Микрошарики, содержащие производное плевромутилина

Микрошарики, содержащие производное плевромутилина

Реферат

Настоящее изобретение относится к обеспечению кормовыми гранулами для животных, включающими в качестве антибиотика производное плевромутилина в стабилизированной форме. Изобретение также относится к получению устойчивых производных плевромутилина, к приготовлению упомянутых кормовых гранул для животных и к их применению в качестве способа борьбы с инфекционными заболеваниями у животных.

Производные плевромутилина, как ясно из приведенного ниже описания, являются соединениями, которые содержат в качестве характерной детали макроциклический фрагмент формулы I, представленный ниже

где R₁ означает этил или винил,

имеется либо двойная связь, либо простая связь между углеродными атомами 1 и 2,

Ra и Rb означают каждый независимо друг от друга водород или галоген и Т является органическим радикалом с короткой или длинной цепью, который является предпочтительно таким, как определено ниже.

В некоторых публикациях термины плевромутилины, валнемулины, тиамулины и мутилины используются как синонимы. Термин плевромутилины будет здесь последовательно использоваться.

Плевромутилины входят в ряд наиболее современных и наиболее эффективных антибиотиков, доступных в настоящее время ветеринарии. Их наиболее хорошо известные представители включают (активное вещество: тиамулин), который описывается здесь ниже, и более новый (активное вещество: валнемулин). Оба вещества могут очень успешно применяться против большого числа инфекционных бактериальных заболеваний дыхательных органов и пищеварительного тракта у животных и полностью проявляют свое действие даже в тех проблемных случаях, когда обычные антибиотики могут в лучшем случае быть применены вследствие резистентности к ним, которая сейчас наблюдается, только в виде коктейлей с высокой дозой ряда активных веществ.

Спектр активности плевромутилинов включает, например, патогенные микроорганизмы, как, например. Streptococcus aronson, Staphylococcus aureus, Mycoplasma arthritidis, Mycoplasma bovigenitalium, Mycoplasma bovimastitidis, Mycoplasma bovirhinis, Mycoplasma sp., Mycoplasma canis, Mycoplasma felis, Mycoplasma fermentans, Mycoplasma gallinarum, Mycoplasma gallisepticum, A. granularum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma hyorhinis, Actinobacillus laidlawii, Mycoplasma meleagridis, Mycoplasma neurolyticum, Mycoplasma pneumonia и Mycoplasma hyopneumoniae.

В дополнение к этому в международной заявке на патент WO 98/01127 описывается исключительная активность валнемулина против комплекса заболеваний, которые могут возникать, когда животные содержатся, например, с целью транспортировки, в очень ограниченном пространстве (повышенная плотность загрузки) и в результате подвергаются сильному стрессу. Наиболее распространенными патогенными факторами, играющими здесь решающую роль, являются Mycoplasma hyopneumoniae, Serpulina (раньше Treponema) hyodysenteriae, Serpulina pilosicoli, Lawsonia intracellularis, Mycoplasma gallisepticum, Pasteurella multocida, Actinobacillus (Haemophilus) pleuropneumoniae и Haemophilus parasuis вместе с заболеваниями дыхательных путей и другими инфекциями, часто возникающими одновременно и приводящими в результате к сложной клинической картине. Все стадные животные, как, например, крупный рогатый скот, овцы и свиньи, но также домашняя птица подвержены таким заболеваниям.

В сегодняшних крупных скотоводческих фермах, например, свиней, крупного рогатого скота, лошадей, овец и домашней птицы, невозможно в случае упомянутых заболеваний животных обходиться без применения антибиотиков, поскольку иначе заболевания быстро распространяются у всего поголовья скота, и, если животных не подвергать лечению, это приведет к невосполнимым потерям. В связи с этим существует большая необходимость в эффективных антибиотиках, с помощью которых возможно незамедлительно обеспечить борьбу с инфекционными заболеваниями у животных, прежде чем пострадает большое число животных из стада.

Хотя в качестве антибиотиков плевромутилины оправдывают все ожидания с точки зрения эффективности, они обычно все-таки имеют недостаток, который нельзя недооценивать, а именно их относительную неустойчивость в формах для введения, которые, благодаря легкости обращения с ними, особенно важны в ветеринарии. Как обсуждается в международной заявке на патент WO 01/41758, плевромутилины, особенно в виде свободного основания, не являются особенно стабильными, что, очевидно, привело в результате к их применению в виде кислотно-аддитивных солей, предпочтительно в виде хлоргидратов, обычно в виде растворов для инъекций. Кислотно-аддитивные соли устойчивы при хранении при комнатной температуре до пяти лет. Пероральное введение животным было скорее до сих пор исключением и могло применяться только в ограниченной степени, даже в виде добавки к корму.

В то время, как людям антибиотики могут вводиться в виде разнообразных форм, как, например, таблетки, таблетки с сахарным покрытием, эмульсии, растворы для инъекций и им подобные формы, поскольку можно полагаться на дисциплину больного человека и его или ее желание выздороветь, в случае же животных быстро сталкиваются с существенными практическими проблемами.

У животных должна быть природная готовность принять лекарственный препарат перорально. Конечно, возможно обработать отдельное животное или небольшое количество животных принудительно и ввести антибиотик таким образом, что животное должно его проглотить, или животному делают инъекцию. Такие принудительные способы, однако, неприемлемы для больших стад животных, поскольку они требуют большого труда, присутствия ветеринара в каждом отдельном случае и в конечном счете приводят к высоким затратам, которые не могут быть переложены на потребителя мяса или молочных продуктов из-за существующей конкурентной ситуации. В крупных фермах с большим поголовьем скота изыскивают поэтому простые и надежные формы введения, которые владелец животных может, насколько это возможно, вводить в практику независимо или даже полностью автоматизированно и которые характеризуются затратами в приемлемых пределах.

Способ, который обращается к таким факторам, предусматривает введение точных доз антибиотиков, включенных в сухой корм для животных, который представляет так называемые кормовые гранулы.

В настоящее время домашние животные и продуктивный скот, как, например, свиньи, а также крупный рогатый скот, овцы и домашняя птица, часто содержатся в помещениях для животных, которые оборудованы наиболее современными, полностью автоматизированными системами для кормления. В таких случаях корм распределяется полностью автоматически в соответствии с возрастом и массой животного и направляется каждому животному и используется для кормления через определенные промежутки времени в течение дня в точно определенных дневных количествах. Упомянутые кормовые гранулы часто используются в таких полностью автоматизированных системах. Гранулы представляют приготовленный на растительной и/или животной основе уплотненный, сильно спрессованный концентрированный сухой корм, который может быть обогащен добавками, как, например, белки, витамины и минералы. Такие кормовые гранулы представляют собой просто синтетические, сыпучие, круглые или продолговатые гранулы, шарики или, в зависимости от способа приготовления, кусочки стержнеобразной формы однородного размера, подходящие для породы и возраста животных, в пределах от нескольких миллиметров для домашней птицы до примерно одного сантиметра для взрослых свиней и крупного рогатого скота. Коммерческие фабрики по изготовлению кормов производят кормовые гранулы путем измельчения исходного органического материала, смешивания компонентов в желаемую композицию и затем прессования их в гранулы; гранулы помещают в мешки и передают владельцу животных, который заполняет ими систему распределения. Важным достоинством таких гранул является простота обращения с ними благодаря их однородности, сыпучести и устойчивости при хранении. Они могут быть легко полностью автоматически высыпаны из контейнеров, поделены на порции, транспортированы ленточными транспортерами или по трубам и предоставлены каждому животному в виде порции, включающей точно скорректированное количество. Более того, гранулы занимают гораздо меньше места, чем свежий корм, и, кроме того, охотно и без всяких проблем поедаются животными.

Соответственно, полезно добавлять к таким гранулам не только белки и другие питательные вещества, как, например, витамины и минералы, но также, если требуется, антибиотики. Это уже осуществляется на практике, но в случае активных ингредиентов класса плевромутилинов, обсуждаемых здесь, сталкиваются с описываемыми особыми трудностями, которые характерны для этого класса веществ и будут дополнительно подробно объяснены ниже.

Было обнаружено, что плевромутилины в какой-то степени нестабильны, прежде всего, когда они контактируют с кормовым материалом, особенно с растительными и животными волокнами, во время приготовления кормовых гранул, что в результате приводит к значительным потерям уже в процессе приготовления. При приготовлении кормовых гранул высушенный органический исходный материал животного или растительного происхождения измельчают, тщательно смешивают с добавками, витаминами, элементами в малых концентрациях, антибиотиками - в данном случае с производным плевромутилина - и т.д., чтобы все в значительной степени гомогенизировать, и затем увлажняют с помощью добавления примерно от 5 до 10% по массе воды или пара, и затем прессуют в гранулы при повышенных температурах примерно от 60 до 80°С, предпочтительно от 65 до 75°С, при давлениях примерно от 1 до 100 кбар, обычно от 25 до 100 кбар. Постоянные более высокие температуры, например, 100°С, считаются неблагоприятными и очень сильно понижают вязкость гранул. Кратковременные локальные температурные пики внутри пресса, так называемые температурные вспышки, до 200°С, наоборот, не составляют проблемы. Время нахождения массы в прессе составляет примерно от 5 до 180 секунд, предпочтительно от 10 до 90 секунд, и зависит, среди прочего, от размера гранул.

В то время, как плевромутилины в чистом виде выдерживают такие температуры по сути очень хорошо и могут храниться при комнатной температуре в течение даже нескольких месяцев без измеримых потерь активного ингредиента, они разлагаются относительно быстро под давлением и при тесном контакте с животными или растительными волокнами в кормовых продуктах и при превалирующих повышенных температурах. Очевидно, что контакт с волокнами действительно катализирует процесс разложения. Даже, когда фаза при повышенном давлении и повышенной температуре длится настолько малое время, насколько это технически возможно, и приготовленные гранулы немедленно охлаждаются до комнатной температуры непосредственно после процесса прессования, теряется тем не менее от четверти до трети активного ингредиента. Даже когда продукты разложения не оказывают неблагоприятных воздействий на подвергающихся обработке животных, неизбежная потеря активного ингредиента неминуемо приведет в результате к значительному повышению стоимости конечного продукта.

Более того, было также обнаружено, что плевромутилин, еще интактный в гранулах, гораздо менее устойчив при хранении, чем, например, чистый активный ингредиент. Даже при комнатной температуре разложение активного ингредиента продолжается в готовых гранулах. Через три месяца содержание активного ингредиента уже падает до менее, чем 60%. Относительная нестабильность также означает, что до сих пор введение определенной дозы активного ингредиента в виде кормовых гранул может быть проведено только в течение периода от 4 до 6 недель после приготовления гранул. Соответственно, владельцы животных до сих пор были обязаны использовать только относительно свежеприготовленные гранулы. Они были не в состоянии хранить долгое время разумные запасы гранул и должны были обеспечивать фабрики по изготовлению кормов новым заказом на продукцию примерно каждые четыре-шесть недель для того, чтобы снабжаться свежим кормом, имеющим гарантированное содержание антибиотика. Хотя это технически выполнимо, это включает высокую степень материально-технического планирования и приводит к тому, что фабрики по изготовлению кормов должны часто выполнять небольшие заказы, которые необязательно согласуются с их графиком производства, что приводит в результате к затруднительному времени ожидания и, в частности, к дополнительному увеличению стоимости гранул.

Из-за упомянутых соображений были предприняты большие усилия, направленные на стабилизацию плевромутилинов таким образом, чтобы они выдерживали повышенные температуры и давления во время приготовления гранул без потери активного вещества и также, когда они находятся в готовых гранулах, чтобы они обладали стабильностью при длительном хранении, подходящей для практических целей.

Безуспешные попытки такой стабилизации включают, например, (1) уменьшение площади поверхности активного ингредиента с помощью прессования в гранулы, исследовалось очень большое разнообразие размеров гранул; (2) заделывание гранул с упомянутым активным ингредиентом в очень большое число разнообразных защитных слоев, например, в желатину или различные сахара и покрытия; (3) включение активного ингредиента в пористые материалы, как, например, различные целлюлозы, крахмалы, кремниевые кислоты или цеолиты, с дополнительными или без дополнительных защитных слоев и (4) химическую модификацию основной макроциклической структуры активного ингредиента. Хотя в немногих случаях химическая модификация приводила по сути к улучшенной стабильности соединения, одновременно она приводила в результате к потере активности.

Однако ни одна из таких попыток не приводила в результате к существенно меньшей потере активного ингредиента при прессовании в кормовые гранулы или к измеримой повышенной стабильности при хранении. Однако неожиданно недавно был достигнут успех в обеспечении пользователей удобным для применения способом введения кормовых гранул в такой форме, которая больше не обладает указанными недостатками в отношении активного ингредиента. Теперь возможно, что удивительно, так стабилизировать плевромутилин, что он не только остается неповрежденным при приготовлении гранул, но также сохраняется в течение достаточно длительного периода хранения.

Хотя настоящее изобретение иллюстрируется ниже со ссылкой на конкретный пример с валнемулином, очевидно, что это также применимо к и другим производным плевромутилина, имеющим основную макроциклическую структуру формулы I, приведенную в начале описания.

В контексте настоящего изобретения предпочтение отдается плевромутилинам формулы I, представленной ниже

где R₁ означает этил или винил;

(А) имеется простая связь между атомами углерода 1 и 2, Ra и Rb означают водород и Т является одной из следующих групп от а до i:

а) -СН₂-ОН;

б)

в) -(CH₂-X)_m-(CH₂)_n-N(R₂)(R₃), где X означает -О-, -S-, -NH- или

; m означает 0 или 1; n означает целое число от 2 до 5;

R₂ и R₃ означают каждый независимо друг от друга (С₁-С₆)алкил или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий в качестве гетеросоставляющей -S-, -О- или -N(R₄)-, где R₄ означает (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆)гидроксиалкил, и Y и Z означают каждый независимо друг от друга -О- или -S-;

г) -CH₂-S-(CH₂)_k-N(R₅)(R₆), где k означает целое число от 2 до 5; и R₅ и R₆ означают каждый независимо друг от друга (С₁-С₆)алкил;

д) -СН₂-S-С(СН₃)₂-СН₂-NH-С(O)-R₇, где R₇ означает (С₁-С₆)алкил, замещенный амино-группой, или означает насыщенный пятичленный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, выбранные из -S- и -NH-;

е) -CH₂-S-C(CH₂)₁-R₈, где 1 означает 0 или 1 и R₈ означает группу , где К означает водород, (С₁-С₆)алкилсульфонил, -NH₂, -СНО, -N(R₉)(R₁₀), -S-(CH₂)_q-N(R₉)(R₁₀) или -C(G)-NHR₁₁, G является кислородом или серой, R₉ и R₁₀ означают каждый независимо друг от друга водород, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилсульфонил, (С₁-С₆)гидроксиалкил, (С₁-С₆)дигидроксиалкил или незамещенный или замещенный (С₁-С₆)алкилсульфонилом(С₁-С₆)алканоил; или R₉ и R₁₀ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют незамещенный или замещенный пиперазинил, где второй атом азота замещен заместителем из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)гидроксиалкил и (С₁-С₆)дигидроксиалкил; R₁₁ является (С₁-С₆)алкилом или (С₁-С₆)алкилкарбонилом; Q означает водород, -NH₂, -CF₃, (С₁-С₆)алкил, пиридил или -N(R₉)(R₁₀), R₉ и R₁₀ являются такими, как определено выше;

ж) -СН₃, -СН₂Cl, CH₂Br, -CH₂SCN, -CH₂-NH₂, -СН₂-N₃, -СО-ОН, -CH₂-ОСОСН₃ или

з) -N(R₁₅)(R₁₆), где R₁₅ и R₁₆ являются одинаковыми или различными и выбираются из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного, с прямой или разветвленной цепью, насыщенного или ненасыщенного углеводородного радикала с 1-6 атомами углерода; незамещенного или замещенного, насыщенного или ненасыщенного (С₃-С₈)циклоалкильного радикала; незамещенного или замещенного гетероцикла и незамещенного или замещенного арильного радикала; или R₁₅ и R₁₆ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-8-членное кольцо, не содержащее другого гетероатома или содержащее другой гетероатом из ряда -N-, -О- и -S-; или R₁₅ является одной из упомянутых групп и R₁₆ означает -SO₂R₁₇, -C(O)R₁₈, -O-R₁₉ или N(R₁₉)(R₂₀); R₁₇ выбирается из группы, состоящей из незамещенного или замещенного, с прямой или разветвленной цепью, насыщенного или ненасыщенного углеводородного радикала с 1-6 атомами углерода, незамещенного или замещенного, насыщенного или ненасыщенного (С₃-С₈)циклоалкильного радикала, незамещенного или замещенного гетероцикла, незамещенного или замещенного арильного радикала, незамещенной или замещенной (С₁-С₆)алкиламиногруппы и незамещенной или замещенной ариламиногруппы; R₁₈ выбирается из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного, с прямой или разветвленной цепью, насыщенного или ненасыщенного углеводородного радикала с 1-6 атомами углерода, незамещенного или замещенного, насыщенного или ненасыщенного (С₃-С₈)циклоалкильного радикала, незамещенного или замещенного гетероцикла и незамещенного или замещенного арильного радикала; R₁₉ и R₂₀ являются одинаковыми или различными и выбираются из группы, состоящей из незамещенного или замещенного, с прямой или разветвленной цепью, насыщенного или ненасыщенного углеводородного радикала с 1-6 атомами углерода, незамещенного или замещенного, насыщенного или ненасыщенного (С₃-C₈)-циклоалкильного радикала, незамещенного или замещенного гетероцикла и незамещенного или замещенного арильного радикала, или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-8-членную циклическую группу, которая может необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из -N-, -О- и -S-;

(Б) имеется двойная связь между углеродными атомами 1 и 2, и Ra и Rb означают водород и Т является следующей группой i:

и) -CH₂-CO-R₁₂, где R₁₂ является незамещенным или замещенным азотсодержащим 5- или 6-членным гетероциклом, незамещенным или замещенным арильным радикалом или группой -CH₂-R₁₃, R₁₃ означает галоген или -SR₁₄ и R₁₄ означает амино(С₁-С₆)-алкил или незамещенный или замещенный азотсодержащий 5- или 6-членный гетероцикл, или незамещенный или замещенный арильный радикал, заместителями для упомянутого гетероцикла или арильного радикала являются от одного до трех радикалов, выбранных из группы, состоящей из ОН, CN, NO₂, N₃, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкоксигруппы, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆ )алкила, ди-N-(С₁-С₆)алкиламиногруппы, (С₁-С₆)ациламиногруппы, (C₁-С₆)ацилкарбониламиногруппы, (С₁-С₆)ацилоксигруппы, (С₁-С₆)карбамоила, моно- и ди-N-(С₁-С₆)алкилкарбамоила, (С₁-С₆)ацилокси-карбонила, (С₁-С₆)алкилсульфонила, (С₁-С₆)алкилсульфинила и бензила;

(В) имеется простая связь между углеродными атомами 1 и 2 и Ra означает водород, гидроксил или фтор, Rb означает водород; или Ra означает водород и Rb означает фтор; Т является следующей группой k:

к) -CH₂-CO-R₁₂, где R₁₂ является таким, как определено для группы i; включая их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли и четвертичные аммониевые соли.

Свободные соединения формулы I могут быть превращены в их кислотно-аддитивные соли и наоборот с помощью известных способов. Из кислотно-аддитивных солей наибольшее предпочтение отдается хлористоводородной соли. Четвертичные аммониевые соли могут также быть получены известными по сути способами.

Если не указано иначе, определения для заместителей основываются на общепринятых, понятных обычному химику соображениях. В контексте формулы I выше алкил, сам по себе или в виде части заместителя, означает в зависимости от числа атомов углерода метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил и т.д. "Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром и особенно хлор.

Предпочтительные насыщенные или ненасыщенные 5- или 6-членные гетероциклические кольца включают те, которые содержат один или несколько гетероатомов, подходящими гетероатомами являются, в особенности, сера и азот. Особо предпочтительная подгруппа таких гетероциклов содержит 1, 2 или 3 атома азота и не содержит другого гетерокомпонента. Из таких гетероциклов особое предпочтение отдается тем ненасыщенным 5- или 6-членным гетероциклическим кольцам, которые содержат один атом азота в качестве гетерокомпонента, например, пиридин, пиррол и 5,6-дигидро-3Н-пиррол. Подходящими ненасыщенными 5- или 6-членными гетероциклическими кольцами, содержащими два атома азота, являются, например, имидазол, пиридазин и пиримидин. Такие кольца могут также содержать одно или несколько сконденсированных с фенилом колец. Типичными примерами являются бензимидазол, хинолин, изохинолин и фталазин. Подходящими 5- или 6-членными гетероциклическими кольцами, содержащими три атома азота, являются, например, 1,2,4-триазолы. Другая группа предпочтительных гетероциклов содержит один атом азота и один атом серы. Сюда входят, например, различные тиазолы, 4,5-дигидротиазол и бензотиазол. Типичным примером гетероцикла, содержащего два атома азота и один атом серы, является 1,3,4-тиадиазол. Арил или арильный радикал означает, в частности, фенил или нафтил, который, если специально не указано, может быть незамещенным или может иметь до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидроксила, нитрогруппы, аминогруппы, циангруппы, галогена, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкоксигруппы, (С₁-С₆)-алкокси(С₁-С₆)алкила, галоид(С₁-С₆)алкила, моно-N-(С₁-С₆)алкиламиногруппы, ди-N-(С₁-С₆)алкиламиногруппы, (С₁-С₆)ацилоксигруппы, (С₁-С₆)ациламиногруппы, (C₁-С₆)-ацилкарбониламиногруппы, (С₁-С₆)карбамоила, моно- и ди-N-(С₁-С₆)алкилкарбамоила, (С₁-С₆)ацилоксикарбонила, (С₁-С₆)алкилсульфонила, (C₁-С₆)алкилсульфинила и бензила. Если специально не указано, подходящими заместителями являются те же, что и для гетероциклических колец, гетероциклы замещены подобным же образом один или несколько раз одинаковыми или разными радикалами. Гетероциклами, которым отдается особое предпочтение, являются: 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидин-2-ил, 1,3,4-тиазол-2-ил, бензотиазол-2-ил, 2Н-1,2,4-триазол-3-ил, азабициклогептил, азабициклооктил и пиперидил.

Настоящее изобретение особенно относится к соединениям формулы I, где R₁ означает винил, где имеется простая связь между углеродными атомами 1 и 2, и Ra и Rb означают водород или галоген, предпочтительно водород, и Т является таким, как определено для формулы I; включая их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли и четвертичные аммониевые соли.

Особое предпочтение отдается производным плевромутилина формулы I, где

R₁ означает винил;

имеется простая связь между углеродными атомами 1 и 2;

Ra и Rb означают водород и

Т означает -CH₂-S-(CH₂)_k-N(R₅)(R₆), где k является целым числом от 2 до 5 и R₅ и R₆ означают каждый независимо друг от друга (С₁-С₆)алкил; включая их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли и четвертичные аммониевые соли. В рамках этой группы особое предпочтение отдается производному плевромутилина, где Т означает -CH₂-S-(CH₂)₂-N(C₂H₅)(C₂H₅).

Предпочтение также отдается производным плевромутилина формулы I,

где R₁ означает винил;

имеется простая связь между углеродными атомами 1 и 2;

Ra и Rb означают водород и

Т означает -СН₂-S-С(СН₃)₂-СН₂-NH-С(O)-R₇, где R₇ означает (С₁-С₆)алкил, замещенный аминогруппой, или насыщенный пятичленный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, выбранные из -S- и -NH-; включая их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли и четвертичные аммониевые соли. В рамках этой группы предпочтение отдается производным плевромутилина формулы I, где Т означает -СН₂-S-С(СН₃)₂-СН₂-NH-C(O)-R₇, где R₇ означает (С₁-С₆)алкил, замещенный аминогруппой, и особенно производному плевромутилина, где Т означает -СН₂-S-С(СН₃)₂-СН₂-NH-С(O)-СН(NH₂)-СН(СН₃)₂.

В контексте настоящего изобретения очень особое предпочтение соответственно отдается соединениям тиамулин и валнемулин, особенно валнемулину в силу его активности широкого спектра. Как уже указывалось, оба вещества являются коммерчески доступными. Химическая структура этих двух предпочтительных веществ является следующей:

R

Соединения формулы I подробно описаны в литературе, например, в приведенных ниже ссылках.

Соединение формулы I, где R₁ и А соответствуют определенным для формулы I, и Т является таким, как определено для группы а, было выделено Kavanagh и др. и описано в Proc. Natl. Acad. Soc. 37, 570-574 (1951). Это соединение является основным представителем класса обсуждаемых здесь веществ, а именно плевромутилина. В патенте US 4247542 указывается, что структура плевромутилина, как было найдено позднее, отличается тем, что Y в формуле I выше означает -СН₂ОН. В том же патенте US также описывается соединение формулы I, где R₁ в свою очередь является винилом, имеется простая связь между углеродными атомами 1 и 2, и Ra и Rb означают водород, и Т означает -СН₂-β,D-ксилопиранозил.

Соединение формулы I, где R₁ и А соответствуют определенным для формулы I, и Т является таким, как определено для группы b, описывается в патенте US 4129721.

Соединения формулы I, где R₁ и А соответствуют определенным для формулы I, и Т является таким, как определено для группы с, описываются в патенте US 4148890.

Соединения формулы I, где R₁ и А соответствуют определенным для формулы I, и Т является таким, как определено для группы d, описываются в патенте US 3919290, включая вещество, уже конкретно упомянутое несколько раз, тиамулин, доступный под торговым наименованием .

Соединения формулы I, где R₁ и А соответствуют определенным для формулы I, и Т является таким, как определено для группы е, описываются в европейском патенте ЕР-0153277, включая валнемулин, который был уже конкретно упомянут несколько раз и который также известен из международной заявки на патент WO 98/01127.

Соединения формулы I, где R₁ и А соответствуют определенным для формулы I, и Т является таким, как определено для группы f, описываются в патенте US 4428953.

Соединения формулы I, где R₁ и А соответствуют определенным для формулы I, и Т является таким, как определено для группы g, описываются в патенте US 3979423.

Соединения формулы I, где R₁ и А соответствуют определенным для формулы I, и Т является таким, как определено для группы h, описываются в международной заявке на патент WO 97/25309.

Соединения формулы I, где R₁ и Б соответствуют определенным для формулы I, и Т является таким, как определено для группы i, описываются в международной заявке на патент WO 01/14310.

Соединения формулы I, где R₁ и В соответствуют определенным для формулы I, и Т является таким, как определено для группы k, описываются в международной заявке на патент WO 01/14310.

Понятно, что отдельные примеры, конкретно упомянутые в этих ссылках, включены в предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.

В литературе раскрывается ряд тестов, включающих прибавление лекарственных средств, включая тиамулин, к корму для животных, но такие тесты не способны решить техническую проблему, лежащую в основе настоящего изобретения. Некоторые из таких ссылок будут обсуждены кратко ниже.

Европейский патент 0165577 относится к обеспечению кормовой добавкой, включающей бацитрацинцинк, которая после смешения с кормом или будучи гранулированной улучшала стабильность и делала возможным длительное хранение. Улучшенная стабильность достигается путем обеспечения кормовой добавки, включающей бацитрацинцинк, полимерным покрытием, с использованием в качестве покрытия полимеров, как, например, полисахариды, полиакрилаты, жиров, подобных жирам соединений или восков.

Публикация фирмы Дервент XP 002197610 [JP 03 101619 A SDS BIOTECH CORP] от 26.04.1991 относится к негорькому лекарственному средству для ветеринарии в форме гранул, состоящему из цеолитного носителя и тиамулина.

Публикуция фирмы Дервент ХР 002198060 [JP 63 033330 A NIPPON KAYAKU KK] от 13.02.1988 относится к антибактериальной форме для перорального введения, среди прочего, тиамулина, на основе полиакрилата натрия, что приводит в результате к улучшенной абсорбции активного ингредиента. Форма для введения состоит из порошка, который также может быть запрессован в гранулы или таблетки и смешан с кормом для животных.

В европейском патенте ЕР-0707798 описывается способ приготовления кормов, которые содержат фармакологически активные вещества. Этот способ главным образом отличается тем, что фармакологически активные соединения прибавляются индивидуально или в смеси в подходящем галеновом препарате в виде геля, в виде распыляемого геля в уже приготовленный корм.

В заявке на европейский патент ЕР-0658313 описываются гранулы, состоящие из сердцевины и покрытия. Сердцевина состоит из органического, в частности растительного, или неорганического материала и имеет диаметр от 100 до 800 мк. Покрытие состоит из водорастворимых полимеров, включающих активный ингредиент, эти полимеры растворимы в водной среде и, в частности, в желудочном соке. Активный ингредиент включается в такое покрытие или прилипает к нему. При приготовлении сначала получают сердцевину. Поверхность сердцевины обрабатывают кислотой и затем ее опрыскивают водным раствором активного ингредиента. Целью является приготовление мелких гранул, которые могут быть без всяких трудностей примешаны в корм для животных. В противоположность настоящему изобретению гранулы, описанные в упомянутой ссылке, не обеспечивают в результате какую-либо существенную стабилизацию активного ингредиента и поэтому не подходят для обеспечения кормовыми гранулами для животных, включающими производное плевромутилина. Активный ингредиент также в отличие от настоящего изобретения высвобождается в желудке.

Недавно неожиданно было обнаружено, что производное плевромутилина может быть заключено в микрошарики с помощью известных по сути способов; такие микрошарики могут быть включены в сухой корм для животных и спрессованы в кормовые гранулы при повышенном давлении и повышенной температуре и затем высушены без неизбежной до настоящего времени потери активного вещества. Такая вновь приобретенная стабильность активного вещества в гранулах приводит в результате, кроме того, к чрезвычайно высокой стабильности при хранении готового корма. При комнатной температуре такие кормовые гранулы могут теперь храниться и оставаться стабильными в течение многих месяцев, следует отметить, что содержание активного ингредиента остается практически постоянным.

Активное вещество, заключенное в микрошарики, не только приводит в результате к упомянутому непредвиденному улучшению стабильности, но также совершенно независимо обладает еще тем преимуществом, что в отличие от чистого активного вещества микрошарики не подвержены образованию пыли, не образуют комков, являются чрезвычайно сыпучими и защищают активное вещество от нежелательных внешних воздействий. Например, как результат, при обработке избегается непреднамеренное вдыхание или контакт с кожей и глазами. Будучи заделанным в микрошарики, активное вещество, которое в любом случае не показано для применения людям, может подвергаться простым и безопасным манипуляциям без применения специальных защитных мер. Поскольку микрошарики действительно не прилипают к поверхностям аппаратов и не образуют комков или корок и не слипаются друг с другом любым другим способом, используемый аппарат, например, на фабриках для изготовления кормов, может быть очищен без малейших технических трудностей; часто вполне достаточно простое удаление с помощью вакуума.

Применение таких микрошариков приводит в результате и к другому преимуществу при использовании. Когда антибиотики вводятся перорально, у чувствительных больных людей наблюдается потеря аппетита, возрастающая в течение лечения. В зависимости от серьезности случая врач меняет одну форму введения на другую, например, на инъекции или суппозитории, для того, чтобы миновать желудок. У животных в отдельных случаях наблюдается тот же эффект. Потеря аппетита выражается в отказе принимать достаточное количество корма. Также корм хуже трансформируется в ходе обмена, и не происходит желаемого повышения массы. Так как такие животные потребляют меньше корма, пероральная терапия также подвергается риску. Переход на суппозитории не является заменой в случае животных, и инъекции имеют ранее описанные недостатки, устранение которых является целью настоящего изобретения. Когда микрошарики согласно изобретению применяются перорально, не наблюдается упомянутая сверхчувствительность и связанный с этим отказ от приема пищи, что, как предполагают, связано с тем обстоятельством, что матрица микрошариков кислотоустойчива.

Исследования биодоступности показывают, что микрошарики проходят через желудок в интактном состоянии и высвобождают активный ингредиент только в щелочной среде кишечника. Когда проводятся сравнительные исследования по кормлению на поросятах с применением а) кормовых гранул, которые включают свободный гидрохлорид валнемулина или коммерчески доступный и б) кормовых гранул, приготовленных согласно примеру 2, которые включают гидрохлорид валнемулина, заключенный в микрошарики, с взятием проб крови исследуемых животных ежечасно и с измерением концентрации валнемулина, присутствующег