Новое применение 2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана и его физиологически приемлемых солей

Новое применение 2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана и его физиологически приемлемых солей

Реферат

Настоящее изобретение касается применения (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств и/или для изготовления лекарственного средства для лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических препаратов при экстрапирамидных двигательных расстройствах и/или для изготовления лекарственного средства для лечения экстрапирамидных симптомов (EPS), вызванных нейролептиками.

2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман, (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или их физиологически приемлемые соли (US 5767132, колонка 9, строки 6-32) и способ (US 5767132, Примеры 1, 5 и 19), которым он/они могут быть получены, известны из Патента США US 5767132. Соединения, на которые здесь ссылаются, описаны в данном патенте как комбинированный селективный антагонист допамин D2 рецептора и агонист 5-HT_1A рецептора. Таким образом, раскрыто применение 2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана и его физиологически приемлемых солей присоединения кислоты и применение его энантиомера (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана и его физиологически приемлемых солей присоединения кислоты для изготовления лекарственного средства для профилактики и контроля последствий ишемического инсульта (apoplexia cerebri), такого как апоплектический удар и ишемия головного мозга, для профилактики и контроля церебральных расстройств, например мигрени, в особенности в гериатрии в некотором смысле подобно определенным алкалоидам спорыньи, лечения беспокойства, напряжения и депрессивных состояний, сексуальных расстройств, вызванных центральной нервной системой, для лечения нарушений сна или поглощения пищи или для лечения психоза (шизофрении).

Кроме того, они являются подходящими для устранения когнитивных недостаточностей для улучшения способностей к обучению и памяти и для лечения болезни Альцгеймера. Более того, они могут использоваться для лечения побочных эффектов при лечении гипертензии, в эндокринологии и гинекологии, например, для лечения акромегалии, гипогенитализма, вторичной аменореи, предменструального синдрома или нежелательной послеродовой лактации.

Целью настоящего изобретения является обеспечение новых применений для (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана, (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана и их физиологически приемлемых солей.

Было найдено, что (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или физиологически приемлемые соли и/или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или физиологически приемлемые соли также имеют терапевтическую активность против экстрапирамидных двигательных расстройств, таких как идиопатическая болезнь Паркинсона, синдромы Паркинсона, дискинетический, хореатический, или дистонический синдромы, тремор, синдром Жиля де ла Туретта, дрожательный паралич, миоклонус, синдром "усталых ног" или болезнь Уилсона, так же как экстрапирамидные двигательные нарушения [синоним экстрапирамидных симптомов (EPS)], вызванные нейролептиками.

Кроме того, было найдено, что (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или физиологически приемлемые соли и/или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или физиологически приемлемые соли имеют терапевтическую активность против неблагоприятных эффектов антипаркинсонических препаратов при экстрапирамидных двигательных расстройствах, в частности против допаминомиметических неблагоприятных эффектов антипаркинсонических препаратов при идиопатической болезни Паркинсона или синдромах Паркинсона.

Более того, было найдено, что (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или физиологически приемлемые соли и/или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или физиологически приемлемые соли показывают чрезвычайно низкую способность вызывать экстрапирамидные побочные эффекты. Экстрапирамидные двигательные побочные эффекты, например, у грызунов измеряют способностью лекарства вызывать каталепсию. Каталепсия определяется как состояние, при котором животное продолжает оставаться в ненормальном (нефизиологическом 'неудобном') положении в течение долгого времени (например: М.Е. Stanley и S.D. Click, Neuropharmacology, 1996; 15: 393-394; C.J.E. Niemegeers и Р. Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216). Например, если задняя лапка крысы расположена на приподнятом уровне, например, платформе, поднятой на 3 см выше базового уровня, нормальная крыса немедленно отдернет заднюю лапку с платформы на базовый уровень. Каталептическая крыса остается в этом неприродном положении даже в течение нескольких минут.

Хотя (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или физиологически приемлемые соли или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или физиологически приемлемые соли имеют допамин антагонистический механизм действия, который, как известно, вызывает экстрапирамидные двигательные побочные эффекты (C.J.E. Niemegeers и Р. Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216), неожиданно (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или физиологически приемлемые соли и/или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или физиологически приемлемые соли не вызывают какой-либо каталепсии у крыс при дозах выше, чем в 500 раз по сравнению с дозами, эффективными у животных моделей, показывающих указанные выше терапевтические индикации.

Даже более неожиданно, (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или физиологически приемлемые соли и/или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или физиологически приемлемые соли вместе с тем являются способными предотвращать каталепсию, вызванную обычными антидопаминергическими препаратами, и даже аннулируют уже существующую каталепсию, вызванную обычными антидопаминергическими препаратами, такими как галоперидол; дозы для этого антикаталептического эффекта находятся в том же интервале доз, который показан эффективным у животных моделей, показывающих указанные выше терапевтические индикации.

Положительные эффекты на экстрапирамидную двигательную систему ранее описаны для других препаратов с 5-HT_1A агонистическим действием. Буспирон, например, который является анксиолитическим препаратом по природе, показывает средние антидискинетические свойства у пациентов с запущенной формой болезни Паркинсона (В. Kleedorfer и др., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1991, 54: 376-377; V. Bonifati и др., Clin Newopharmacol, 1994, 17: 73-82). Основной механизм действия, очевидно, проходит через стимуляцию 5-HT_1A рецепторов шов негрального (raphe nigral) и шов стриарного (raphe striatal) путей. В отличие от буспирона (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или физиологически приемлемые соли и/или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или их физиологически приемлемые соли являются более сильными агонистами на 5-HT_1A рецептор (IC₅₀ буспирона: 30 нмоль/л).

Кроме того, (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или физиологически приемлемые соли и/или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или их физиологически приемлемые соли показывают D₂ антагонизм при повышенных дозах, что представляет дополнительное преимущество в сравнении с обычными 5-HT_1A агонистами, такими как буспирон. С одной стороны, D₂ антагонизм снижает риск психотических реакций, вызванных стимуляцией рецепторов серотонина, и с другой стороны, косвенно подчеркивает D₁ свойства со-применяемого неселективного D₁/D₂ агониста 1-допа. Более селективная стимуляция D₁ рецепторов, как известно, является полезной для лечения дискинезий при болезни Паркинсона (P.J. Blanchet и др., J Neural Transm, 1995, 45 (Допл.): 103-112). Поэтому как 5-HT_1A агонистические, так и D₂ антагонистические свойства (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или физиологически приемлемых солей и/или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или их физиологически приемлемых солей вносят вклад в положительные эффекты на экстрапирамидную двигательную систему.

Фармакологический профиль (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или физиологически приемлемых солей и/или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или физиологически приемлемых солей, кроме того, характеризуется высокой аффинностью к допамин D₃ рецептору. Рецептор D₃, очевидно, вовлекается в патогенез дискинезий. Таким образом, корреляция между генетическим полиморфизмом допамин D₃ рецептора и тенденцией к развитию поздней дискинезий была недавно представлена (Segmann и др. 1999, Mol-Psychiatry 4:247). Дополнительно, очевидно, существует повышенная плотность допамин D₃ рецепторов у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, с 1-допа-вызванной дискинезией. Поэтому взаимодействие (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или физиологически приемлемых солей и/или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или физиологически приемлемых солей с допамин D₃ рецептором является дополнительным важным механизмом, ведущим к положительным эффектам на экстрапирамидную систему, в особенности при лечении дискинезии.

Атипический нейролептик клозапин (clozapine) относительно экстрапирамидных эффектов - но не относительно структуры или побочных эффектов - является сравнимым с (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроманом или физиологически приемлемыми солями и/или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроманом или физиологически приемлемыми солями особенно в рамках антикаталептических свойств. Недавние изучения свидетельствуют, что клозапин улучшает дискинезии в болезни Паркинсона (F. Perelli и др., Acta Neurol Scan, 1998, 97: 295-299; P. Pollak и др.. Lancet, 1999, 353: 2041-2041). Кроме того, клозапин, как известно, имеет ряд других положительных эффектов на экстрапирамидные двигательные расстройства, такие как в поздней дискинезии, треморе, болезни Гентингтона, синдроме Туретта, акатизии и допаминомиметических психозах (С.Pfeiffer и М. L. Wagner, Am J Hosp Pharm, 1994, 51: 3047-3053). (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемые соли или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемые соли улучшают эти виды двигательных расстройств даже без риска пагубных побочных эффектов клозапина, таких как агранулоцитоз и острый нефрит (J. Alvir и др., N Engi J Med, 1993, 329: 162-167; Т. J. Elias и др., Lancet, 1999, 354: 1180-1181).

Поэтому настоящее изобретение касается применения (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемых солей и/или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств.

Предпочтительной солью (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана является (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорид. Предпочтительной солью (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана является (S)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорид.

Поэтому настоящее изобретение касается применения для изготовления лекарственного средства для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств, в котором фармакологически приемлемой солью является

(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорид.

Поэтому настоящее изобретение касается применения для изготовления лекарственного средства для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств, в котором фармакологически приемлемой солью является

(S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорид.

Дополнительно настоящее изобретение касается применения фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или одну из их биосовместимых солей вместе с, по крайней мере, одним твердым, жидким или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств.

(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман и/или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или их физиологически приемлемые соли, полезные для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств, в особенности для лечения идиопатической болезни Паркинсона, синдромов Паркинсона, дискинетических, хореатических или дистонических синдромов, экстрапирамидных двигательных неблагоприятных эффектов нейролептиков, тремора, синдрома Жиля де ла Туретта, дрожательного паралича, миоклонуса, синдрома "усталых ног" или болезни Уилсона и/или полезные для лечения неблагоприятных эффектов при идиопатической болезни Паркинсона или синдромах Паркинсона, включая лекарственные композиции, как указано ниже, предпочтительно применяют в дозах от 0,1 до 100 мг, предпочтительно между приблизительно 1 и 20 мг. Композиция может применяться один или больше раз в день, например 2, 3 или 4 раза ежедневно. Определенная доза для каждого пациента зависит от всех видов факторов, например эффективности определенного используемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени и способа применения, скорости экскреции, фармацевтической комбинации веществ и серьезности специфического расстройства, к которому относится терапия. Пероральное применение предпочтительно, но также может использоваться парентеральный путь применения (например, внутривенный или чрескожный).

Антипаркинсоническими препаратами являются обычные лекарства, такие как 1-допа (levodopa) и 1-допа в сочетании с бенсеразидом (benserazide) или карбидопой, агонистами допамина, такими как бромокриптин, апоморфин, каберголин (cabergoline), прамипексол (pramipexol), ропинирол (ropinirol), перголид (pergolide), дигидро-α-эргокриптин или лижурид (liswide) плюс все лекарства, действующие через стимуляцию допамин рецепторов, ингибиторы катехол-O-метил трансферазы (СОМТ), такие как энтакапон (entacapone) или толкапон (tolcapone), ингибиторы моноамин оксидазы (МАО), такие как селегилин (selegiline) и антагонисты рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), такие как амантадин или будипин (budipine).

Неблагоприятными эффектами указанных антипаркинсонических препаратов являются все виды дискинезий, такие как хореическая, дистоническая, баллистическая и миоклоническая дискинезия, также как двигательные (ответные) колебания или психотические состояния.

Поэтому настоящее изобретение касается применения (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли и/или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических препаратов при идиопатической болезни Паркинсона.

Лечение неблагоприятных эффектов обычных антипаркинсонических препаратов, как описано выше, определяют на разновидности животной модели паркинсонической cynomolgus обезьяны в соответствии с P.J. Blanchet и др., Ехр. Neurology 1998; 153: 214-222. Обезьян делают больными паркинсонизмом путем многократных инъекций 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МРТР). Обезьян, больных паркинсонизмом, постоянно лечат стандартной 1-допа терапией в соответствии с P.J. Blanchet и др., Mov. Disord., 1998; 13: 798-802. Длительное лечение препаратом 1-допа вызывает экстрапирамидные двигательные побочные эффекты и психотические состояния, которые определяются как качественно, так и количественно, с помощью Шкалы Аномальных Непроизвольных Движений (P.J. Blanchet и др., Mov. Disord. 1998; 13: 798-802) для различных частей тела (лицо, шея, туловище, каждая конечность) и оценивая психотические состояния, наблюдая за вниманием обезьян, реакционной способностью и подвижностью обезьян. (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман и/или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман полностью уменьшили хорееформные дискинезии и дистонические дискинезии, так же как психотические состояния.

Типичное изучение для исследования эффективности соединений в соответствии с изобретением для неблагоприятных эффектов в болезни Паркинсона описано следующим образом. 40 пациентов любого пола с запущенной формой идиопатической болезни Паркинсона, осложненной дискинезией "пиковой дозы", принимают участие в двойном слепом перекрестном исследовании. Основным критерием включения является Хена и Яра стадия ≥2,5 (лит.: Hoehn H.M. и др. Neurology 1967; 17: 427-442), в возрасте 40-75 лет, симптомная продолжительность по крайней мере 5 лет и продолжительность лечения препаратом 1-допа по крайней мере 3 года.

(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорид, или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорид, или плацебо принимают как "добавление" к обычному лечению болезни Паркинсона, которое поддерживают неизменным в течение всего исследования. Дозу слепого лечения титруют в течение 3-недельного периода в интервале от 2,5 до 10 мг два раза в день. Затем лечение поддерживается постоянным в течение 1 недели. Перед началом титрования и в конце периода лечения провокационную дозу 1-допа выполняют в соответствии с Р. Damier и др. (Movement Disord, 1999, 14 (Доп.1), 54-59), используя видеозапись. Основной результирующей единицей протокола является усредненная оценка дискинезии в течение первого часа в "on" состоянии после провокационной дозы 1-допа. Поэтому исследователь каждую минуту оценивает тяжесть дискинезии (0=отсутствует, 4=сильные блокирующие непроизвольные движения) от 0 до 4 в семи частях тела (верхние и нижние конечности, лицо, туловище, шея). После двухнедельного периода вымывания две ветки изучения пересекают и протокол повторяют. Статистический анализ усредненной оценки дискинезии демонстрирует значительное клиническое улучшение при лечении (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлоридом или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлоридом.

Предпочтительной солью (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана является (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорид. Предпочтительной солью (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана является (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорид.

Поэтому настоящее изобретение касается применения для изготовления лекарственного средства для лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических препаратов при идиопатической болезни Паркинсона, в котором фармакологически приемлемой солью является (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорид или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорид.

Кроме того, настоящее изобретение касается применения фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или одну из его биосовместимых солей или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или одну из его биосовместимых солей вместе с, по крайней мере, одним твердым, жидким или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом для лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических препаратов при идиопатической болезни Паркинсона.

Более того, настоящее изобретение касается применения (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или одной из его биосовместимых солей и/или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или одной из его биосовместимых солей для изготовления лекарственного средства для лечения идиопатической болезни Паркинсона.

Типичной животной моделью для идиопатической болезни Паркинсона является Паркинсоническая cynomolgus обезьяна в соответствии с P.J. Blanchet и др., Exp.Neurology 1998; 153: 214-222. Обезьян делают больными паркинсонизмом путем многократных инъекций 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МРТР). Паркинсонические симптомы качественно оценивают путем применения Шкалы Инвалидности Университета Лаваля (В. Gomez-Mancilla и др., 1993; Mov. Disord. 8: 144-150), измеряя следующие симптомы: осанка, подвижность, самоподъем, походка, держание пищи, произношение слов, приведение надлежащего вида, социальное взаимодействие. (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман снизили все симптомы болезни Паркинсона и повысили общую активность,

Типичное изучение для исследования эффективности соединений в соответствии с изобретением в лечении идиотической болезни Паркинсона описано следующим образом. 180 пациентов любого пола с идиопатической болезнью Паркинсона принимают участие в двойном слепом исследовании. Основным критерием включения является стадия Хена и Яра ≥2,0 (Hoehn H.M. и др. Neurology 1967; 17: 427-442) в возрасте 50-80 лет, симптомная продолжительность по крайней мере 5 лет.

(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорид, или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман, или плацебо принимают как "добавление" к обычному лечению болезни Паркинсона, которое поддерживают неизменным в течение всего исследования. Дозу слепого лечения титруют в течение 4-недельного периода в интервале от 2,5 до 10 мг два раза в день. Затем лечение поддерживается постоянным в течение 1 недели. Перед началом титрования, в конце периода лечения и через 2 недели после окончания периода титрования выполняют оценивание у каждого пациента, используя Унифицированную Оценочную Шкалу Болезни Паркинсона (UPDRS часть от I до V в соответствии с S. Fahn и др., в: Recent developments in Parkinson's disease, том 2, MacMillan health information 1987, 153-163). Это позволяет одновременно определять положительный эффект (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или одной из его биосовместимых солей или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или одной из его биосовместимых солей, в частности (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорида или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорида, на общую двигательную функцию, на дистонию, двигательные колебания и на психоз. Более того, эффективность лечения тремора показана посредством UPDRS. Статистический анализ оценки UPDRS демонстрирует значительное клиническое улучшение при лечении (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил-аминометил]-хроман гидрохлоридом или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлоридом.

Поэтому настоящее изобретение касается применения для изготовления лекарственного средства для лечения идиопатической болезни Паркинсона, в котором физиологически приемлемой солью является (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорид или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорид.

Кроме того, настоящее изобретение касается применения фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или одну из его биосовместимых солей или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или одну из его биосовместимых солей вместе с, по крайней мере, одним твердым, жидким или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом для лечения идиопатической болезни Паркинсона.

Ограничивающим фактором лечения болезни Паркинсона с помощью 1-допа и/или агонистов допамина является частое появление психозов или дискинезии и других двигательных колебаний.

Было найдено, что (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемая соль и/или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемая соль усиливают антипаркинсонический эффект антипаркинсонических препаратов, как описано выше, не вызывая экстрапирамидных побочных эффектов.

Поэтому добавительная терапия (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроманом или его физиологически приемлемой солью и/или терапия (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроманом или его физиологически приемлемой солью, в особенности их гидрохлоридами, теперь открыла возможность повышать дозы 1-допа и/или агонистов допамина и/или всех других антипаркинсонических препаратов, как описано выше, для того чтобы нейтрализовать периоды недостаточной подвижности ("off" фазы), не провоцируя указанных выше побочных эффектов. Это представляет собой абсолютно новый подход в лечении болезни Паркинсона, что ведет к значительному улучшению состояния пациентов.

Таким образом, изобретение касается фармацевтической композиции, включающей в качестве активного вещества: (i) (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемую соль или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемую соль, и (ii) по крайней мере один антипаркинсонический препарат в комбинации с одним или больше фармацевтически приемлемыми наполнителями.

Особенно изобретение касается фармацевтической композиции, включающей в качестве активного вещества (i) (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорид или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорид, и (ii) 1-допа или 1-допа вместе с бенсеразидом или карбидопой в комбинации с одним или больше фармацевтически приемлемыми наполнителями.

Таким образом, соотношения соответствующих количеств (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или одной из его физиологически приемлемых солей и/или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или одной из его физиологически приемлемых солей и обычного антипаркинсонического препарата изменяются в значениях. Предпочтительно весовое соотношение (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или одной из его биосовместимых солей или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или одной из его физиологически приемлемых солей к обычному антипаркинсоническому препарату изменяется от 1:1 до 1:100, предпочтительно от 1:10 до 1:90 и более предпочтительно от 1:40 до 1:60.

Другой целью настоящего изобретения является, кроме того, применение (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или одной из его физиологически приемлемых солей или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или одной из его физиологически приемлемых солей в комбинации с по крайней мере одним антипаркинсоническим препаратом для получения лекарственной комбинации, предназначенной увеличить антипаркинсонический эффект указанных антипаркинсонических препаратов.

В соответствии с изобретением термин "лекарственная комбинация", как подразумевается, относится или к фармацевтической композиции, как определено выше, в которой два активных вещества или соединения являются основными компонентами одной и той же композиции, или к набору, включающему две отдельных композиции, первая из которых включает (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или одну из его физиологически приемлемых солей в качестве единственного активного вещества, и вторая из которых включает, по крайней мере, один антипаркинсонический препарат в качестве активного соединения.

В соответствии с изобретением термин "лекарственная комбинация", как подразумевается, относится или к фармацевтической композиции, как определено выше, в которой два активных вещества или соединения являются основными компонентами одной и той же композиции, или к набору, включающему две отдельных композиции, первая из которых включает (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или одну из его физиологически приемлемых солей в качестве единственного активного вещества, и вторая из которых включает, по крайней мере, один антипаркинсонический препарат в качестве активного соединения.

Когда лекарственная комбинация представлена в виде набора, прием двух композиций, составляющих данный набор, хотя они выполнены отдельно, происходит одновременно для комбинированной терапии. Предпочтительным является применение (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана в виде гидрохлорида.

Кроме того, неблагоприятные эффекты антипаркинсонических препаратов, как описано выше, известны в особенности при синдромах Паркинсона.

Синдромы Паркинсона представляют собой, например, мультиплярные системные атрофии (MSA), синдром Стила-Ричардсона-Олыпевского (=синдром прогрессирующего супрануклеарного паралича), корково-базальную дегенерацию, оливопонтоцеребеллярную атрофию или хроническую идиопатическую гипотензию (Shy Drager syndrome).

(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или физиологически приемлемая соль и/или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемая соль являются полезными для лечения синдромов Паркинсона, в особенности мультиплярных системных атрофий.

Поэтому настоящее изобретение касается применения (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли и/или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения неблагоприятных эффектов при синдромах Паркинсона.

Кроме того, настоящее изобретение касается применения (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли и/или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения синдромов Паркинсона.

Типичной животной моделью является резерпинизированная крыса или мышь (например, M.S. Starr и B.S. Starr, J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect., 1994; 7: 133-142; M. Gossel и др., J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect., 1995; 10: 27-39; N.R. Hughes и др., Mov. Disord., 1998; 13: 228-233). Резерпин является сильным поглотителем моноаминов и приводит к почти полной акинезии у обоих видов. В течение 24 часов после применения пройденное расстояние и активность во времени равны почти нулю при измерении на обычной измерителе активности.

(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемая соль или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемая соль дозозависимо снизили акинезию, то есть восстановили пройденное расстояние и активность во времени приблизительно до уровня нормального животного.

Другой более современной животной моделью является подход стриатонигральной дегенерации у крысы в соответствии с G.K. Wenning и др., J. Neural Transm. Suppl., 1999; 55: 103-113. Крысы получают одностороннюю инъекцию 6-гидроксидопамина в левый медиальный пучок переднего мозга, которая сопровождается инъекцией хинолиновой кислоты в ипсилатеральный стриатум, вызывая стриатонигральную дегенерацию. Дегенерация приводит к обращенному поведению к провокационной дозе допаминомиметических средств, таких как апоморфин или амфетамин. Обращенное поведение измеряют с помощью автоматизированного записывающего устройства. Обращенное поведение, вызванное апоморфином или амфетамином, дозозовисимо противодействуется (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроманом или его физиологически приемлемой солью или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроманом или его физиологически приемлемой солью.

Мультиплярная системная атрофия (MSA) обусловлена обширной нейродегенерацией в экстрапирамидной и автономной нервной системе, которая приводит к акинетическому паркинсоническому синдрому с вегетативными расстройствами. В отличие от идиопатической болезни Паркинсона плотность центральных допаминовых рецепторов заметно снижается, и поэтому MSA пациенты слабо реагируют на допаминергические препараты. Так как (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемая соль или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемая соль действуют преимущественно через рецепторы серотонина на экстрапирамидную систему, они способны улучшать двигательную характеристику в ней в отличие от большинства нелеченых пациентов.

Типичное изучение для исследования эффективности соединений в соответствии с изобретением у MSA пациентов включает 30 пациентов любого пола с симптомной продолжительностью по крайней мере 5 лет и значительным снижением центральных допаминовых рецепторов на сканограмме позитронного эмиссионного томографа (PET). Модель изучения подобна той, которая описана выше для болезни Паркинсона.

(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорид, или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорид, или плацебо титруют как "добавление" к обычному лечению (интервал доз от 2,5 до 20 мг два раза в день). Перед началом титрования и в конце периода лечения полную UPDRS оценку проводят у каждого пациента (первичное измерение исхода). После 2-недельного периода вымывания две ветки изучения пересекают и протокол повторяют. Статистический анализ UPDRS демонстрирует значительное клиническое улучшение при лечении (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлоридом или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлоридом.

Поэтому изобретение касается применения для изготовления лекарственного средства для лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических препаратов при синдромах Паркинсона, в котором фармакологически приемлемой солью является (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорид.

Поэтому изобретение касается применения для изготовления лекарственного средства для лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических препаратов при синдромах Паркинсона, в котором фармакологически приемлемой солью является (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорид.

Кроме того, изобретение касается применения фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемую соль или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемую соль вместе с, по крайней мере, одним твердым, жидким или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом для лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических препаратов при синдромах Паркинсона.

Поэтому изобретение касается применения для изготовления лекарственного средства для лечения синдромов Паркинсона, в котором фармакологически приемлемой солью является (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорид. Поэтому изобретение касается применения для изготовления лекарственного средства для лечения синдромов Паркинсона, в котором фармакологически приемлемой солью является (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорид.

Кроме того, изобретение касается применения фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемую соль или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемую соль вместе с, по крайней мере, одним твердым, жидким или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом для лечения синдромов Паркинсона.

Настоящее изобретение касается применения (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли и/или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения дискинетических и/или хореатических синдромов.

Дискинетические и/или хореатические синдромы представляют собой, например, болезнь Гентингтона, ревматическую хорею или хорею беременности.

(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемая соль или (S)-(+)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемая соль являются в особенности полезными для лечения болезни Гентингтона.

Типичной животной моделью является системная модель 3-нитропропионовой кислоты (3-NP) на крысах в соо