Производные 2-пирролидона в качестве простаноидных агонистов и фармацевтическая композиция

Производные 2-пирролидона в качестве простаноидных агонистов и фармацевтическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к некоторым производным 2-пирролидона, соответствующим фармацевтическим композициям, способам применения в качестве селективных агонистов простагландина ЕР₄ и способам их получения.

В литературе имеется множество публикаций, посвященных простагландинам или простаноидам (PGs). Термин простаноиды является международным непатентуемым названием природных и синтетических простагландинов и простагландинподобных соединений, относительно которых известно, что даже незначительные изменения в химической структуре или стереохимической конфигурации оказывают существенное влияние на их биологическую активность.

Простагландины или простаноиды (PGs) представляют собой группу биологически активных соединений, выделенных из мембранных фосфолипидов, образованных из незаменимых жирных кислот, содержащих 20 атомов углерода и включающих циклопентановое кольцо. Эти соединения подразделяются на несколько основных классов, обозначаемых буквами, и различаются заместителями в циклопентановом кольце. Основные классы подразделяются на подвиды, обозначаемые индексами 1, 2 или 3, которые соответствуют их жирнокислотным предшественникам.

Например, конкретным представителем простагландинов Е является PGE₂ формулы

В настоящее время известно четыре различных подвида рецепторов PGE₂, которые обозначаются EP₁, EP₂, ЕР₃ и EP₄.

Применение соединений, характеризующихся высокой активностью связывания с рецептором PGE₂, включает профилактику и/или лечение иммунологических заболеваний (аутоиммунные заболевания, трансплантация органов и т.п.), астмы, нарушения образования костной ткани, гибели нейронов, тромбоза и инсульта, гепатопатии, абортов, нарушений мужской и женской половой функции, преждевременных родов, воспаления, такого, как ревматоидный артрит, или невропатических нарушений сетчатки, таких, как глаукома.

Более подробно простагландины и ассоциированные с ними рецепторы описаны, например, в статье М.Abramovitz и др., The Utilization of Recombinant Prostanoid Receptors to Determine the Affinities and Selectivities of Prostaglandins and Related Analogs, Biochimica et Biophysica Acta, 1483, 285-293 (2000).

Участие агонистов рецептора простагландина Е в резорбции костной ткани описано, например, в статьях T.Suzawa и др., The Role of Prostaglandin Е Receptor Subtipes in Bone Resorption: An Analysis Using Specific Agonists for the Respective EPs, Endocrinology, 141, 1554-1559 (2000), K.Ono и др., Important Role of EP₄, a Subtype of Prostaglandin (PG) E Receptor, in Osteoclast-like Cell Formation from Mouse Bone Marrow Cells Induced by PGE₂, J. of Endocrinology, 158, R1-R5 (1998), M.Suda и др., Prostaglandin E Receptor Subtipes in Mouse Osteoblastic Cell Line, Endocrinology, 137, 1698-1705 (1996).

Эти селективные агонисты рецептора простагландина Е используются также при лечении патологических изменений в желудочно-кишечном тракте, см., например, H.Araki и др., The Roles of Prostaglandin E Receptor Subtypes in the Cytoprotective Action of Prostaglandin E₂ in Rat Stomach, Aliment. Pharmacol. Ther., 14 (Suppl.l), 116-124 (2000), T.Kunikata и др., E Type Prostaglandin Inhibits Indomethacin-Induced Small Intestinal Lesions Through ЕР₃ and EP₄ Receptors: A Study Using Rats and Knockout Mice, Gastroenterology, 118, absr. №3787.

Другие примеры применения агонистов рецептора простагландина Е включают активацию функции почек, см., например, M.D.Breyer и др., Prostaglandin E Receptors and the Kidney, Am. J.PhysioL, 279, F12-F23 (2000), и K.E.Purdy и др., EP₁ and EP₄ Receptors Mediate Prostaglandin E₂ Actions in the Microcirculation of Rat Kidney, Am. J. PhysioL, 279, F755-F764 (2000), лечение тромбоза и инсульта, а также других состояний, при которых благоприятное действие оказывает ингибирование агрегации тромбоцитов, см., например, B.Z.S.Paul и др., Distribution of Prostaglandin IP and EP Receptor Subtypes and Isoforms in Platelets and Human Umbilical Artery Smooth Muscle Cells, Br. J. HaematoL, 102, 1204-1211 (1998), противовоспалительное действие за счет ингибирования образования α-ФНО, см., например, К.К.Meja и др., Characterization ofprostanoid receptor(s) on human blood monocytes at which prostaglandin E2 inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha generation, Br. J.Pharmacol., 122, 149-157 (1997), и A.Eigler и др., Anti-inflammatory activities of cAMP-elevating agents: enhancement of IL-10 synthesis and concurrent suppression of TNF production, J. Leukoc. BioL, 63, 101-107 (1998), или лечение глаукомы, см., например, M.Takamatsu и др., Localization of Prostaglandin E Receptor Subtypes in the Ciliary Body of Mouse Eye, Exp. Eye Res., 70, 623-628 (2000), и D.F.Woodward и др., Molecular Characterization and Ocular Hypotensive Properties of the Prostanoid EP₂ Receptor, J. Ocul. Pharmacol. Ther., 11, 447 (1995).

Лечение импотенции и/или эректильной дисфункции с использованием простагландинов, которые являются селективными лигандами рецептора ЕР₂ и/или ЕР₄, заявлено в опубликованной международной заявке WO 99/02164, поданной фирмой Pharmacia & Upjohn AB.

Дополнительная информация по простагландинам и их рецепторам содержится в монографии Goodman and Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9^th edition, McGraw-Hill, New York, гл.26, стр.601-616 (1996).

Аналоги 8-аза-11-дезоксипростагландина, соответствующие PGE₂, имеют следующее строение:

8-аза-11-дезоксипростагландин

Замена атома углерода в положении 8 на атом азота приводит к изменению трехмерной конформации полученного простагландина, а поскольку соединение обладает биологической активностью такое изменение конформации оказывает существенное воздействие на биологическую активность. 8-Аза-11-дезоксипростагландины Е, содержащие природные боковые цепи, описаны в литературе, см., например, BE 841165 (Syntex USA Inc.).

Соединения по настоящему изобретению представляют собой аналоги 8-азапростагландина, содержащие неприродную боковую цепь при атома азота (т.е. включающую гетероатом), который также изменяет конформацию полученных аналогов. Эти соединения обладают высокой селективностью действия в качестве агонистов рецептора ЕР₄. Увеличение селективности снижает сильные побочные действия, часто наблюдаемые при введении неселективных агонистов простагландинов. Следовательно, существует необходимость в соединениях по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

где Q означает -СН₂- или кислород,

В означает -СН₂-, -(СН₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(СН₂)₄-, -(СН₂)₅-, -СН=СН-, -СН₂-СН=СН-, -СН=СН-СН₂- или -СН₂-СН=СН-СН₂-, при условии, что если В означает -СН=СН- или -СН=СН-СН₂-, то Q означает -СН₂-,

Х означает -NR^а- (где R^a означает водород, галоген, C₁-С₆алкил или C₁-С₆ацил), -O-, -S-, -SO- или -SO₂- или простую связь, при условии, что если Х означает простую связь, то Q означает кислород,

J означает -(CR^bR^c)_n-, где n означает целое число от 1 до 4, a R^b и R^c оба означают водород или один или оба R^b и R^c означают (низш.)алкил, или один из них означает водород, или R^b и R^c вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₂-С₅полиметиленовую группу, или -СН₂- СН=СН-,

А означает -СН₂-СН₂-, -СН=СН- или -С≡С-,

Z означает СН₂OH, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -C(O)NSO₂R', -P(C₁-С₆)алкил(O)(OR'), -PO(OR')₂ или тетразол-5-ил, где R' и R′′ независимо друг от друга означают водород или C₁-С₆алкил,

n означает 1,2,3 или 4,

R¹ означает -(CH₂)_pR⁷ или -(CH₂)_qOR⁸, где R⁷ и R⁸ каждый независимо друг от друга означает C₁-С₆алкил, галоген(С₁-С₆)алкил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил,

р и q каждый независимо друг от друга означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5,

R² означает водород, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкенил или C₁-С₆алкинил, а

R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга означают водород или C₁-С₆алкил;

или к их фармацевтически приемлемым солям.

Указанные соединения включают сольват, пролекарство, индивидуальный изомер или рацемическую или нерацемическую смесь изомеров.

Другим объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, пролекарства, индивидуального изомера или рацемической или нерацемической смеси изомеров в смеси по меньшей мере с одним пригодным носителем, разбавителем или эксципиентом.

Еще одним объектом изобретения является способ лечения заболевания, прежде всего заболевания костной ткани, у млекопитающего, излечиваемого введением агониста рецептора простагландина ЕР₄, причем способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще одним объектом изобретения является способ получения соединений формулы I.

Если не указано иное, термины, используемые в описании заявки и формуле изобретения, имеют значения, указанные ниже.

"Алкокси" означает радикал -OR, где R означает алкил, имеющий значения, указанные в тексте заявки, например метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.

"Алкил" означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и т.п.

"Алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.

"Алкилтио" означает радикал -SR, где R означает алкил, имеющий значения, указанные выше, например метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и и т.п.

"Арил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, который необязательно независимо друг от друга замещен одним или более заместителями, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галогеналкил, галоген, нитро, циано, амино, метилендиокси, этилендиокси, фенил, необязательно замещенный группой Y, Y-гетероарил, Y-циклоалкил, -Y-гетероциклил, -Y-OR', -Y-NR'R′′, -Y-C(O)-R', -Y-S(O)_0-2-R', -Y-N-SO₂-R', -Y-SO₂-NR'R′′, -Y-N-C(O)-N-R'R′′, где Y означает химическую связь или C₁-С₃алкиленовую группу, а R' и R′′ каждый независимо друг от друга означает водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси, необязательно замещенный фенил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил. Более конкретно термин арил включает, без ограничения перечисленным, фенил, хлорфенил, метоксифенил, метоксиметилфенил, фенилоксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил и их производные.

"Циклоалкил" означает насыщенный одновалентный циклический углеводородный радикал, содержащий в цикле от трех до семи атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклогексил, 4-метилциклогексил и т.п.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор и хлор.

"Галогеналкил" означает алкил, замещенный одним или более идентичных или различных атомов галогена, например -СН₂Cl, -CF₃, -СН₂CF₃, -СН₂CCl₃ и т.п.

"Гетероарил" означает одновалентный моноциклический или бициклический радикал, содержащий в цикле от 5 до 12 атомов и по меньшей мере один ароматический цикл, включающий в цикле один, два или три гетероатома, выбранных из ряда N, О или S, а остальные атомы в цикле являются атомами углерода, причем гетероарильный радикал присоединен к ароматическому циклу. Гетероарильный цикл необязательно замещен независимо друг от друга одним или более заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из ряда алкил, галогеналкил, галоген, нитро, циано, амино, метилендиокси, фенил, необязательно замещенный группой Y, Y-циклоалкил, -Y-гетероциклил, -Y-OR', -YNR'R′′, -Y-C(O)-R', -Y-O-C(O)-R', -Y-S(O)_0-2-R', -Y-N-SO₂-R', -Y-SO₂-NR'R′′, -Y-N-C(O)-N-R'R′′, где Y отсутствует или означает С₁-С₃алкиленовую группу, а R' и R′′ каждый независимо друг от друга означает водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси, необязательно замещенный фенил, циклоалкил, гетероциклил. Более конкретно термин гетероарил включает, без ограничения перечисленным, пиридил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, тетрагидробензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, тетрагидрохинолинил, изохинолил, бензимидазолил, бензизоксазолил или бензотиенил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил и их производные.

«Гетероциклил» означает насыщенный или ненасыщенный неароматический циклический радикал, содержащий от 3 до 8 атомов в цикле, из которых один или два атома в цикле являются гетероатомами, выбранными из ряда N, О или S(O)_0-2, а остальные атомы в цикле являются атомами углерода, причем один или два атома углерода необязательно заменены на карбонильную группу. Гетероциклил необязательно замещен независимо друг от друга одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из ряда алкил, галогеналкил, галоген, нитро, циано, фенил, необязательно замещенный группой Y, Y-гетероарил, Y-циклоалкил, -Y-OR', -YNR'R′′, -Y-C(O)-R', -Y-S(O)_0-2-R', -Y-N-SO₂-R', -Y-SO₂-NR'R′′, -Y-N-C(O)-N-R'R′′, где Y отсутствует или означает C₁-С₃алкиленовую группу, a R' и R′′ каждый независимо друг от друга означает водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси, необязательно замещенный фенил, гетероарил или циклоалкил. Более конкретно термин гетероциклил включает, без ограничения перечисленным, тетрагидропиранил, пиперидинил, N-метилпиперидин-3-ил, пиперазинил, N-метилпирролидин-3-ил, 3-пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид, пирролинил, имидазолинил, N-метансульфонилпиперидин-4-ил и их производные.

"Уходящая группа" означает группу, название которой обычно ассоциируется с ее использованием в синтетической органической химии, т.е. означает атом или группу, которая замещается нуклеофилом и включает галоген (такой, как хлор, бром или иод), алкилсульфонилокси, арилсульфонилокси, алкилкарбонилокси (например, ацетокси), арилкарбонилокси, мезилокси, тозилокси, трифторметансульфонилокси, арилокси (например, 2,4-динитрофенокси), метокси, N,O-диметилгидроксиламино и т.п.

"Необязательно замещенный фенил" означает фенильный цикл, который необязательно замещен независимо друг от друга одним или более заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, гетероалкил, галоген, нитро, циано, амино, метилендиокси, этилендиокси и ацил.

"Изомерия" означает соединения с одинаковой химической формулой, но отличающиеся природой или последовательностью связей между атомами или пространственным расположением атомов. Изомеры, которые различаются пространственным расположением атомов, называются «стереоизомерами». Стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга, называются «диастереоизомерами», а стереоизомеры, которые являются несовместимыми зеркальными изображениями называются «энантиомерами» или в некоторых случаях оптическими изомерами. Углеродный атом, связанный с четырьмя различными заместителями, называется "хиральным центром".

«Хиральный изомер» означает соединение с одним хиральным центром. Такое соединение имеет две энантиомерные формы с противоположной хиральностью и может существовать в виде индивидуального энантиомера или в виде смеси энантиомеров. Смесь, содержащая равные количества индивидуальных энантиомерных форм противоположной хиральности, называется «рацемической смесью». Соединение, содержащее более одного хирального центра, может существовать в виде 2^n-1 энантиомерных пар, где n означает число хиральных центров. Соединение, содержащее более одного хирального центра, может существовать в виде индивидуального диастереомера или в виде смеси диастереомеров, которая назвается «диастереомерной смесью». При наличии одного хирального центра стереоизомер можно охарактеризовать абсолютной конфигурацией (R или S) указанного хирального центра. Абсолютная конфигурация означает пространственное расположение заместителей, присоединенных к хиральному центру. Заместители, присоединенные к указанному хиральному центру, классифицируют по правилу Кана, Ингольда и Прелога (Cahn и др., Angew. Chem. Inter. Edit., 5, 385, (1966) (список опечаток с.511), Cahn и др., Angew. Chem., 78, 413 (1966), Cahn и Ingold., J. Chem. Soc. (London), 612 (1951), Cahn и др., Experientia, 12, 81, (1956), Cahn, J. Chem. Educ., 41, 116 (1964)).

"Геометрические изомеры" означают диастереомеры, образующиеся за счет заторможенного вращения вокруг двойных связей. Эти конфигурации обозначаются приставками цис- и транс-, или буквами Z и Е, которые означают, что группы располагаются по одну или по разные стороны плоскости двойных связей согласно правилам Кана-Ингольда-Прелога.

«Атропические изомеры» означают изомеры, образующиеся за счет заторможенного вращения объемных групп вокруг центральной связи.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в стереоизомерной форме, следовательно, их можно получать в виде фармацевтически приемлемого эксципиента, что означает эксципиент, который используют при получении фармацевтической композиции и который обычно является безопасным, нетоксичным, безвредным в биологическом или ином отношении, и включает носитель, приемлемый как в ветеринарии, так и в фармацевтике. "Фармацевтически приемлемый эксципиент", используемый в описании и пунктах формулы изобретения, включает один или более таких эксципиентов.

"Фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:

(1) кислотно-аддитивные соли неорганических кислот, таких, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органических кислот, таких, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-толуолсульфокислота, камфорсульфокислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтоевая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п., или

(2) соли, образующиеся при замене кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла или ион алюминия, или при образовании протоном координационного соединения с органическим основанием, таким, как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.

Предполагается, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают их сольватированные (сольваты) или кристаллические (полиморфные модификации) формы указанной кислотно-аддитивной соли, как описано описано в тексте заявки.

"Кристаллические формы" (или полиморфные модификации) означают кристаллические структуры, в которых соединение присутствует в разных кристаллических формах, имеющих одинаковый элементный состав. Такие кристаллические формы обычно характеризуются разными рентгеновскими диффракционными картинами, разными инфракрасными спектрами, имеют разные температуры плавления, иную плотность, прочность и форму кристаллов, различаются по оптическим и электрическим свойствам, по устойчивости и растворимости. На образование преобладающей кристаллической формы влияют различные факторы, такие, как растворитель, используемый для перекристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения.

"Сольваты" означают сольватированные формы, которые содержат стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя. Такие соединения в кристаллическом состоянии удерживают фиксированное молярное количество молекул растворителя, образуя сольват. Если в качестве растворителя используется вода, образующийся сольват называется гидратом, если растворителем является спирт, образующийся сольват называется алкоголятом. Гидраты образуются при комбинации одной или более молекул воды с молекулой вещества, причем вода сохраняет молекулярную форму Н₂О, а такие комбинации способны образовывать один или более гидратов.

Термин "пролекарство" означает любое соединение, которое при введении млекопитающему высвобождает активное исходное лекарственное средство формулы I in vivo, когда такое пролекарство вводится млекопитающему. Пролекарства соединения формулы I получают модификацией одной или нескольких функциональной групп, содержащихся в соединении формулы I, причем модифицированная группа (группы) может расщепляться in vivo с образованием исходного соединения. Пролекарства включают соединения формулы I, в которых гидрокси, амино, сульфгидрил, карбокси или карбонильная группа в составе соединения формулы I связана с любой группой, которая может отщепляться in vivo с образованием свободной гидроксильной, амино- или сульфгидрильной группы соответственно. Примеры пролекарств включают, без ограничения перечисленным, сложные эфиры (например, ацетат, диалкиламиноацетаты, формиаты, фосфаты, сульфаты и бензоаты) и карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидроксильных функциональных групп, сложноэфирные группы (например, этиловые эфиры, морфолиноэтанольные эфиры) карбоксильных функциональных групп, N-ацильные производные (например, N-ацетил) основания Манниха, Шиффовы основания и енаминоны функциональных аминогрупп, оксимы, ацетали, кетали и енольные эфиры кетонных и альдегидных функциональных групп в соединениях формулы I, и т.п.(см. Bundegaard H., Design of Prodrugs, Elsevier, New York-Oxford, 1-92 (1985)).

"Защитная группа" означает группу атомов, которая при связывании с реакционноспособной группой блокирует ее, препятствуя ее участию в основной реакции. Примеры защитных групп можно найти в монографиях T.W.Green и P.G.M.Futs, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, 3 ed. (1999), и Harrison и др., Compendium of Synthetic Organic Methods, т.1-8, J.Wiley и Sons (1971-1996). Типичные аминозащитные группы включают формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил (CBZ), трет-бутоксикарбонил (Boc), триметилсилил (TMS), 2-триметилсилилэтансульфонил (SES), тритил и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC), нитровератрилоксикарбонил (NVOC) и т.п. Типичные гидроксизащитные группы включают такие группы, в которых гидроксил ацилирован или алкилирован группой, такой, как бензил, тритильные простые эфиры, а также алкильные простые эфиры, тетрагидропиранильные простые эфиры, триалкилсилиловые простые эфиры и аллильные эфиры.

"Терапия" или "лечение" заболеания включает (1) профилактику заболевания, т.е. подавление развития клинических симптомов заболевания у субъекта, который подвержен или предрасположен к заболеванию, но у которого не обнаруживаются или не проявляются симптомы патологического состояния; (2) подавление заболевания, например подавление или снижение интенсивности развития заболевания или его клинических симптомов; (3) ослабление заболевания, например стимуляцию регрессии заболевания или его клинических симптомов.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении млекопитающему для лечения заболевания, является достаточным, чтобы обеспечить указанное лечение. Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от типа соединения, типа заболевания, подлежащего лечению, тяжести заболевания, возраста и массы и т.п. млекопитающего, подлежащего лечению.

"Аналог простагландина" означает неприродное соединение, которое в структурном отношении является близким простагландину.

"Рецептор простагландина" или "простаноидный рецептор" означает природный белок, связывающий простагландины, и который после образования комплекса изменяет функционирование клетки. Простагландиновые рецепторы могут проявлять возбуждающие или расслабляющие свойства. Такие рецепторы включают, без ограничения перечисленным, EP₁, ЕР₂, ЕР₃, EP₄, DP, FP, IP, TP₁ и ТР₂. Кроме того, эти рецепторы обсуждаются в обзоре Coleman и др., Pharmacological Reviews, 6, №2, 205-229 (1994).

Название и нумерация соединений по настоящему изобретению иллюстрируется ниже.

В общем случае, номенклатура, использованная в описании заявки, основана на программном обеспечении AUTONOM^™, версия 4.0, компьютерной системы института Бельштейна для формирования систематической номенклатуры IUPAC.

Например, соединение формулы I, где Q означает -СН₂-, В означает -CH₂-, Х означает -S-, J означает -(CH₂)₃-, Z означает -СООН, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ означают водород, А означает -СН=СН-, а R¹ означает н-пентил, называется 4-[(2-{(2R)-2-[(1Е,3S)-3-гидроксиокт-1-енил]-5-оксопирролидин-1-ил}этил)тио]масляная кислота.

Предпочтительными являются соединения, в которых Z означает -C(O)OR', CH₂OH или тетразол-5-ил, более предпочтительны соединения, в которых Z означает СООН.

Предпочтительными являются соединения, в которых Q и В вместе образуют -(CH₂)_n-, a n означает целое число от 2 до 5, более предпочтительно от 2 до 3.

Предпочтительны соединения, в которых Х означает -О- или -S-.

Предпочтительными являются соединения, в которых J означает -(СН₂)₃-, -(CHR^a)₃, где один из R_a означает (низш.)алкил, или J означает -СН₂-СН=СН-.

Предпочтительными являются соединения, в которых А означает -СН₂-СН₂-или СН=СН.

Предпочтительными являются соединения, в которых R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ означают водород.

Среди соединений, в которых R⁷ означает арил или гетероарил, предпочтительны соединения, в которых R⁷ означает фенил, необязательно замещенный заместителем из ряда алкил, трифторметил, галоген, -Y-R⁹ или -Y-OR⁹, причем Y предпочтительно означает химическую связь, а R⁹ означает C₁-С₆алкил, галоген или необязательно замещенный фенил.

В первом варианте осуществления изобретения Q, В, X, J, Z, А, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные в кратком описании изобретения, R¹ означает -(СН₂)_pR⁷, а R⁷ означает алкил или С₃-С₈циклоалкил. Предпочтительно R⁷ означает метил, а p равно 4.

Во втором варианте изобретения Q, В, X, J, Z, A, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные в кратком описании изобретения, а R¹ означает -(CH₂)_pR⁷, где R⁷ означает арил, гетероарил или гетероциклил. Предпочтительно R⁷ означает необязательно замещенный фенил, в котором по меньшей мере один из заместителей выбирают из ряда C₁-С₆алкил, трифторметил, галоген, -Y-R⁹, -Y-OR⁹ и -Y-C(O)R⁹, где Y означает химическую связь или С₁-С₃алкиленовую группу, а R⁹ означает C₁-С₆алкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Более предпочтительно R⁷ означает арил или гетероарил, а p равно 0. Наиболее предпочтительно R⁷ означает арил или гетероарил, а p равно 1.

В третьем варианте изобретения R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, A, J и Z имеют значения, указанные в кратком описании изобретения, Q-B вместе означают -(СН₂)_2-6, а Х означает -NH-, -О- или -S-. Предпочтительно Q-B вместе означают -СН₂-СН₂-. Более предпочтительно в данном варианте R¹ означает -(CH₂)_pR⁷, где R⁷ означает арил или гетероарил.

В четвертом варианте изобретения R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, A, B,J и Z имеют значения, указанные в кратком описании изобретения, а Q означает кислород.

В пятом варианте изобретения R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, A, Q, B, X и Z имеют значения, указанные в кратком описании изобретения, а J означает -(CH₂)₃-, -(CHR^a)₃, где один из R^a означает (низш.)алкил.

Типичными соединениями формулы I являются следующие:

4-[(2-{(2R)-2-[(1Е,3S)-3-гидроксиокт-1-енил]-5-оксопирролидин-1-ил}этил)тио]масляная кислота,

{4-[2-[R-(3-гидроксиокт-1-енил)-5-оксопирролидин-1-ил]бутилсульфанил}уксусная кислота (Ro3308721),

{4-[2-[R-(1Е)-(3S-3-гидроксиокт-1-енил)-5-оксопирролидин-1-ил]бутилсульфанил}уксусная кислота,

{4-[(R)-2-[(Е)-3-гидроксиокт-1-енил)-5-оксопирролидин-1-ил]бутокси}уксусная кислота,

(4-{(R)-2-[(Е)-3-гидрокси-3-(5-трифторметилфуран-2-ил)пропенил]-5-оксопирролидин-1-ил}бутилсульфанил)уксусная кислота,

4-{2-[(R)-2-((S)-(Е)-3-гидроксиокт-1-енил)-5-оксопирролидин-1-ил]этансульфинил}масляная кислота,

4-{2-[(R)-2-((S)-(Е)-3-гидроксиокт-1-енил)-5-оксопирролидин-1-ил]этансульфонил}масляная кислота,

{(Z)-4-[(R)-2-((Е)-3-гидроксиокт-1-енил)-5-оксопирролидин-1-ил]бут-2-енилокси} уксусная кислота,

{4-[R-)-2-((Е)-(S)-3-гидроксиокт-1-енил)-5-оксопирролидин-1-ил]бутокси}уксусная кислота,

(4-{(R)-2-[(S)-(Е)-3-гидрокси-4-(3-трифторметилфенил)бут-1-енил]-5-оксопирролидин-1-ил}бутокси)уксусная кислота,

(4-{(R)-2-[(Е)-3-гидрокси-3-(2'-метилбифенил-3-ил)пропенил]-5-оксопирролидин-1-ил}бутокси)уксусная кислота,

(4-{(R)-2-[(Е)-3-(4'-хлорбифенил-3-ил)-3-гидроксипропенил]-5-оксопирролидин-1-ил}бутокси)уксусная кислота,

4-{2-[(R)-2-((Е)-3-гидрокси-3-пентилокт-1-енил)-5-оксопирролидин-1-ил]этилсульфанил} масляная кислота,

4-{2-[(R)-2-((Е)-3-гидрокси-3-метилокт-1-енил)-5-оксопирролидин-1-ил]этилсульфанил}масляная кислота,

4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-фторфенокси)фенил]-3-гидроксипропил}-5-оксопирролидин-1-ил)этилсульфанил]масляная кислота,

4-{2-[(R)-2-((S)-(Е)-3-гидроксиокт-1-енил)-5-оксопирролидин-1-ил]этилсульфанил}-3-метилмасляная кислота,

4-{2-[(R)-2-((S)-(Е)-3-гидроксиокт-1-енил)-5-оксопирролидин-1-ил]этилсульфанил}-2-метилмасляная кислота,

4-{2-[(R)-2-((S)-(Е)-3-гидроксиокт-1-енил)-5-оксопирролидин-1-ил]этилсульфанил}-4-метилмасляная кислота,

1-{2-[(R)-2-((S)-(Е)-3-гидроксиокт-1-енил)-5-оксопирролидин-1-ил]этилсульфанилметил}циклопропил)уксусная кислота,

5-{2-[(R)-2-((S)-(Е)-3-гидроксиокт-1-енил)-5-оксопирролидин-1-ил]этилсульфанил}уксусная кислота,

3-{2-[(R)-2-((S)-(Е)-3-гидроксиокт-1-енил)-5-оксопирролидин-1-ил]этилсульфанил}пропионовая кислота,

5-{2-[(R)-2-((S)-(Е)-3-гидроксиокт-1-енил)-5-оксопирролидин-1-ил]этилсульфанил}пентановая кислота,

4-{2-[(R)-2-((S)-(Е)-3-гидроксиокт-1-енил)-5-оксопирролидин-1-ил]этилсульфанил}-2-бутеновая кислота,

4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(4'-хлор-2'-метилфенил)фенил]-3-гидроксипропил}-5-оксопирролидин-1-ил)этилсульфанил]масляная кислота,

4-[2-((S)-2-{(S)-3-[3-(4'-хлор-2-метилфенил)фенил]-3-гидроксипропил}-5-оксопирролидин-1-ил)этилсульфанил]масляная кислота,

4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-(2',4'-дифторфенил)фенил]-3-гидроксипропил}-5-оксопирролидин-1-ил)этилсульфанил]масляная кислота,

4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-(4'-метокси-2'-метил)фенил]-3-гидроксипропил}-5-оксопирролидин-1-ил)этилсульфанил]масляная кислота,

6-[2-((S)-(Е)-3-гидроксиокт-1-енил)-5-оксопирролидин-1-илокси]гексановая кислота,

3-{3-[2-(3-гидроксиокт-1-инил)-5-оксопирролидин-1-ил]пропилсульфанил}пропионовая кислота.

Соединения формулы I могут включать оптические изомеры, диастереомеры или энантиомеры указанной структуры или фармацевтически приемлемые соли, их биогидролизуемые амиды, сложные эфиры или имиды. Предпочтительная стереохимическая структура аналогична природному PGE₂.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде несольватированных форм, а также в виде сольватированных форм, включая гидратированные формы. В общем случае, сольватированные формы, включая, гидраты, эквивалентны несольватированным формам и также включены в объем настоящего изобретения.

Кроме того, соединения формулы I образуют фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли. Такие формы также включены в объем настоящего изобретения.

Соединения по изобретению получают методами, показанными ниже на схемах реакций. Для специалиста в данной области представляется очевидным, что в пределах объема изобретения возможны некоторые модификации указанных схем, например, некоторых стадий, включающих использование защитных групп для некоторых функциональных групп, которые несовместимы с конкретными условиями реакции.

Исходные материалы и реагенты, используемые при получении указанных соединений, являются коммерческими препаратами или их получают методами, известными специалистам в данной области. Следующие схемы реакций лишь иллюстрируют некоторые методы синтеза соединений по настоящему изобретению, а различные модификации этих схем реакций будут использованы специалистом в данной области со ссылкой на материалы настоящей заявки.

Если не указано иное, описанные реакции проводят при атмосферном давлении при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 150°С, более предпочтительно от приблизительно 0°С до приблизительно 125°С и наиболее предпочтительно приблизительно при комнатной температуре, приблизительно при 20°С.

Схема А

На схеме А показаны методы получения соединений общей формулы I, где Q означает -CH₂-.

Схема А

Соединения формулы а являются известными соединениями. Например, (R)-5-(гидроксиметил)-2-пирролидинон, в котором R³, R⁴, R⁵ и R⁶ означают водород, является коммерческим препаратом, а его получение описано в статье S.Saijo и др., Chem. Pharm. Bull., 28, 1449-1458 (1980), (R)-3,3-диметил-5-(гидроксиметил)-2-пирролидинон, в котором R³ и R⁴ означают метил, a R⁵ и R⁶ означают водород, можно получить по методике, описанной Y.Nakagawa и др., Tetrahedron, 54, 10295-10307 (1998), а 4,4-диметил-5-(гидроксиметил)-2-пирролидинон, в котором R³ и R⁴ означают водород, а R⁵ и R⁶ означают метил, можно получить по методике, описанной R.L.Mackman и др., J. Chem. Soc., PerkinTrans., 2111-2122 (1997).

На первой стадии гидроксильную группу в соединении а защищают методами, известными в данной области и описанными выше. Методы защиты гидроксильной группы в соединении а в виде ацеталя описаны S. Saijo и др., Chem. Pharm. Bull., 28, 1449-1458 (1980). Другими защитными группами являются силиловые простые эфиры. Силиловые эфиры получают при взаимодействии с любым галогентриалкилсиланом, таким, например, как хлортриизопропилсилан, хлордиметилфенилсилан или трет-бутилхлордиметилсилан, в инертном органическом растворителе, таком, как, без ограничения перечисленным, дихлорметан, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, в присутствии слабого основания, такого, как имидазол, триэтиламин или пиридин.

5-Гидроксиметил-2-пирролидинон с защищенной гидроксигруппой растворяют в полярном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, N-метил-2-пирролидинон или N,N-диметилформамид, обрабатывают основанием, таким, как гидрид натрия, гексаметилдисилазид калия или трет-бутоксид калия, с образованием аниона, а затем вводят в реакцию с замещенным алкилом общей формулы b, где L означает уходящую группу, предпочтительно галоген, a Z означает сложноэфирную группу, указанную выше. Удаление защитной группы проводят в спирте, таком, как метанол, этанол или 2-пропанол, в присутствии каталитического количества кислоты, такой, как трифторуксусная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота или хлористоводородная кислота, с образованием соединения с.

Соединение с окисляют с использованием окислителя, который обеспечивает окисление гидроксильной группы до альдегидной без дальнейшего превращения в карбоксильную группу, с образованием альдегида общей формулы d. В качестве окислителей можно использовать, например, диметилсульфоксид-трифторуксусный ангидрид, а затем триэтиламин, гипохлорит натрия в присутствии в качестве катализатора радикала 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси, 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1Н)-он, N-метилморфолин-N-оксид в присутствии в качестве катализатора перрутената тетрапропиламмония, или хлорхромат пиридиния в присутствии инертного носителя, такого, как целит™, в инертном органическом растворителе, таком, как 1,2-д