мере, одним (низш.)алкилом,

незамещенный фенил,

фенил, замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, независимо выбранным из группы, содержащей (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу и -(CH₂)_m-NHR¹, где R¹ выбран из группы, содержащей Н, (низш.)алкил и

карбонилоксибензильную группу (КБЗ),

и в котором Т обозначает NH или СН₂, при условии, что

если Т означает NH, то R^w и R^x совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -С(O)-, a R^y обозначает Н или -(СН₂)OR^z, где R^z выбран из группы, содержащей водород и (низш.)алкил, а

если Т означает СН₂, то R^w и R^x оба обозначают водород или совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -С(O)-; и

n означает 0, 1 или 2;

m означает 0 или 1;

или их фармацевтически приемлемые соли.

В одном предпочтительном варианте осуществления соединений формулы I R¹ выбран из группы, содержащей (низш.)алкенил, (низш.)алкенил, замещенный галогеном, и (низш.)алкинил. Представители соединений формулы I данного предпочтительного варианта осуществления изобретения выбраны из группы, содержащей:

N-{4-[1-аллил-3-(2-метоксиэтил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил] фенил} ацетамид,

N-{4-[3-бутил-1-(3-метил-бут-2-енил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил} ацетамид,

N-[4-(1-бут-2-енил-3-бутил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил)фенил]ацетамид,

N-[4-(1-аллил-3-бутил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил)фенил]ацетамид,

N-{4-[1-(3-бромаллил)-3-бутил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид и

N-[4-(3-бутил-2,6-диоксо-1-проп-2-инил-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил)фенил]ацетамид.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения формулы I R¹ выбран из группы, содержащей фенил и фенил, замещенный заместителем, выбранным из группы, содержащей

галоген,

аминогруппу,

(низш.)алкоксигруппу

гидрокси,

нитрогруппу и

5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1, 2, 3 или 4 атома азота, гетероциклическое кольцо, присоединенное к фенилу посредством атома углерода кольца.

Далее, предпочтительными являются соединения формулы I, если R¹ выбран из группы, содержащей

В качестве примеров этих дополнительных предпочтительных соединений формулы I можно назвать соединения, выбранные из группы, содержащей:

N-[4-(1-бензил-3-метоксиметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил)фенил]ацетамид,

[4-(1-бензил-3-бутил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил)фенил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир,

N-[4-(1-бензил-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил)фенил]ацетамид,

N-[3-(1-бензил-3-фуран-3-илметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил)фенил]ацетамид,

N-(4-{3-бутил-1-[4-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)бензил]-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил}фенил)-ацетамид,

N-[4-(1-бензил-3-бутил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил)фенил]ацетамид,

N-[5-(1-бензил-3-бутил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил)пиридин-2-ил]ацетамид,

N-{4-[3-бутил-1-(3-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид,

N-{4-[3-бутил-1-(2,6-дифторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид,

5-[8-(4-ацетиламинобензил)-1-бензил-2,6-диоксо-1,2,6,7-тетрагидропурин-3-илметил]фуран-2-карбоновую кислоту, соединенную с трифторуксусной кислотой,

N-[4-(1-бензил-2,6-диоксо-3-тиофен-2-илметил-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил)фенил]ацетамид,

N-[6-(1-бензил-3-бутил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил)пиридин-3-ил]ацетамид,

N-[4-(1-бензил-3-фуран-3-илметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил)фенил]ацетамид,

1-бензил-3-бутил-8-[4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)бензил]-3,7-дигидропурин-2,6-дион,

N-{4-[1-(5-амино-2-фторбензил)-3-бутил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид, соединенный с трифторуксусной кислотой,

N-{4-[3-бутил-1-(2-гидроксибензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид,

1-бензил-3-бутил-8-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-3,7-дигидропурин-2,6-дион и

N-{4-[1-(5-метокси-2-фторбензил)-3-бутил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид, соединенный с трифторуксусной кислотой.

Другие предпочтительные соединения формулы I представлены формулой

в которой R² и R³ имеют значения, определенные выше.

Особенно предпочтительными среди соединений формулы Ia являются соединения, в которых R² выбран из группы, содержащей

фенил,

-(СН₂)_n-незамещенное ароматическое 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О и S,

-(СН₂)_n-ароматическое 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О и S, где 5-членное гетероциклическое кольцо замещено карбоновой кислотой,

-(СН₂)_n-незамещенное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три N-атома и

-(СН₂)_n-неароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один атом кислорода и ни одного, либо два атома азота, причем неароматическое гетероциклическое кольцо не содержит заместителей, либо содержит один атом углерода в кольце в форме карбонила.

Примеры данных особо предпочтительных соединений формулы Ia выбраны из группы, содержащей

N-{4-[1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-3-(1H-[1,2,4]триазол-3-илметил)-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид, соединенный с трифторуксусной кислотой,

N-{4-[1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-3-(тетрагидропиран-2-илметил)-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид,

N-(4-{1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-3-[2-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил]-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил} фенил)ацетамид,

N-(4-{1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-3-[3-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пропил]-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил}фенил)ацетамид,

N-{4-[1-(2-фторбензил)-3-фенил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид,

N-{4-[1-(2-фторбензил)-3-фуран-3-илметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид,

N-{4-[1-(2-фторбензил)-3-(тетрагидрофуран-2-илметил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид и

N-{4-[1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-3-тиофен-2-илметил-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы Ia, в которых R² выбран из группы, содержащей (низш.)алкил, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкоксигруппой или гидрокси, и (низш.)алкенил, более конкретно незамещенный (низш.)алкил и (низш.)алкенил. Примеры данных особо предпочтительных соединений выбраны из группы, содержащей:

N-{4-[1-(2-фторбензил)-3-гексил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид,

N-{3-ацетиламино-4-[3-бутил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид,

3-хлор-4-(пропан-2-сульфонил)тиофен-2-карбоновой кислоты {4-[3-бутил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}амид,

N-{5-амино-2-[3-бутил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид,

N-{6-[3-бутил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]пиридин-3-ил}ацетамид,

N-{4-[1-(2-фторбензил)-3-(3,3-диметилбутил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид,

N-{5-[3-бутил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]пиридин-2-ил}ацетамид,

N-{4-[3-бутил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}-3,4-диметоксибензамид,

N-{4-[1-(2-фторбензил)-3-(3-метилбутил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид,

N-{4-[1-(2-фторбензил)-3-бутил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил} ацетамид,

N-{4-[1-(2-фторбензил)-3-бутил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}-2,2,2-трифторацетамид,

N-{4-[1-(2-фторбензил)-3-изобутил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид,

{4-[3-бутил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}мочевина,

1H-имидазол-4-карбоновой кислоты {4-[3-бутил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}амид, соединенный с трифторуксусной кислотой,

1H-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты {4-[3-бутил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}амид, соединенный с трифторуксусной кислотой,

N-{4-[1-(2-фторбензил)-3-пропил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид,

N-{4-[3-бутил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}-6,N-диметилникотинамид,

N-бутил-N-{4-[3-бутил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}-6-метилникотинамид и

N-{4-[1-(2-фторбензил)-3-(3-метил-бут-2-енил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид.

Далее, предпочтительными соединениями формулы Ia являются те, в которых R² представлен (низш.)алкилом, замещенным гидрокси или (низш.)алкоксигруппой. Представители таких соединений выбраны из группы, содержащей:

N-{4-[1-(2-фторбензил)-3-(2-гидроксиметилбутил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид,

N-{4-[1-(2-фторбензил)-3-(4-гидроксипропил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид и

N-{4-[1-(2-фторбензил)-3-(4-гидроксибутил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид.

Далее предпочтительными соединениями формулы Ia являются те, в которых R² представлен -(CH₂)_n-C(O)R^b, где R^b выбран из группы, содержащей гидроксил,

(низш.)алкоксигруппу,

-NHR^c, где R^c выбран из группы, содержащей водород, бензил, (низш.)алкил, и

-NHR^d, где R^d обозначает водород или карбокси-(низш.)алкил.

В качестве примеров таких соединений формулы Ia можно привести соединения, выбранные из группы, содержащей:

N-{4-[1-(2-фторбензил)-3-(2-гидразинокарбонилэтил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид,

3-[8-(4-ацетиламинобензил)-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-1,2,6,7-тетрагидропурин-3-ил]пропионовой кислоты метиловый эфир,

4-[8-(4-ацетиламинобензил)-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-1,2,6,7-тетрагидропурин-3-ил]-N-бутилбутирамид,

4-[8-(4-ацетиламинобензил)-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-1,2,6,7-тетрагидропурин-3-ил]масляной кислоты метиловый эфир,

4-[8-(4-ацетиламинобензил)-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-1,2,6,7-тетрагидропурин-3-ил]бутирамид,

N-{4-[8-(4-ацетиламинобензил)-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-1,2,6,7-тетрагидропурин-3-ил]бутирил}гидразинкарбоновой кислоты этиловый эфир,

4-[8-(4-ацетиламинобензил)-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-1,2,6,7-тетрагидропурин-3-ил]-N-бензилбутирамид,

4-[8-(4-ацетиламинобензил)-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-1,2,6,7-тетрагидропурин-3-ил]пропионовую кислоту,

N-{4-[1-(2-фторбензил)-3-(3-гидразинокарбонилпропил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид и

4-[8-(4-ацетиламинобензил)-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-1,2,6,7-тетрагидропурин-3-ил]масляную кислоту.

Другими предпочтительными соединениями формулы Ia являются те, в которых R² представлен -(CH₂)_n-замещенным (низш.)циклоалкилом. Другими предпочтительными соединениями формулы Ia являются те, в которых R² представлен замещенным циклоалкилом. В качестве примеров таких соединений формулы Ia можно привести соединения, выбранные из группы, содержащей:

2-[8-(4-ацетиламинобензил)-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-1,2,6,7-тетрагидропурин-3-илметил]циклопропанкарбоновую кислоту,

N{4-[1-(2-фторбензил)-3-(2-метилциклопропилметил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид,

N-{4-[3-(2,2-бис-гидроксиметилциклопропилметил)-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид,

N-{4-[1-(2-фторбензил)-3-(2-гидроксиметилциклопропилметил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид и

2-[8-(4-ацетиламинобензил)-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-1,2,6,7-тетрагидропурин-3-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты метиловый эфир.

Далее, предпочтительными соединениями формулы Ia являются такие соединения, в которых R² представлен -(СН₂)_n-незамещенным циклоалкилом. Другими предпочтительными соединениями формулы Ia являются такие соединения, в которых R² представлен незамещенным циклоалкилом. Среди незамещенных циклоалкильных соединений формулы Ia предпочтительными являются те, в которых R² представлен -СН₂-циклопентилом. Предпочтительными среди незамещенных циклоалкильных соединений формулы Ia являются те, в которых R² обозначает циклопентил, пример которых представлен N-{4-[3-циклопентилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}ацетамидом.

Далее, предпочтительными соединениями формулы Ia являются те, в которых R² обозначает -(СН₂)_n-циклоалкил, причем R² представлен -(СН₂)-циклобутилом. Другими предпочтительными соединениями формулы Ia являются те, в которых R² обозначает циклоалкил, причем R² представлен циклобутилом. В качестве примеров представителей таких соединений можно назвать соединения, выбранные из группы, содержащей:

N-{4-[3-циклобутилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}-6,N-диметилникотинамид,

N-циклобутилметил-Н-{4-[3-циклобутилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}-6-метилникотинамид и

N-{4-[3-циклобутилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}ацетамид.

Дополнительное предпочтительное соединение формулы Ia, в которой R² означает -(СН₂)_n-циклоалкил, представлено соединением, где R² является -(СН₂)-циклопропилом.

Особенно предпочтительными являются соединения, производные от соединений формулы Ia, в которых R² представлен незамещенным циклоалкилом, имеющие формулу

в которой R³ обозначает

где Q обозначает N или СН, при условии, что

когда Q означает N, R^e обозначает -NH-С(O)-СН₃ и R^f обозначает Н,

когда Q означает СН, R^g обозначает -NR^g-С(O)-R^h или

а R^f выбран из группы, содержащей Н, -NH₂ и -NH-С(O)-СН₃,

R^g выбран из группы, содержащей

Н,

(низш.)алкил и

-(СН₂)_n-незамещенный (низш.)циклоалкил,

R^h выбран из группы, содержащей

-(СН₂)_n- 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, независимо выбранных из группы, содержащей N, О и S, причем ароматическое гетероциклическое кольцо не замещено или имеет, по меньшей мере, один заместитель, независимо выбранный из группы, содержащей (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, гидрокси, галоген, -NH₂, -NH-С(O)-(низш.)алкил, -CN, -C(O)-NH₂ и -SO₂-(низш.)алкил,

(низш.)алкил,

(низш.)алкил замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, независимо выбранным из группы, содержащей галоген, фенил, и

-(CH₂)_nNRⁱRⁱ, где Rⁱ независимо выбран из группы, содержащей Н, (низш.)алкил и карбонилоксибензильную группу (КБЗ),

-NHR^j, где R^j выбран из группы, содержащей 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, независимо выбранных из группы, содержащей N, О и S, причем гетероциклическое кольцо замещено, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, содержащей галоген, (низш.)алкил и фенил,

-C(O)-R^k, где R^k обозначает 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, независимо выбранных из группы, содержащей N, О и S, причем ароматическое гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещено, по меньшей мере, одним (низш.)алкилом,

незамещенный фенил,

фенил, замещенный заместителем, независимо выбранным из группы, содержащей (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу и -(CH₂)_m-NHR¹, где R¹ выбран из группы, содержащей Н, (низш.)алкил и

карбонилоксибензильную группу (КБЗ),

в котором Т обозначает NH или СН₂, при условии, что

если Т означает NH, то R^w и R^x совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -С(O)-, a R^y обозначает -(CH₂)OR^z, где R^z выбран из группы, содержащей водород и (низш.)алкил, а

если Т означает СН₂, то R^w и R^x оба обозначают водород или совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -С(O)-; и

n означает 0, 1 или 2;

m означает 0 или 1;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные соединения формулы Ib представлены формулой

в которой

R^g выбран из группы, содержащей

Н,

(низш.)алкил и

-(СН₂)_n-незамещенный (низш.)циклоалкил,

R^h выбран из группы, содержащей

-(СН₂)_n- 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, независимо выбранных из группы, содержащей N, О и S, причем ароматическое гетероциклическое кольцо не замещено или имеет, по меньшей мере, один заместитель, независимо выбранный из группы, содержащей (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, гидрокси, галоген, -NH₂, -НН-С(O)-(низш.)алкил, -CN, -C(O)-NH₂ и -SO₂-(низш.)алкил,

(низш.)алкил,

(низш.)алкил замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, независимо выбранным из группы, содержащей галоген, фенил, и

-(CH₂)_nNRⁱRⁱ, где Rⁱ независимо выбран из группы, содержащей Н, (низш.)алкил, (низш.)алкил, замещенный галогеном, и карбонилоксибензильную группу (КБЗ),

-NHR^j, где R^j выбран из группы, содержащей 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, независимо выбранных из группы, содержащей N, О и S, причем гетероциклическое кольцо замещено, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, содержащей галоген, (низш.)алкил и незамещенное 6-членное ароматическое кольцо,

-C(O)-R^k, где R^k обозначает 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, независимо выбранных из группы, содержащей N, О и S, причем ароматическое гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещено, по меньшей мере, одним (низш.)алкилом, незамещенный фенил или

фенил, замещенный заместителем, независимо выбранным из группы, содержащей (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу и -(CH₂)_m-NHR¹, где R¹ выбран из группы, содержащей Н, (низш.)алкил и карбонилоксибензильную группу (КБЗ), и

n означает 0, 1 или 2;

m означает 0 или 1;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительным является соединение формулы Ic, в котором R^g, представлен (низш.)алкилом.

Более предпочтительные соединения формулы Ic