Замещенные производные 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена, способ их получения и лекарственное средство, обладающее анальгетическим действием

Замещенные производные 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена, способ их получения и лекарственное средство, обладающее анальгетическим действием

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным производным 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена, а также к способу их получения, их применению для получения лекарственных средств и к содержащим эти соединения лекарственным средствам.

Лечению хронических и нехронических болей в медицине придается большое значение. В настоящее время, однако, по-прежнему сохраняется настоятельная необходимость в разработке высокоэффективных методов целенаправленного, учитывающего индивидуальные особенности пациента терапевтического лечения хронических и нехронических болей, предполагающего помимо прочего успешное и удовлетворительное для пациента обезболивающее лечение. Актуальность этой проблемы находит подтверждение в многочисленных опубликованных в последнее время научных работах в области прикладной анальгетики и фундаментальных исследованиях по проблемам ноцицепции.

Классические опиоиды, такие как морфин, высокоэффективны при терапии сильных болей, включая очень сильные боли. Однако их применение ограничено такими известными побочными действиями, как, например, угнетение дыхания, рвота, необходимость приема седативных средств, запоры и развитие толерантности. Помимо этого подобные опиоиды оказываются малоэффективными при невропатических или вновь появляющихся болях, от которых страдают главным образом онкологические больные.

Опиоиды проявляют свое анальгетическое действие в результате связывания с находящимися на клеточной мембране рецепторами, которые относятся к семейству так называемых связанных с G-протеином рецепторов. Полученные сравнительно недавно сведения о биохимических и фармакологических свойствах и особенностях различных подтипов этих рецепторов позволяют предположить, что обладающие специфичностью в отношении рецепторов того или иного подтипа опиоиды обладают иным по сравнению, например, с морфином профилем действия/спектром побочных действий. Одновременно с этим результаты других фармакологических исследований с достаточно высокой степенью вероятности свидетельствуют о существовании нескольких подтипов этих опиоидных рецепторов (μ₁, μ₂, κ₁, κ₂, κ₃, δ₁ и δ₂).

Наряду с такими рецепторами существуют и другие рецепторы, а также ионные каналы, играющие важную роль в системе возникновения болевых ощущений и проведения болевых импульсов, например так называемый сайт связывания батрахотоксина (ВТХ) (сайт связывания 2) на натриевом канале или N-метил-D-аспартатный ионный канал (NMDA-ионный канал), через который осуществляется основное взаимодействие между синапсами за счет регулирования обмена ионами кальция между нейроцитом и его окружением.

Одна из положенных в основу настоящего изобретения задач состояла в том, чтобы предложить обладающие анальгетическим действием соединения, которые были бы пригодны для обезболивающей терапии, а при определенных условиях в том числе и для лечения хронических и невропатических болей. Помимо этого такие вещества по возможности не должны обладать никакими или в крайнем случае могут обладать проявляющимися лишь в незначительной степени побочными действиями, которые обычно сопровождают применение опиоидов, таких как морфин, и в качестве примера которых можно назвать тошноту, рвоту, зависимость, угнетение дыхания или запоры.

Указанная задача решается с помощью обладающих анальгетическим действием замещенных производных 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I)

необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде либо в виде их кислот или их оснований или же в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов, при этом

R¹ и R² независимо друг от друга обозначают Н, C_1-18алкил, С_3-10циклоалкил, (С_1-12алкил)-С_3-10циклоалкил, арил, (С_1-12алкил)арил, гетероциклил, (С_1-12алкил)гетероциклил или NH-С(=O)арил, при этом по меньшей мере один из остатков R¹ и R² не обозначает Н, или совместно обозначают -(CR⁴R⁵)_m-(CR⁶R⁷)_n-Y-(CR⁸R⁹)_p-(CR¹⁰R¹¹)_q-, где каждый из m, n, p и q равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5, при условии, что m+n≥1 и р+q≥1, или обозначают -СН₂-СН₂-С(-арил)=СН-СН₂-,

R³ обозначает Н, SO₂R¹² или COR¹³,

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга обозначают Н, С_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, (С_1-6алкил)-С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-6алкил)арил, гетероциклил, (С_1-6алкил)гетероциклил или C(=O)R¹⁴,

Y обозначает CR¹⁵R¹⁶, NR¹⁷ или О,

R¹² и R¹³ независимо друг от друга обозначают С_1-10алкил, С_3-10циклоалкил, (С_1-6алкил)-С_3-10циклоалкил, арил, (С_1-6алкил)арил, гетероциклил, (С_1-6алкил)гетероциклил или NR¹⁸R¹⁹,

R¹⁴ обозначает Н, C_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, (С_1-6алкил)-С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-6алкил)арил, гетероциклил, (С_1-6алкил)гетероциклил или OR²⁰,

R¹⁵ и R¹⁶ независимо друг от друга обозначают Н, С_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, (С_1-6алкил)-С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-6алкил)арил, гетероциклил, (С_1-6алкил)гетероциклил или C(=O)R²¹,

R¹⁷ обозначает Н, С_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, (С_1-6алкил)-С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-6алкил)арил, гетероциклил, (С_1-6алкил)гетероциклил или C(=O)R²²,

R¹⁸ и R¹⁹ независимо друг от друга обозначают Н, С_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, (С_1-6алкил)-С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-6алкил)арил, гетероциклил или (С_1-6алкил)гетероциклил,

R²⁰ обозначает Н, С_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, (С_1-6алкил)-С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-6алкил)арил, гетероциклил или (С_1-6алкил)гетероциклил,

R²¹ обозначает Н, С_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, (С_1-6алкил)-С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-6алкил)арил, гетероциклил, (С_1-6алкил)гетероциклил или OR²³,

R²² обозначает Н, С_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, (С_1-6алкил)-С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-6алкил)арил, гетероциклил, (С_1-6алкил)гетероциклил или OR²⁴ и

R²³ и R²⁴ независимо друг от друга обозначают Н, С_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, (С_1-6алкил)-С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-6алкил)арил, гетероциклил или (С_1-6алкил)гетероциклил.

Описанные выше предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) зарекомендовали себя как обладающие анальгетическим действием соединения. Эти соединения могут связываться с сайтом связывания ВТХ на натриевом канале, соответственно являются NMDA-антагонистами с анальгетическим действием.

Под терминами "алкил", "С_1-18алкил", "С_1-12алкил", "С_1-10алкил", "С_1-8алкил", "С_1-6алкил", "С_1-4алкил", "С_1-3алкил", соответственно "С_1-2алкил" в контексте настоящего изобретения имеются в виду ациклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные остатки, которые могут иметь разветвленную или прямую цепь, а также могут быть незамещенными или однозамещенными либо многозамещенными идентичными или различными заместителями и которые содержат (как в случае С_1-18алкила) от 1 до 18 (т.е. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18), соответственно (как в случае С_1-12алкила) от 1 до 12 (т.е. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12), соответственно (как в случае С_1-10алкила) от 1 до 10 (т.е. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10), соответственно (как в случае С_1-8алкила) от 1 до 8 (т.е. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8), соответственно (как в случае С_1-6алкила) от 1 до 6 (т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6), соответственно (как в случае С_1-4алкила) от 1 до 4 (т.е. 1, 2, 3 или 4), соответственно (как в случае С_1-3алкила) от 1 до 3 (т.е. 1, 2 или 3), соответственно (как в случае С_1-2алкила) 1 или 2 С-атома, т.е. С_1-18-, С_1-12-, С_1-10-, С_1-8-, С_1-6-, С_1-4-, С_1-3-, соответственно С_1-2-алканильные, С_2-18-, С_2-12-, С_2-10-, С_2-8-, С_2-6-, С_2-4-, С_2-3-, соответственно С₂-алкенильные и С_2-18-, С_2-12-, С_2-10-, С_2-8-, С_2-6-, С_2-4-, С_2-3-, соответственно С₂-алкинильные группы. При этом алкенильные группы имеют по меньшей мере одну двойную, а алкинильные группы - по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Предпочтительно алкил выбран из группы, включающей метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-додецил, этенил (винил), этинил, пропенил (-СН₂СН=СН₂, -СН=СН-СН₃, -С(=СН₂)-СН₃), пропинил (-СН₂-С≡СН, -С≡С-СН₃), бутенил, бутинил, пентенил, пентинил, гексенил, гексинил, октенил и октинил.

Термином "С_3-10циклоалкил", соответственно "С_3-8циклоалкил" (соответственно "циклоалкил") в контексте настоящего изобретения обозначаются циклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные остатки, которые содержат 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, соответственно 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомов, при этом каждый такой остаток может быть незамещенным или однозамещенным либо многозамещенным идентичными или различными заместителями и необязательно сконденсированным с бензольным ядром. Помимо этого подобные остатки могут представлять собой также би-, три- или полициклические кольцевые системы. В качестве примера циклоалкила можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил и циклооктанил, а также адамантил и бицикло[3.1.1]гептан-3-ил.

Под термином "арил" в контексте настоящего изобретения подразумевается остаток, который выбран из группы, включающей фенил, нафтил, фенантренил, антраценил и бифенил, и который может быть незамещенным или одно- либо многократно замещенным идентичными или различными заместителями. Предпочтительно арил представляет собой незамещенный или однозамещенный либо многократно замещенный идентичными или различными заместителями фенил, 1-нафтил или 2-нафтил.

Термином "гетероциклил" обозначается моноциклический или полициклический органический остаток, в котором по меньшей мере один цикл содержит 1 гетероатом либо 2, 3, 4 или 5 идентичных или различных гетероатомов, выбранный/выбранных из группы, включающей N, О и S, и который является насыщенным либо ненасыщенным и незамещенным или однозамещенным либо многозамещенным идентичными или различными заместителями. Примерами гетероциклильных остатков в контексте настоящего изобретения являются моноциклические пяти-, шести- или семичленные органические остатки с 1 гетероатомом либо с 2, 3, 4 или 5 идентичными или различными гетероатомами, который/которые представляют собой азот, кислород и/или серу, и их сконденсированные с бензольным ядром аналоги. Особую подгруппу гетероциклильных остатков образуют "гетероарильные" остатки, под которыми имеются в виду те гетероциклильные группы, в которых по меньшей мере один цикл, содержащий один или более гетероатомов, является гетероароматическим. Каждый такой гетероарильный остаток может быть незамещенным или однозамещенным либо многозамещенным идентичными или различными остатками. В качестве примера гетероциклильных остатков в контексте настоящего изобретения можно назвать пирролидинил, тетрагидрофурил, 1,4-диоксанил, пиперидинил, пиперазинил и прежде всего морфолинил. Примерами гетероарильных остатков являются пирролил, фуранил, тиенил, пиразолил, имидазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, изоксазолил, тиено[2,3-d]пиримидинил, индолил и пиридинил, а также их сконденсированные с бензольным ядром аналоги. Каждый из таких остатков может быть представлен в незамещенном либо замещенном виде.

Под терминами "(С_1-12алкил)-С_3-10циклоалкил", "(С_1-6алкил)-С_3-10циклоалкил", "(С_1-4алкил)-С_3-10циклоалкил", "(С_1-3алкил)-С_3-10циклоалкил", "(С_1-12алкил)гетероциклил", "(С_1-6алкил)гетероциклил", "(С_1-4алкил)гетероциклил", "(С_1-3алкил)гетероциклил", "(С_1-12алкил)арил", "(С_1-6алкил)арил", "(С_1-4алкил)арил" и "(С_1-3алкил)арил" в контексте настоящего изобретения имеются в виду группы, в которых циклоалкильный, гетероциклильный, соответственно арильный остаток через С_1-12-, С_1-6-, С_1-4-, соответственно С_1-3-алкильную группу связан с замещенным им соединением. В качестве особо предпочтительного примера "алкилциклоалкила" следует назвать циклопропилметильный остаток.

В контексте настоящего изобретения под термином "замещенный", используемым в отношении "алкила", "алканила", "алкенила", "алкинила" и "циклоалкила", подразумевается, если этот термин не определен иначе в каком-либо ином месте настоящего описания, соответственно в формуле изобретения, одно- или многократное замещение одного либо нескольких атомов водорода, например, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NH₂, NH-алкилом, NH-арилом, NH-алкиларилом, NH-гетероциклилом, N(алкилом)₂, N(алкиларилом)₂, N-алкил-N-арилом, группой NO₂, ОН, O-алкилом, S-алкилом, O-арилом, O-алкиларилом, O-алкил-O-алкилом, С(=O)С_1-6алкилом, С(=O)арилом, С(=O)С_1-6алкиларилом, С(=O)-гетероциклилом, группой CO₂Н, СО₂-алкилом, CO₂-алкиларилом, группой C(=O)NH₂, С(=O)NH-алкилом, С(=O)NHарилом, С(=O)NH-гетероциклилом, С(=O)N(алкилом)₂, С(=O)N(алкиларилом)₂, циклоалкилом, арилом или гетероциклилом, при этом под многозамещенными остатками подразумеваются остатки, которые многократно, например двух- или трехкратно, замещены либо по различным, либо по одинаковым атомам, например трехкратно замещены по одному и тому же С-атому, как в случае CF₃ или -СН₂CF₃, или по различным положениям, как в случае -CH(OH)-СН=СН-CHCl₂. При многократном замещении заместители могут быть идентичными или различными. Наиболее предпочтительным замещенным алкилом согласно изобретению является CF₃.

В контексте настоящего изобретения под понятием "замещенный", используемым в отношении "арила", "гетероциклила", а также "гетероарила", подразумевается одно- или многократное, например двух-, трех- или четырехкратное, замещение одного или нескольких атомов водорода кольцевой системы приемлемым заместителем. Если значения таких приемлемых заместителей "арила", "гетероциклила" и "гетероарила" конкретно не указаны в каком-либо месте настоящего описания, соответственно в формуле изобретения, то к подобным заместителям относятся атом F, Cl, Br, I, группа -CN, NH₂, NH-алкил, NH-арил, NH-алкиларил, NH-гетероциклил, N(алкил)₂, N(алкиларил)₂, группа NO₂, SH, S-алкил, ОН, O-алкил, O-циклоалкил, O-арил, O-алкиларил, O-гетероциклил, группа СНО, С(=O)С_1-6алкил, С(=O)арил, С(=O)-С_1-6алкиларил, группа СО₂Н, CO₂-алкил, СО₂-алкиларил, группа C(=O)NH₂, С(=O)NH-алкил, С(=O)NHарил, С(=O)NH-гетероциклил, С(=O)N(алкил)₂, группа SO₂NH₂, SO₃H, CF₃, CHF₂, CH₂F, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, SCF₃, SCHF₂, SCH₂F, алкил, циклоалкил, арил и/или гетероциклил, при этом замещение может иметь место по одному или же при определенных условиях по различным атомам (причем заместитель при определенных условиях в свою очередь также может быть замещен). При многократном замещении заместители, кроме того, могут быть идентичными или различными. Наиболее предпочтительными заместителями "арила" и "гетероциклила" являются С_1-6алкил, F, Cl, Br, I, CF₃, O-алкил, OCF₃, фенил, CN и/или NO₂.

Выражение "сконденсированный с бензольным ядром" в контексте настоящего изобретения означает, что с бензольным кольцом сконденсирован другой цикл.

Под "фармацевтически приемлемыми солями", соответственно "физиологически совместимыми солями" в контексте настоящего изобретения имеются в виду такие соли предлагаемых в изобретении соединений общей формулы (I), которые при их фармацевтическом применении являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм млекопитающего и/или человека, т.е. не приводят к каким-либо существенным (острым) нарушениям физиологических функций конкретного вида. Подобные фармацевтически приемлемые (физиологически совместимые) соли могут быть образованы, например, с неорганическими или органическими кислотами либо с основаниями, если предлагаемые в изобретении соединения являются кислотами, прежде всего карбоновыми кислотами.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями предлагаемых в изобретении соединений общей формулы (I) являются соли, образованные с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, n-толуолсульфоновой кислотой, угольной кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, щавелевой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, глутаминовой кислотой или аспарагиновой кислотой. Если предлагаемые в изобретении соединения представляют собой кислоты, например карбоновые кислоты, то фармацевтически приемлемые соли можно также образовывать взаимодействием с основаниями, такими, например, как гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия или карбонат натрия. Такими образованными с предлагаемыми в изобретении соединениями солями являются, в частности, гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, карбонаты, гидрокарбонаты, формиаты, ацетаты, оксалаты, сукцинаты, тартраты, фумараты, цитраты и глутаминаты, соответственно натриевые соли. Равным образом предпочтительны гидраты предлагаемых в изобретении соединений, которые можно получать, например, кристаллизацией из водного раствора.

Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) при наличии у них по меньшей мере одного асимметрического центра могут существовать в виде их рацематов, в виде чистых энантиомеров и/или (при наличии нескольких асимметрических центров) диастереомеров либо в виде смесей таких энантиомеров, соответственно диастереомеров, а именно в виде вещества как такового, а также в виде физиологически совместимых солей этих соединений. Соотношение между стереоизомерами в указанных смесях может быть любым.

Предпочтительны те соединения общей структурной формулы (I), которые представлены в виде чистых энантиомеров.

Предпочтительными среди предлагаемых в изобретении соединений общей формулы (I) являются соединения, которые отличаются тем, что

R¹ и R² независимо друг от друга обозначают Н, С_1-8алкил, С_3-8циклоалкил, (С_1-4алкил)-С_3-8цилоалкил, арил, (С_1-6алкил)арил, гетероциклил, (С_1-4алкил)гетероциклил или NH-С(=O)арил, при этом по меньшей мере один из остатков R¹ и R² не обозначает Н, или совместно обозначают -(CR⁴R⁵)_m-(CR⁶R⁷)_n-Y-(CR⁸R⁹)_p-(CR¹⁰R¹¹)_q-, где m равно 1, n равно 0 или 1, р равно 1 или 2, a q равно 1 или 2, или -СН₂-СН₂-С(-арил)=СН-СН₂-,

R³ обозначает SO₂R¹² или COR¹³,

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга обозначают Н, С_1-8алкил или C(=O)R¹⁴,

Y обозначает CR¹⁵R¹⁶ или NR¹⁷,

R¹² обозначает С_1-4алкил, (С_1-4алкил)-С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-4алкил)арил, гетероциклил или NR¹⁸R¹⁹,

R¹³ обозначает С_1-6алкил, С_3-10циклоалкил, арил, (С_1-4алкил)арил или гетероциклил,

R¹⁴ обозначает OR²⁰,

R¹⁵ и R¹⁶ независимо друг от друга обозначают Н, арил или (С_1-4алкил)арил,

R¹⁷ обозначает Н, С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-4алкил)арил, гетероциклил или C(=O)R²²,

R¹⁸ и R¹⁹ независимо друг от друга обозначают Н или С_1-6алкил,

R²⁰ обозначает С_1-6алкил,

R²² обозначает арил, (С_1-4алкил)арил, гетероциклил или OR²⁴ и

R²⁴ обозначает С_1-6алкил или (С_1-4алкил)арил.

Среди этой группы предпочтительных соединений формулы (I) особо предпочтительную подгруппу образуют соединения, в которых

R¹ обозначает С_1-6алкил, С_3-8циклоалкил, (С_1-3алкил)-С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-3алкил)арил, гетероциклил, (С_1-3алкил)гетероциклил или NH-C(=O)арил, a

R² обозначает Н, С_1-4алкил, (С_1-3алкил)арил или (С_1-3алкил)гетероциклил, при этом к наиболее предпочтительным относятся те соединения, в которых

R¹ обозначает незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, N-алкил-N-ариламином, N,N-диалкиламином, амидом, карбоксиалкилом, карбоксибензилом метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилпропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-метилбутил или СН₂-С(СН₃)=СН₂, прежде всего метил, этил, СН₂-С(CH₃)=СН₂, СН(С(=O)ОСН₂СН=СН₂)-СН₂С(=O)O-трет-бутил, 2-цианоэтил, СН₂-СН₂-NH-С(=O)СН₃, 2-(N-этил-N-(3-метилфенил)амино)этил, 2-(N,N-диметиламино)этил, 2-(С(=O)-NH-(β-нафтил)этил, 1,2-(ди(С(=O)O-трет-бутил)этил, 3-(N-метил-N-фениламино)пропил, 1-(С(=O)O-бензил)-3-метилбутил, 1-(С(=O)O-бутил)-3-метилбутил, СН₂CO₂этил, СН₂-СН₂CO₂этил, СН₂-СН₂-О-фенил, СН₂-СН₂-S-СН₂-СН₃, или обозначает незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, алкилом, арилом, карбоксиалкилом, карбоксибензилом, O-алкилом, O-бензилом циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[3.1.1]гептан-3-ил, прежде всего 2-фенилциклопропил, 2-(O-бензил)циклопентил, 2-(карбоксиэтил)циклогексил, 7,7-диметил-2-метилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил, циклопропилметил, 7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-илметил, или обозначает незамещенный либо замещенный феноксигруппой, -СН₂-Р(=O)(О-этилом)₂фенил, 1-нафтил или 2-нафтил, или обозначает СН₂-арил, СН₂-СН₂-арил, СН₂-СН₂-СН₂-арил, СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-арил, СН(СН₃)-арил, СН(СН₃)-СН₂-арил, СН₂-СН-(арил)₂, СН(CO₂-алкил)-СН₂-арил, СН₂-СН₂-СН-(арил)₂, где арил представляет собой незамещенный фенил, 1-нафтил или 2-нафтил либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, -NO₂, алкилом, группой CF₃, алкоксигруппой, алкилендиоксигруппой фенил, прежде всего бензил, -СН₂-нафт-1-ил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 3-хлорбензил, 3-метоксибензил, 2-этоксибензил, 2,4-дифторбензил, 3,5-дихлорбензил, 3-фтор-5-трифторметилбензил, 3-фтор-4-трифторметилбензил, 2-хлор-6-фторбензил, 2,5-диметоксибензил, 2-хлор-6-метилбензил, 3,4-диметоксибензил, 3,4-диоксиметиленбензил, СН(СН₃)-фенил, СН(СН₃)-(4-СН₃-фенил), СН(СН₃)-(4-нитрофенил), СН(СН₃)-(2,3-диоксиэтиленфенил), СН₂-СН₂-фенил, СН₂-СН₂-(2-фторфенил), СН₂-СН₂-(3-фторфенил), СН₂-СН₂-(4-фторфенил), СН₂-СН₂-(4-хлорфенил), СН₂-СН₂-(3,4-дихлорфенил), СН₂-СН₂-(3-метоксифенил), СН₂-СН₂-(2,5-диметоксифенил), CH(СО₂-трет-бутил)-CH₂-фенил, СН(CO₂-метил)-СН₂-(4-хлорфенил), СН₂-СН(фенил)₂, СН(СН₃)-СН₂-(4-хлорфенил), СН₂-СН₂-СН(фенил)₂, СН₂-СН₂-СН₂-фенил, или обозначает незамещенный либо замещенный арилом, алкиларилом или карбоксиэтилом пирролидин или пиперидин, прежде всего пирролидин-3-ил, N-(4-трифторбензил)пирролидин-3-ил, N-(3-метоксибензил)пирролидин-3-ил, N-(СН₂-(β-нафтил)пирролидин-3-ил или N-(карбоксиэтил)пиперидин-4-ил, или обозначает незамещенный либо замещенный алкилом, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, арилом, алкиларилом (СН₂)_1-3-гетероциклил, где гетероциклил представляет собой фуранил, бензофуранил, 1,4-диоксанил, бензо-1,4-диоксанил, тиенил, пиридинил, пирролидинил, 1H-индолил, имидазолил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, прежде всего обозначает СН₂-фуран-2-ил, 5-метилфуран-2-ил, СН₂-бензофуран-2-ил, группу

, СН₂-тиен-2-ил, СН₂-пиридин-3-ил, СН₂-пиридин-4-ил, СН₂-СН₂-пиридин-2-ил, СН₂-СН₂-(1Н-индол-3-ил), СН₂-СН₂-пирролидин-1-ил, СН₂-(N-2,6-дихлорбензилпирролидин-3-ил), CH₂-CH₂-(N-метилпирролидин-2-ил), -(СН₂)₃-имидазол-1-ил, СН₂-(тетрагидрофуран-2-ил), группу, СН(CO₂метил)-СН₂-(1Н-индол-3-ил) или NH-С(=O)-(4-диэтиламинофенил), а

R² обозначает Н, незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN метил, этил или СН₂-С(СН₃)=СН₂, прежде всего метил, этил, 2-цианоэтил, СН₂-С(СН₃)=СН₂, или обозначает незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, метоксигруппой, этоксигруппой бензил или фенетил, прежде всего бензил, 4-фторбензил, 2-хлор-6-фторбензил, 2,5-диметоксибензил, фенетил, или обозначает СН₂-фуранил, прежде всего СН₂-фуран-2-ил, СН₂-бензофуранил, прежде всего СН₂-бензофуран-2-ил, СН₂-пиридинил, прежде всего СН₂-пиридин-3-ил, СН₂-тетрагидрофуранил, прежде всего СН₂-тетрагидрофуран-2-ил, СН₂-СН₂-пиридинил, прежде всего СН₂-СН₂-пиридин-2-ил.

Еще одну группу предпочтительных предлагаемых в изобретении соединений формулы (I) образуют соединения, которые отличаются тем, что

R¹ и R² совместно обозначают группу или где арил представляет собой фенил или замещенный атомом F, Cl, Br, I фенил, прежде всего 4-фторфенил,

R⁶ обозначает Н или C_1-4алкил, прежде всего метил,

R¹⁰ обозначает Н, С(=O)O-метил, С(=O)O-этил, С(=O)O-н-пропил, С(=O)O-изопропил, С(=O)O-н-бутил, С(=O)O-трет-бутил,

R¹⁵ обозначает Н или СН₂-арил,

R¹⁶ обозначает Н,

R¹⁷ обозначает Н, C_3-8циклоалкил, прежде всего циклогептил, арил, прежде всего незамещенный либо замещенный метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF₃, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой фенил или нафтил, или обозначает ((СН₂)_1-3-алкил)арил либо СН(СН₃)арил, где арил представляет собой незамещенный либо замещенный алкилом, группой CF₃, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, алкоксигруппой фенил либо нафтил, или обозначает незамещенный либо замещенный алкилом, группой CF₃, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, алкоксигруппой пиридинил, пиразинил либо тиено[2,3-d]пиримидинил или обозначает C(=O)R²² и

R²² обозначает фенил, замещенный алкоксигруппой фенил, O-метил, O-этил, O-н-пропил, O-изопропил, O-н-бутил, О-трет-бутил, O-бензил, незамещенный бензил, замещенный атомом F бензил, незамещенный пиразинил или замещенный алкилом пиразинил, при этом среди этих соединений особо предпочтительны соединения, в которых

R⁶ обозначает Н или метил,

R¹⁰ обозначает Н или С(=O)O-этил,

R¹⁵ обозначает Н или бензил,

R¹⁶ обозначает Н и

R¹⁷ обозначает Н, циклогептил, фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2-этилфенил, 3-трифторметил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 2-метоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 3-хлор-6-метилфенил, бензил, СН₂-(4-трет-бутилфенил), СН₂-(β-нафтил), СН(СН₃)-фенил, (СН₂)₃-фенил, пиридин-2-ил, (4-трифторметил)пиридин-2-ил, тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил, С(=O)-(4-метоксифенил), С(=O)бензил, С(=O)-СН₂-(3,4-дифторфенил), С(=O)-(2-метилпиразин-5-ил), С(=O)O-трет-бутил или O-бензил.

Предпочтительны далее те предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I), в которых

R³ обозначает SO₂R¹²,

R¹² обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, прежде всего н-пропил, 7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-илметил, фенил либо замещенный метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF₃, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NO₂, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппои, группой OCF₃, СО₂-метилом фенил, прежде всего 4-метилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 4-нитрофенил, 2-CO_2-метилфенил, 2,5-дихлорфенил, 3-фтор-6-метилфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 2-метил-5-нитрофенил, 2,4,6-триметилфенил, бензил либо замещенный метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF₃, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NO₂, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой, группой OCF₃, бензил, незамещенный либо замещенный метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF₃, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NO₂, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой фуранил либо тиенил, прежде всего тиен-2-ил, 5-хлортиен-2-ил, или группу NR¹⁸R¹⁹ и

R¹⁸ и R¹⁹ независимо друг от друга обозначают Н, метил или этил.

Предпочтительны также те предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I), в которых

R³ обозначает COR¹³,

R¹³ обозначает незамещенный либо замещенный O-метилом, O-этилом, группой O-(СН₂)₂-ОСН₃, O-бензилом, O-фенилом с незамещенным либо замещенным атомом F, Cl, Br, I, группой -CN фенилом, O-С(=O)-метилом, O-С(=O)-этилом метил, этил, С(=O)O-метил, н-пропил, изопропил, 2-метилпропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил или 3-метилбутил, прежде всего метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, СН₂-O-СН₂-СН₂-ОСН₃, СН(СН₃)-O-фенил, СН₂-СН₂-С(=O)ОСН₃, С(СН₃)₂-ОС(=O)СН₃, СН₂-O-бензил, СН₂-O-(3-хлорфенил), СН₂-СН₂-СН₂-O-фенил, СН(ОС(=O)метил)СН₃, или обозначает циклопропил, 2-фенилциклопропил, 1-адамантил, незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, фенилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF₃, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NO₂, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой, группой OCF₃, OCHF₂, ОСН₂F, SCF₃, SCHF₂, SCH₂F, SCH₃, СН₂ОС(=O)фенилом, группой -N(СН₃) фенил либо нафтил, прежде всего 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-фенилфенил (4-бифенил), 4-этилфенил, 4-CF₃-фенил, 4-метоксифенил, 2-этоксифенил, 4-трет-бутил, 3-OCF₃-фенил, 4-OCF₃-фенил, 4-SCF₃-фенил, 3-SCF₂-фенил, 2-СН₂-ОС(=O)фенил, 3-диметиламинофенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил, 4-CF₃-3-фторфенил, 3-CF₃-6-фторфенил, 4-бром-3-метилфенил, 2-хлор-4-нитрофенил, 2,3,4,5,6-пентафторфенил, 2,6-дифтор-3-метилфенил, 2,3-дифтор-4-метилфенил, 2-хлор-5-метил-6-фторфенил, 1-нафтил, 2-нафтил, или обозначает незамещенный либо замещенный (С_1-2алкил)арил, прежде всего бензил, фенетил, СН(С₂Н₅)-фенил, СН(NH-SO₂-(4-метилфенил))-СН₂-фенил, СН=СН-фенил, СН=СН-(3-трифторфенил), или обозначает незамещенный либо замещенный алкилом фуранил, бензофуранил, незамещенный либо замещенный алкилом, группой CF₃, арилом, O-фенилом, хлором, S-метилом, S-этилом тиенил, пиридинил, пиразолил, бензодигидропиранил, изоксазолил, прежде всего 1,5-диметилфуран-3-ил, 2-метил-5-трет-бутилфуран-3-ил, 3-хлортиен-2-ил, 1-(4-хлорфенил)-5-трифторметилпиразол-4-ил, 1-метил-3-трет-бутилпиразол-5-ил, группу пиридин-4-ил, 2-метилтиопиридин-3-ил, 2-этилтиопиридин-3-ил, 2-феноксипиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-3-ил, 5-метил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил, 5-метил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-ил.

К некоторым наиболее предпочтительным среди предлагаемых в изобретении соединений формулы (I) относятся следующие:

метиловый эфир3-(1Н-индол-3-ил)-2-{[8-(4-трифторометоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты,

диэтиловый эфир{4-[(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил)амино]бензил}фосфоновой кислоты,

(4-циклогептилпиперазин-1-ил)-[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

[8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-(4-фенилпиперазин-1-ил)метанон,

циклопентиламид 8-(2-хлор-4-нитробензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(4-нафталин-2-илметилпиперазин-1-ил)-(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)метанон,

фенетиламид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(1-фенилэтил)амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(3,4-дихлорфенил)этил]амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

N'-[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]гидразид 4-диэтиламинобензойной кислоты,

(2-пирролидин-1-илэтил)амид 8-(3-хлор-4-фторобензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

фенетиламид 8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-диметиламиноэтил)амид 8-бензолсульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]-[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

[3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропил]амид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(1Н-индол-3-ил)этил]метиламид 8-(4-трифторометоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-ацетиламиноэтил)амид 8-(5-фтор-2-метилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензилфенетиламид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-диметиламиноэтил)амид 8-(2-метил-5-нитробензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-бензилоксициклопентил)амид 8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(4-феноксифенил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(1-n-толилэтил)амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

3-фторбензиламид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

2-фенил-1-{4-[8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,

[1-(4-трифторметилбензил)пирролидин-3-ил]амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-(4-о-толилпиперазин-1-ил)метанон,

бензил(2-цианоэтил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-(4-тиено[2,3-d]пиримидин-4-илпиперазин-1-ил)метанон,

(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(3-метил-4-м-толилпиперазин-1-ил)-[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]-[8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-[8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

циклопентиламид 8-(2-хлорпиридин-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(4-нафталин-2-илметилпиперазин-1-ил)-[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

(пиридин-3-илметил)амид 8-[3-фенил-2-(толуол-4-сульфониламино)пропионил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-диметиламиноэтил)амид 8-(5-фтор-2-метилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(4-нитробензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

3-фтор-5-трифторметилбензиламид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензгидриламид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-цианоэтил)амид 8-[3-фенил-2-(толуол-4-сульфониламино)пропионил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир [(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил)амино]уксусной кислоты,

(2-цианоэтил)амид 8-(3-диметиламинобензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-к