Новые конденсированные производные имидазола, ингибитор дипептидилпептидазы iv, фармацевтическая композиция, способ лечения и применение на их основе

Новые конденсированные производные имидазола, ингибитор дипептидилпептидазы iv, фармацевтическая композиция, способ лечения и применение на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым конденсированным имидазольным производным, являющимся ценными ингибиторами дипептидилпептидизы-IV (DPPIV), и к их применению.

Описание уровня техники

Дипептидилпептидиза IV (DPPIV) представляет собой сериновую протеазу, которая специфически гидролизует дипептид - Х-Pro (X = произвольная аминокислота) на свободном N-конце полипептидной цепи.

Гормоны, стимулирующие глюкозазависимую секрецию инсулина, известные как инкретины (GLP-1: глюкагонподобный пептид-1 и GIP: глюкозазависимый инсулинотропный полипептид), выделяющиеся в пищеварительном тракте после приема пищи, быстро гидролизуются и инактивируются под действием DPPIV. При подавлении гидролиза под действием DPPIV воздействие инкретина (GLP-1 или GIP) усиливается, что в свою очередь повышает глюкозастимулируемую секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Было показано, что это приводит к улучшению гипергликемии в пероральном тесте на толерантность к глюкозе (см. Diabetologia 1999 Nov, 42(11), 1324-31). Кроме этого известно, что GLP-1 участвует в процессах, способствующих уменьшению аппетита и подавляющих желание к приему пищи. Также сообщается о том, что GLP-1 влияет на защитные функции β-клеток поджелудочной железы, усиливая их дифференцировку и пролиферацию. Таким образом, ингибитор DPPVI может служить полезным терапевтическим и профилактическим агентом в лечении таких заболеваний, связанных с действием GLP-1 и/или GIP, как ожирение и сахарный диабет.

Кроме этого, имеется много сообщений, подтверждающих взаимосвязь между дипептидилпептидазой IV и различными заболеваниями, описанными далее. Таким образом, ингибитор DPPIV может служить терапевтическим средством при заболеваниях, таких как

(1) профилактические и терапевтические средства для лечения СПИД (см. Science 1993, 262, 2045-2050),

(2) профилактические и терапевтические средства для лечения остеопороза (см. Clinical Chemistry 1988, 34, 2499-2501),

(3) профилактические и терапевтические средства для лечения желудочно-кишечных нарушений (см. Endocrinology 2000, 141, 4013-4020),

(4) профилактические и терапевтические средства для лечения сахарного диабета, ожирения и гиперлипидемии (см. Diabetes 1998, 47, 1663-1670, и Life Sci 2000, 66(2), 91-103),

(5) профилактические и терапевтические средства для лечения ангиогенеза (см. Agents and Action 1991, 32, 125-127),

(6) профилактические и терапевтические средства для лечения бесплодия (см. International Publication WO 00/56296),

(7) профилактические и терапевтические средства для лечения воспалительных состояний, аутоиммунных заболеваний и хронических ревматоидных артритов (см. The Journal of Immunology 2001, 166, 2041-2048) и

(8) профилактические и терапевтические средства для лечения рака (см. Br. J. Cancer 1999, март, 79 (7-8), 1042-8, и J. Androl 2000 март-апрель, 21(2), 220-6).

Некоторые DPPIV ингибиторы описаны в публикации патента США No. 2002/0161001; международной публикации WO 03/004496 и в публикации патента США No. 2002/0198205. Однако нет данных об ингибиторе DPPIV с гипоксантиновой или имидазопиридазиноновой структурой.

Как следует из изложенного выше, были предприняты многочисленные попытки поиска соединений, обладающих DPPIV-ингибирующей активностью, которые могли бы использоваться в качестве терапевтических средств. Однако до настоящего времени не обнаружено соединение, сочетающее высокую DPPIV-ингибирующую активность с высокой клинической эффективностью. Цель настоящего изобретения состоит в разработке соединений с DPPIV-ингибирующей активностью, которые могли бы использоваться в качестве профилактических, терапевтических и успокаивающих средств при лечении сахарного диабета и родственных заболеваний.

Сущность изобретения

Авторы настоящего изобретения провели широкие исследования в указанной выше области. Результатом этих исследований стал синтез новых конденсированных производных имидазола, включая производные гипоксантина и имидазопиридазинона. При осуществлении настоящего изобретения авторы также обнаружили, что полученные соединения обладают отличной DPPIV-ингибирующей активностью. Настоящее изобретение охватывает

[1] соединение, представленное следующей формулой, его соль или гидрат

где Т¹ представляет собой моноциклическую или бициклическую 4-12-членную гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота в кольце, и которая может иметь один или несколько заместителей;

Х представляет собой С_1-6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, С_2-6 алкенильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, С_2-6 алкинильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, С_6-10 арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, 5-10-членную гетероарильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, С_6-10 арил С_1-6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или 5-10-членную гетероарил С_1-6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей;

Z¹ и Z², каждый независимо, представляют собой атом азота или группу, представленную формулой -CR²=;

R¹ и R², каждый независимо, представляют собой группу, представленную формулой -А⁰-А¹-А² (где А⁰ представляет собой одинарную связь или С_1-6 алкиленовую группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы В, включающей заместители указанные далее;

А¹ представляет собой одинарную связь, атом кислорода, атом серы, сульфинильную группу, сульфонильную группу, карбонильную группу, группу, представленную формулой -О-СО-, группу, представленную формулой -СО-О-, группу, представленную формулой -NR^A-, группу, представленную формулой -СО-NR^A-, группу, представленную формулой -NR^A-СО-, группу, представленную формулой -SO₂-NR^A-, или группу, представленную формулой -NR^A-SO₂-;

А² и R^A, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, С_1-6 алкильную группу, С_3-8 циклоалкильную группу, С_2-6 алкенильную группу, С_2-6 алкинильную группу, С_6-10 арильную группу, 5-10-членную гетероарильную группу, 4-8-членную гетероциклическую группу, 5-10-членный гетероарил С_1-6 алкильную группу С_6-10 арил С_1-6 алкильную группу или С_2-7 алкилкарбонильную группу;

при этом А² и R^A каждый, независимо, могут содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей В, указанной далее:

когда Z² представляет собой группу, представленную формулой -CR²=, R¹ и R² могут вместе представлять собой 5-7-членное кольцо,

за исключением случаев, когда [1] R¹ представляет собой атом водорода; Z¹ представляет собой атом азота и Z² представляет собой -СН=; [2] Z¹ представляет собой атом азота и Z² представляет собой -С(ОН)=.

<Группа заместителей В>

Группа заместителей В представляет собой группу, включающую гидроксильную группу, меркаптогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, атом галогена, трифторметильную группу, С_1-6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, С_3-8 циклоалкильную группу, С_2-6 алкенильную группу, С_2-6 алкинильную группу, С_6-10 арильную группу, 5-10-членную гетероарильную группу, 4-8-членную гетероциклическую группу, С_1-6 алкоксигруппу, С_1-6 алкилтиогруппу, группу, представленную формулой -SO₂-NR^B1-R^B2, группу, представленную формулой -NR^B1-CO-R^B2, группу, представленную формулой -NR^B1-R^B2 (где R^B1 и R^B2, каждый независимо, представляют собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу), группу, представленную формулой -СО-R^B3 (где R^B3 представляет собой 4-8-членную гетероциклическую группу), группу, представленную формулой -CO-R^B4-R^B5, и группу, представленную формулой -СН₂-СО-R^B4-R^B5 (где R^B4 представляет собой одинарную связь, атом кислорода или группу, представленную формулой -NR^B6-; R^B5 и R^B6, каждый независимо, представляют собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу, С_3-8 циклоалкильную группу, С_2-6 алкенильную группу, С_2-6 алкинильную группу, С_6-10 арильную группу, 5-10-членную гетероарильную группу, 4-8-членную гетероциклил С_1-6 алкильную группу, С_6-10 арил С_1-6 алкильную группу или 5-10-членную гетероарил С_1-6 алкильную группу)), и

[2] соединение по [1], или его соль, или гидрат, где T¹ представляет собой группу, представленную следующей формулой:

(где n и m, каждый независимо, равен 0 или 1), которая может иметь один или несколько заместителей;

азетидин-1-ильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей;

пирролидин-1-ильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей;

пиперидин-1-ильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, или

азепан-1-ильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей;

[3] соединение по [1], или его соль, или гидрат, где T¹ представляет собой группу, представленную следующей формулой:

(где n и m, каждый независимо, равен 0 или 1);

азетидин-1-ильную группу, которая может содержать аминогруппу;

пирролидин-1-ильную группу, которая может содержать аминогруппу;

пиперидин-1-ильную группу, которая может содержать аминогруппу, или

азепан-1-ильную группу, которая может содержать аминогруппу;

[4] соединение по [1], или его соль, или гидрат, где T¹ представляет собой пиперазин-1-ильную группу или 3-аминопиперидин-1-ильную группу;

[5] соединение по [1], или его соль, или гидрат, где T¹ представляет собой пиперазин-1-ильную группу;

[6] соединение по любому из [1]-[5], или его соль, или гидрат, где Х представляет собой группу, представленную формулой -Х¹-Х² (где Х¹ представляет собой одинарную связь или метиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей; Х² представляет собой С_2-6 алкенильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, С_2-6 алкинильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, или фенильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей);

[7] соединение по любому из [1]-[5], или его соль, или гидрат, где Х представляет собой группу, представленную формулой -Х¹¹-Х¹² (где Х¹¹ представляет собой одинарную связь или метиленовую группу; Х¹² представляет собой С_2-6 алкенильную группу, С_2-6 алкинильную группу или фенильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей);

[8] соединение по [6] или [7], или его соль, или гидрат, где фенильная группа, которая может иметь один или несколько заместителей, представляет собой фенильную группу, которая может иметь в положении 2 заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома фтора, атома хлора, метильной группы, этильной группы, трифторметильной группы, винильной группы, метоксигруппы, этоксигруппы, ацетильной группы, цианогруппы, формильной группы и С_2-7 алкоксикарбонильной группы;

[9] соединение по любому из [1]-[5], или его соль, или гидрат, где Х представляет собой 3-метил-2-бутен-1-ильную группу, 2-бутин-1-ильную группу, бензильную группу или 2-хлорфенильную группу;

[10] соединение по любому из [1]-[5], или его соль, или гидрат, где Х представляет собой 2-бутин-1-ильную группу;

[11] соединение по любому из [1]-[10], или его соль, или гидрат, где любая из групп Z¹ или Z² представляет собой атом азота;

[12] соединение по любому из [1]-[10], или его соль, или гидрат, где

Z¹ представляет собой атом азота и

Z² представляет собой группу, представленную формулой -CR²=

(где R² имеет значения, указанные в пункте [1]);

[13] соединение по любому из [1]-[10], или его соль, или гидрат, где

Z² представляет собой атом азота и

Z¹ представляет собой группу, представленную формулой -CR²=

(где R² имеет значения, указанные в [1]);

[14] соединение по любому из [1]-[13], или его соль, или гидрат, где R¹ представляет собой атом водорода или группу, представленную формулой -А¹⁰-А¹¹-А¹²

(где А¹⁰ представляет собой С_1-6 алкенильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из указанной далее группы заместителей С;

А¹¹ представляет собой одинарную связь, атом кислорода, атом серы или карбонильную группу;

А¹² представляет собой атом водорода, С_6-10 арильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из указанной далее группы заместителей С, 5-10-членную гетероарильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из указанной далее группы заместителей С, 5-10-членный гетероарил С_1-6 алкильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из указанной далее группы заместителей С, или С_6-10 арил С_1-6 алкильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из указанной далее группы заместителей С:

<Группа заместителей С>

Группа заместителей С представляет собой группу, включающую гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, С_1-6 алкильную группу, С_1-6 алкоксигруппу, С_1-6 алкилтиогруппу, трифторметильную группу, группу, представленную формулой -NR^С1-R^C2 (где каждый из R^С1 и R^C2, независимо, представляет собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу), группу, представленную формулой -СО-R^C3-R^C4, и группу, представленную формулой -СН₂-СО-R^C3-R^C4 (где R^C3 представляет собой одинарную связь, атом кислорода или группу, представленную формулой -NR^C5-; R^C4 и R^C5, каждый независимо, представляют собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу);

[15] соединение по любому из [1]-[13], или его соль, или гидрат,

где R¹ представляет собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей С, описанной далее, 5-10-членную гетероарил С_1-6 алкильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей С, описанной далее, или С_6-10 арил С_1-6 алкильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей С, описанной далее:

<Группа заместителей С>

Группа заместителей С представляет собой группу, включающую гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, С_1-6 алкильную группу, С_1-6 алкоксигруппу, С_1-6 алкилтиогруппу, трифторметильную группу, представленную формулой -NR^С1 -R^C2 (где каждый из R^С1 и R^C2, независимо, представляют собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу), группу, представленную формулой -СО-R^C3-R^C4, и группу, представленную формулой -СН₂-СО-R^C3-R^C4 (где R^C3 представляет собой одинарную связь, атом кислорода или группу, представленную формулой -NR^C5-; R^C4 и R^C5, каждый независимо, представляют собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу));

[16] соединение по [14] или [15], или его соль, или гидрат, где группа заместителей С представляет собой группу, включающую цианогруппу, С_1-6 алкоксигруппу, С_2-7 алкоксикарбонильную группу и атом галогена;

[17] соединение по любому из [1]-[13], или его соль, или гидрат, где R¹ представляет собой метильную группу, цианобензильную группу, фторцианобензильную группу, фенетильную группу, 2-метоксиэтильную группу, или 4-метоксикарбонилпиридин-2-ильную группу;

[18] соединение по любому из [1]-[13], или его соль, или гидрат, где R¹ представляет собой метильную группу или 2-цианобензильную группу;

[19] соединение по любому из [1]-[18], или его соль, или гидрат,

где R² представляет собой атом водорода, цианогруппу или группу, представленную формулой -А²¹-А²²

(где А²¹ представляет собой одинарную связь, атом кислорода, атом серы, сульфинильную группу, сульфонильную группу, карбонильную группу, группу, представленную формулой -О-СО-, группу, представленную формулой -СО-О-, группу, представленную формулой -NR^A2-, группу, представленную формулой -СО-NR^A2-, или группу, представленную формулой NR^A2-СО-;

А²² и R^A2, каждый независимо, представляют собой атом водорода, цианогруппу, С_1-6 алкильную группу, С_3-8 циклоалкильную группу, С_2-6 алкенильную группу, С_2-6 алкинильную группу, С_6-10 арильную группу, 5-10-членную гетероарильную группу, 4-8-членную гетероциклическую группу, 5-10-членный гетероарил С_1-6 алкильную группу или С_6-10 арил С_1-6 алкильную группу,

при этом А²² и R^A2, каждый независимо, могут иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей D, описанной далее.

<Группа заместителей D>

Группа заместителей D представляет собой группу, включающую гидроксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, атом галогена, С_1-6 алкильную группу, С_1-6 алкоксигруппу, С_1-6 алкилтиогруппу, трифторметильную группу, группу, представленную формулой -NR^D1-R^D2 (где R^D1 и R^D2, каждый независимо, представляют собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу), группу, представленную формулой -CO-R^D3 (где R^D3 представляет собой 4-8-членную гетероциклическую группу), и группу, представленную формулой -СО-R^D4-R^D5 (где R^D4 представляет собой одинарную связь, атом кислорода или группу, представленную формулой -NR^D6-; R^D5 и R^D6, каждый независимо, представляют собой атом водорода, С_3-8 циклоалкильную группу или С_1-6 алкильную группу));

[20] соединение по любому из [1]-[18], или его соль, или гидрат,

где R² представляет собой атом водорода, цианогруппу, карбоксигруппу, С_2-7 алкоксикарбонильную группу, С_1-6 алкильную группу, группу, представленную формулой -CONR^D7R^D8 (где R^D7 и R^D8, каждый независимо, представляют собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу), или группу, представленную формулой -А²³-А²⁴

(где А²³ представляет собой атом кислорода, атом серы или группу, представленную формулой -NR^A3-;

А²⁴ и R^A3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из указанной далее группы заместителей D1, С_3-8 циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель, выбранной из указанной далее группы заместителей D1, С_2-6 алкенильную группу, которая может иметь заместитель, выбранный из указанной далее группы заместителей D1, С_2-6 алкинильную группу, которая может иметь заместитель, выбранный из указанной далее группы заместителей D1, фенильную группу, которая может иметь заместитель, выбранный из указанной далее группы заместителей D1, или 5-10-членную гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, выбранный из указанной далее группы заместителей D1.

<Группа заместителей D1>

Группа заместителей D1 представляет собой группу, включающую карбоксигруппу, С_2-7 алкоксикарбонильную группу, С_1-6 алкильную группу, группу, представленную формулой -CONR^D7R^D8 (где R^D7 и R^D8, каждый независимо, представляют собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу), пирролидин-1-илкарбонильную группу, С_1-6 алкильную группу и С_1-6 алкоксигруппу);

[21] соединение по любому из [1]-[18], или его соль, или гидрат,

где R² представляет собой атом водорода, цианогруппу, С_1-6 алкоксигруппу или группу, представленную формулой -А²⁵-А²⁶

(где А²⁵ представляет собой атом кислорода, атом серы или группу, представленную формулой -NR^A4-;

А²⁶ и R^А4, каждый независимо, представляют собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу, имеющую заместитель, выбранный из группы заместителей D1, описанной далее, С_3-8 циклоалкильную группу, имеющую заместитель, выбранный из указанной группы заместителей D1, описанной далее, или фенильную группу, имеющую заместитель, выбранный из группы заместителей D1, описанной далее:

<Группа заместителей D1>

Группа заместителей D1 представляет собой группу, включающую карбоксигруппу, С_2-7 алкоксикарбонильную группу, С_1-6 алкильную группу, группу, представленную формулой -CONR^D7R^D8 (где R^D7 и R^D8, каждый независимо, представляют собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу), пирролидин-1-илкарбонильную группу, С_1-6 алкильную группу и С_1-6 алкоксигруппу);

[22] соединение по любому из [1]-[18], или его соль, или гидрат,

где R² представляет собой атом водорода, цианогруппу, метоксигруппу, карбамоилфенилоксигруппу, или группу, представленную формулой

(где А²⁷ представляет собой атом кислорода, атом серы или -NH-; А²⁸ и А²⁹, каждый независимо, представляют собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу);

[23] соединение по любому из [1]-[18], или его соль, или гидрат, где R² представляет собой атом водорода, цианогруппу или 2-карбамоилфенилоксигруппу;

[24] соединение по [1], или его соль, или гидрат, где соединение формулы (I), указанной выше, представляет собой любое соединение, выбранное из группы, включающей

7-(2-бутинил)-2-циано-1-метил-8-(пиперазин-1-ил)-1,7-дигидропурин-6-он,

3-(2-бутинил)-5-метил-2-(пиперазин-1-ил)-3,5-дигидроимидазо[4,5-d]пиридазин-4-он,

2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-бутинил)-5-метил-3,5-дигидроимидазо[4,5-d]пиридазин-4-он,

2-[7-(2-бутинил)-1-метил-6-оксо-8-(пиперазин-1-ил)-6,7-дигидро-1Н-пурин-2-илокси]бензамид,

7-(2-бутинил)-1-(2-цианобензил)-6-оксо-8-(пиперазин-1-ил)-6,7-дигидро-1Н-пурин-2-карбонитрил и

2-[3-(2-бутинил)-4-оксо-2-(пиперазин-1-ил)-3,4-дигидроимидазо[4,5-d]пиридазин-5-илметил]бензонитрил;

[25] фармацевтическое средство, содержащее соединение по любому из [1]-[24];

[26] ингибитор дипептидилпептидазы IV, содержащий соединение по любому из [1]-[24];

[27] фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из [1]-[24] и вспомогательное вещество, используемое при получении препарата;

[28] профилактическое или терапевтическое средство для лечения сахарного диабета, содержащее соединение по любому из [1]-[24];

[29] профилактическое или терапевтическое средство, содержащее соединение по любому из [1]-[24] для лечения сахарного диабета, ожирения, гиперлипидемии, СПИД, остеопороза, желудочно-кишечных нарушений, ангиогенеза, бесплодия, воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний или рака;

[30] иммуномодулятор, модулятор гормонов или антиревматическое лекарственное средство, содержащие соединение по любому из [1]-[24];

[31] способ профилактики или лечения заболевания, при котором эффективным является ингибирование дипептидилпептидазы IV, включающий введение пациенту соединения по любому из [1]-[24], или его соли, или гидрата в фармацевтически эффективном количестве;

[32] применение соединения по любому из [1]-[24], или его соли, или гидрата при получении фармацевтического средства;

[33] применение соединения по любому из [1]-[24], или его соли, или гидрата при получении терапевтического или профилактического средства для лечения заболевания, при котором эффективным является ингибирование дипептидилпептидазы IV;

[34] соединение, представленное следующей формулой, или его соль, или гидрат:

где Т⁰ представляет собой группу Т¹, описанную выше в [1], пиридильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, пиридиниевую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, группу, представленную следующей ниже формулой:

группу, которая может содержать один или несколько заместителей, представленную следующей формулой:

(где n и m, каждый независимо, равны 0 или 1), или группу, которая может иметь один или несколько заместителей, представленную следующей формулой:

(где n и m, каждый независимо, равны 0 или 1);

Х⁰ представляет собой С_3-8 циклоалкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, С_1-6 алкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, С_2-6 алкенильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, С_2-6 алкинильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, С_2-6 арильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, 5-10-членную гетероарильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, С_6-10 арил С_1-6 алкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, или 5-10-членный гетероарил С_1-6 алкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей;

R¹, Z¹ и Z² имеют значения, указанные выше в [1];

[35] соединение, представленное следующей формулой, или его соль, или гидрат:

где R¹, R², T¹, Z¹ и Z² имеют значения указанные выше в [1];

[36] соединение, представленное следующей формулой, или его соль, или гидрат:

где R¹, R², T¹ имеют значения, указанные выше в [1];

[37] соединение, представленное следующей ниже формулой, или его соль, или гидрат:

где R¹ имеет значения, указанные выше в [1];

R^p5 представляет собой трет-бутоксикарбонилоксигруппу, тритильную группу или группу, представленную формулой -SO₂NH₂, и

Т¹⁰ представляет собой атом галогена или атом водорода;

[38] соединение, представленное следующей формулой, или его соль, или гидрат:

где R¹ имеет значения, указанные выше в [1], и

Т¹¹ представляет собой атом галогена или группу, представленную следующей формулой:

(где Т¹³ представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу или формильную группу);

[39] соединение, представленное следующей формулой, или его соль, или гидрат

где R¹ и Х имеют значения, указанные выше в [1] соответственно, и

Т¹² представляет собой атом галогена;

[40] соединение, представленное следующей формулой, или его соль, или гидрат,

где Х имеет значения, указанные выше в [1], исключая значение, когда Х представляет собой бензильную группу;

Т²¹ и Т²², каждый независимо, представляют собой атом галогена и

Т¹¹ представляет собой атом галогена или группу, представленную следующей формулой:

(где Т¹³ представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу или формильную группу);

[41] соединение, представленное следующей формулой, или его соль, или гидрат

где Х и R¹ имеют значения, указанные выше в [1] соответственно;

Т²² представляет собой атом галогена и

Т¹³ представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу или формильную группу;

[42] соединение, представленное следующей формулой, или его соль, или гидрат

где кольцо Т¹ представляет собой моноциклическую или бициклическую 6-12-членную гетероциклическую группу, содержащую два атома азота в кольце, которое может иметь один или несколько заместителей;

Х представляет собой С_1-6 алкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, С_2-6 алкенильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, С_2-6 алкинильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, С_6-10 арильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, 5-10-членную гетероарильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, С_6-10 арил С_1-6 алкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, или 5-10-членный гетероарил С_1-6 алкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей;

Х может образовывать связь с атомом, входящим в состав кольца Т¹;

Z¹ и Z², каждый независимо, представляют собой атом азота или группу, представленную формулой -CR²=;

R¹ и R², независимо, представляют собой атом водорода, 4-8-членную гетероциклическую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, или группу, представленную формулой -А⁰-А¹-А²

(где А⁰ представляет собой одинарную связь или С_1-6 алкиленовую группу, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей В, описанной далее; А¹ представляет собой одинарную связь, атом кислорода, атом серы, сульфинильную группу, сульфонильную группу, карбонильную группу, группу, представленную формулой -О-СО-, группу, представленную формулой -СО-О-, группу, представленную формулой -NR^A-, группу, представленную формулой -CO-NR^A-, группу, представленную формулой -NR^A-СО, группу, представленную формулой -SO₂-NR^A- или группу, представленную формулой -NR^A-SO₂-;

А² и R^А, каждый независимо, представляют собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу, С_3-8 циклоалкильную группу, С_2-6 алкенильную группу, С_2-6 алкинильную группу, С_6-10 арильную группу, 5-10-членную гетероарильную группу или 4-8-членную гетероциклическую группу, при этом А² и R^А, каждый независимо, могут иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей В, описанной далее:

исключая случаи, когда (i) оба R¹ и R² представляют собой атомы водорода и (ii) R² представляет собой гидроксильную группу.

<Группа заместителей В>

Группа заместителей В представляет собой группу, включающую гидроксильную группу, цианогруппу, атом галогена, С_1-6 алкильную группу, С_3-8 циклоалкильную группу, С_2-6 алкенильную группу, С_2-6 алкинильную группу, С_6-10 арильную группу, 5-10-членную гетероарильную группу, 4-8-членную гетероциклическую группу, С_1-6 алкоксигруппу, С_1-6 алкилтиогруппу, группу, представленную формулой -CO-R^B-R^B2 (где R^B представляет собой одинарную связь, атом кислорода, группу, представленную формулой-NR^B3-; R^B2 и R^B3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу, С_3-8 циклоалкильную группу, С_2-6 алкенильную группу, С_2-6 алкинильную группу, С_6-10 арильную группу, 5-10-членную гетероарильную группу, С_6-10 арил С_1-6 алкильную группу, 5-10-членный гетероарил С_1-6 алкильную группу, 1-пирролидинильную группу, 1-морфолинильную группу, 1-пиперазинильную группу или 1-пиперидильную группу)).

Предпочтительный способ осуществления изобретения

Настоящее изобретение подробно проиллюстрировано далее.

Для удобства описания структурная формула соединения здесь иногда изображает определенный изомер. Однако соединения по настоящему изобретению могут включать все возможные изомеры, такие как структурно возможные геометрические изомеры, оптические изомеры, образованные благодаря наличию асимметрических атомов углерода, стереоизомеры, таутомеры и смеси изомеров, и они не ограничиваются формулами, используемыми для удобства в описании, и могут представлять собой любой из двух изомеров или смеси обоих изомеров. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут представлять собой любые оптически активные соединения, молекулы или рацематы которых содержат асимметрический атом углерода, и они не ограничиваются какой-либо из таких форм, а включают обе. Кроме этого, соединения по настоящему изобретению могут проявлять кристаллический полиморфизм, но и в этом случае они не ограничиваются конкретным полиморфом, и могут представлять собой любую из таких кристаллических форм или существовать в виде смеси двух или более кристаллических форм. Соединения по настоящему изобретению также включают как безводные, так и гидратные формы. Вещества, образующиеся в результате метаболизма in vivo соединений по настоящему изобретению, также входят в объем формулы изобретения.

Далее подробно описаны термины и обозначения, используемые в настоящем изобретении.

Как здесь используется, выражение «С_1-6 алкильная группа» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, которая является моновалентной группой, полученной при удалении любого атома водорода из молекулы алифатического углеводорода, содержащего 1-6 углеродных атомов, и, в частности, включает, например, метильную группу, этильную группу, 1-пропильную группу, 2-пропильную группу, 2-метил-1-пропильную группу, 2-метил-2-пропильную группу, 1-бутильную группу, 2-бутильную группу, 1-пентильную группу, 2-пентильную группу, 3-пентильную группу, 2-метил-1-бутильную группу, 3-метил-1-бутильную группу, 2-метил-2-бутильную группу, 3-метил-2-бутильную группу, 2,2-диметил-1-пропильную группу, 1-гексильную группу, 2-гексильную группу, 3-гексильную группу, 2-метил-1-пентильную группу, 3-метил-1-пентильную группу, 4-метил-1-пентильную группу, 2-метил-2-пентильную группу, 3-метил-2-пентильную группу, 4-метил-2-пентильную группу, 2-метил-3-пентильную группу, 3-метил-3-пентильную группу, 2,3-диметил-1-бутильную группу, 3,3-диметил-1-бутильную группу, 2,2-диметил-1-бутильную группу, 2-этил-1-бутильную группу, 3,3-диметил-2-бутильную группу и 2,3-диметил-2-бутильную группу.

Как здесь используется, выражение «С_2-6 алкенильная группа» относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, содержащей 2-6 атомов углерода, и, в частности, включает, например, винильную группу, аллильную группу, 1-пропенильную группу, 2-пропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу, 3-бутенильную группу, пентенильную группу и гексенильную группу.

Как здесь используется, выражение «С_2-6 алкинильная группа» относится к линейной или разветвленной алкинильной группе, содержащей 2-6 атомов углерода, и, в частности, включает, например, этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, бутинильную группу, пентинильную группу, гексинильную группу.

Как здесь используется, выражение «С_3-6 циклоалкильная группа» относится к циклической алифатической углеводородной группе, содержащей 3-8 углеродных атомов, и, в частности, включает, например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктильную группу.

Как здесь используется, выражение «С_1-6 алкиленовая группа» относится к дивалентной группе, полученной при удалении еще одного произвольного водородного атома из «С_1-6 алкильной группы», имеющей указанные выше значения, и, в частности, включает, например, метиленовую группу, 1,2-этиленовую группу, 1,1-этиленовую группу, 1,3-пропиленовую группу, тетраметиленовую группу, пентаметиленовую группу и гексаметиленовую группу.

Как здесь используется, выражение «С_3-8 циклоалкиленовая группа» относится к дивалентной группе, полученной при удалении еще одного произвольного водородного атома из «С_3-8 циклоалкильной группы», имеющей указанные выше значения.

Как здесь используется, выражение «С_1-6 алкоксигруппа» относится к оксигруппе, связанной с «С_1-6 алкильной группой», указанной выше, и, в частности, включает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, 1-пропилоксигруппу, 2-пропилоксигруппу, 2-метил-1-пропилоксигруппу, 2-метил-2-пропилоксигруппу, 1-бутилоксигруппу, 2-бутилоксигруппу, 1-пентилоксигруппу, 2-пентилоксигруппу, 3-пентилоксигруппу, 2-метил-1-бутилоксигруппу, 3-метил-1-бутилоксигруппу, 2-метил-2-бутилоксигруппу, 3-метил-2-бутилоксигруппу, 2,2-диметил-1-пропилоксигруппу, 1-гексилоксигруппу, 2-гексилоксигруппу, 3-гексилоксигруппу, 2-метил-1-пентилоксигруппу, 3-метил-1-пентилоксигруппу, 4-метил-1-пентилоксигру