Дегалогенированные соединения, антибактериальное средство и терапевтическое средство на их основе, способ получения антибактериального или лекарственного средства, применение дегалогенированных соединений для получения антибактериального или лекарственного средства

Дегалогенированные соединения, антибактериальное средство и терапевтическое средство на их основе, способ получения антибактериального или лекарственного средства, применение дегалогенированных соединений для получения антибактериального или лекарственного средства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к синтетическому хинолоновому антибактериальному средству, которое эффективно в качестве лекарственных средств, ветеринарных препаратов, лекарств, применяемых в рыболовстве, или в качестве антибактериальных консервантов.

Уровень техники

С момента открытия норфлоксацина синтетические хинолоновые антибактериальные агенты были усовершенствованы с точки зрения антибактериальной активности и фармакокинетических свойств и на данный момент большое количество соединений используются в клинической области в качестве хемотерапевтических средств, эффективных при большинстве системных инфекционных заболеваний.

В последние годы в клинической практике наблюдается увеличение числа поколений бактерий, имеющих низкую чувствительность к синтетическим хинолоновым антибактериальным средствам. Например, как и в случае с Staphylococcus aureus (MRSA) и Streptococcus pneumococcus (PRSP), которые нечувствительны к β-лактамным антибиотикам, и Enterococcus (VRE), который нечувствителен к аминогликозидным антибактериальным средствам, увеличивается число случаев, когда грамположительные бактерии, изначально устойчивые к лекарственным препаратам, отличным от синтетических хинолоновых антибактериальных средств, также становятся низкочувствительными к синтетическим хинолоновым антибактериальным средствам. Следовательно, в клинической практике существует потребность в синтетических хинолоновых антибактериальных средствах, имеющих более высокую эффективность.

Что касается побочных эффектов синтетических хинолоновых антибактериальных средств, кроме эффекта возбуждения центральной нервной системы, который до настоящего момента представлял собой трудность, также известно о появлении судорог в результате совместного применения с нестероидными противовоспалительными средствами, фототоксичности и так далее, и, таким образом, также существует потребность в разработке более безопасных синтетических хинолоновых антибактериальных средств.

Известно, что структура заместителей в положениях 7 и 1 (или положениях, соответствующих этим положениям; это же утверждение используется в данном описании и далее) в большой степени влияет на антибактериальную активность, фармакокинетические свойства и безопасность синтетических хинолоновых антибактериальных средств.

Известно, что хинолоновые производные, имеющие в качестве заместителя в положении 7 исходного хинолонового скелета пирролидиниловую группу с аминометильной группой в положении 3, обладают сильной антибактерильной активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий. В качестве примера можно привести производные 7-[3-(1-аминометил)пирролидин-1-ил]хинолонкарбоновой кислоты [Journal of Medicinal Chemistry, том 29, стр.445 (1986)].

Более того, известные примеры производных хинолонкарбоновой кислоты, имеющих заместитель на углеродном атоме аминометильной группы 3-(1-аминометил)пирролидин-1-ильной группы, включают производные 7-[3-(1-аминоэтил)пирролидин-1-ил]хинолонкарбоновой кислоты [Journal of Medicinal Chemistry, том 36, стр.871 (1993)]; производные 7-[3-(1-амино-1-метилэтил)пирролидин-1-ил]хинолонкарбоновой кислоты [Journal of Medicinal Chemistry, том 37, стр.733 (1994)]; и производные 7-[3-(1-аминоалкил)пирролидин-1-ил]хинолонкарбоновой кислоты [Chemical и Pharmaceutical Bulletin, том 42, стр.1442 (1994)] и так далее.

Однако несмотря на то что указанные выше хинолоновые производные, имеющие в качестве заместителя группу 3-(аминометил)пирролидин-1-ил, группу 3-(1-аминоэтил)пирролидин-1-ил или группу, имеющую подобную структуру, являются соединениями, которые обладают сильной антибактериальной активностью, было обнаружено, что в результате низкоселективной токсичности [см., например, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, том 33, стр.685 (1994)], такие соединения действуют не только на бактерии, но и на клетки эукариотического организма и их сложно применять в качестве лекарственных средств или лекарственных препаратов в ветеринарии. Следовательно, хинолоновые соединения, имеющие такие заместители, до сих пор не использовались в существующей клинической практике.

В то же время, производные хинолонкарбоновой кислоты, имеющие в качестве заместителя группу 3-(1-аминоциклоалкил)пирролидин-1-ил и являющиеся релевантными настоящему изобретению, были подробно описаны в PCT/JP96/00208, в которой приведено описание соединений со структурой, показанной формулой А или формулой В. То есть в соединениях хинолона формулы A, заместитель (X¹) в положении 6 определен как атом галогена или атом водорода. Однако в указанной выше патентной заявке конкретно описаны только хинолонкарбоновые кислоты, в которых заместителем в положении 6 является атом фтора или другой атом галогена. Следовательно, в PCT/JP96/00208 не представлено конкретного описания, касающегося хинолонкарбоновых кислот, в которых заместителем в положении 6 является водород. Кроме того, в данной публикации не представлено какого-либо конкретного описания в качестве воплощения 3-(1-аминоциклоалкил)пирролидинил-замещенных-6-водород-замещенных-хинолонкарбоновых кислот, к которым относится настоящее изобретение.

А

[В указанной выше формуле A X¹ представляет атом галогена или атом водорода, и X² представляет атом галогена. (Определения заместителей в соединении, показанном формулой A, представляют собой определения, которые даны в PCT/JP96/00208, и не относятся к определениям заместителей по настоящему изобретению, даже если используются одинаковые обозначения.)]

В указанной выше формуле A R² представлен формулой B:

В

[В указанной выше формуле B p равно целому числу 1-3, q равно целому числу 1-3, R⁹ представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, R¹⁰ представляет атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, которая имеет гидроксильную группу, или алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, которая имеет атом галогена. (Определения заместителей в соединении, показанном формулой В, представляют собой определения, которые даны в PCT/JP96/00208, и не относятся к определениям заместителей по настоящему изобретению, даже если используются одинаковые обозначения.)]

Кроме указанного выше, примером литературного источника, в котором указано производное хинолонкарбоновой кислоты, содержащее 3-(1-аминоциклоалкил)пирролидин-1-ильную группу и являющееся релевантным настоящему изобретению, является Chemical and Pharmaceutical Bulletin, том 42, стр.1442 (1994). Однако в данном источнике нет каких-либо описаний, относящихся к 3-(1-аминоциклоалкил)пирролидинил-замещенным-6-водород-замещенным-хинолонкарбоновым кислотам, которые представляют собой соединения по настоящему изобретению.

Кроме того, например, в PCT/WO99/14214 раскрыто производное 6-водород-замещенной-хинолонкарбоновой кислоты, в котором азотсодержащий гетероциклический заместитель, например, 3-(1-аминоэтил)пирролидин-1-ильная группа введена через связь углерод-азот в 7-положение хинолонового скелета, и которое является релевантным данному изобретению. В указанной выше заявке описываются соединения, представленные формулами С и D. Однако в ней нет какого-либо описания, касающегося 3-(1-аминоциклоалкил)пирролидин-1-ильной группы, которая является релевантной настоящему изобретению, в качестве заместителя в положении 7 хинолонового скелета, показанного формулой С. Кроме того, в указанной заявке нет какого-либо описания, касающегося 3-(1-аминоциклоалкил)пирролидинил-замещенных-6-водород-замещенных-хинолонкарбоновых кислот, которые являются релевантными настоящему изобретению и содержат в качестве заместителя указанную выше группу.

С

[В указанной выше формуле C R¹ представляет циклическую алкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода, алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода, алкенильную группу с прямой цепью, содержащую 2-3 атома углерода, или алкильную или алкенильную группу с разветвленной цепью, содержащую 3-4 атома углерода, причем данная алкильная группа или циклическая алкильная группа может быть незамещенной, или алкильная группа или циклическая алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора или фенильной группой, которая является незамещенной или замещенной 1-3 атомами фтора или замещенной в положении 4 одной гидроксильной группой, R⁶ представляет атом водорода, гидроксильную группу, аминокарбонильную группу, атом брома, цианогруппу, алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода, или алкенильную группу или алкинильную группу, содержащую 2-4 атома углерода, и данная алкильная группа может быть незамещенной или данная алкильная группа может быть замещена метильной группой или этильной группой, которая является незамещенной или замещена 1-3 атомами фтора или одной гидроксильной группой или аминогруппой. (Определения заместителей в соединении, показанном в формуле С, представляют собой определения, которые даны в PCT/WO99/14214, и не относятся к определениям заместителей по настоящему изобретению, даже если используются одинаковые обозначения.)]

В указанной выше формуле X представлен формулой D:

D

[В указанной выше формуле D, R⁷ представляет аминогруппу, которая присоединена к углероду, рядом с которым нет атома азота пирролидинового кольца, и может быть незамещенной или замещена одной или двумя алкильными группами, содержащими 1-3 атома углерода, или аминоалкильную группу, которая присоединена к углероду на пирролидиновом кольце, и может быть незамещенной или замещена алкильной группой, содержащей 1-3 атома углерода, R⁹ представляет группу, выбранную из группы, содержащей атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, алкенильную группу и алкинильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, и конденсированную и спироалкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода, алкильные части данных групп могут быть незамещенными или замещены 1-3 атомами фтора, и указанные выше заместители R⁷ и R⁹ могут быть объединены с пирролидиновым кольцом с образованием кольцевой структуры по типу конденсированной или спироструктуры, где данная конденсированная или спироциклическая часть образована из 2-5 атомов углерода и 0 или 1 атомом азота. (Определения заместителей в соединении, показанном формулой D, представляют собой определения, которые даны в PCT/WO99/14214, и не относятся к определениям заместителей по настоящему изобретению, даже если используются одинаковые обозначения.)]

Другие примеры литературных источников, в которых раскрыты производные 6-водород-замещенной-хинолонкарбоновой кислоты, которые являются релевантными настоящему изобретению, включают в себя Journal of Medicinal Chemistry, том 39, стр.4952 (1996). Однако даже в этих источниках нет какого-либо описания, касающегося 3-(1-аминоциклоалкил)пирролидинил-замещенных-6-водород-замещенных-хинолонкарбоновых кислот, которые представляют собой соединения по настоящему изобретению.

Описание изобретения

Были проведены тщательные исследования с целью получения хинолоновых соединений, которые обладают превосходной антибактериальной активностью, высокой эффективностью, а также высокой безопасностью. В результате было обнаружено, что производные 3-(1-аминоциклоалкил)пирролидинил-замещенной-6-дегалоген(водород-замещенной)хинолонкарбоновой кислоты, представленные формулой (I), показанной ниже, их соли и их гидраты обладают сильной антибактериальной активностью в отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительных бактерий и, в частности, обладают сильной антибактериальной активностью в отношении бактерий, устойчивых к лекарственным препаратам, таких как грамположительные кокки, включая MRSA, PRSP и VRE.

Более того, было обнаружено, что, кроме такой превосходной антибактериальной активности, соединения по данному изобретению обладают как прекрасными показателями безопасности, так и фармакокинетическими свойствами и, таким образом, могут использоваться в клинических случаях, в которых подобные эффекты не могут быть достигнуты при применении соединений, предшествующих данному изобретению, содержащих заместители той же структуры в положении 7 исходного хинолонового скелета. Настоящее изобретение было выполнено на основании данных заключений.

Сравнение производных 6-водород-замещенной-хинолонкарбоновой кислоты, представленных формулой (I), их солей и их гидратов по настоящему изобретению и хинолоновых соединений, в которых водород в положении 6 соединения по данному изобретению замещен атомом фтора, показывает, что оба типа соединений обладают превосходной антибактериальной активностью в отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительных бактерий, включая бактерии, устойчивые к лекарственным препаратам. Однако неожиданно было обнаружено, что производные 6-водород-замещенного-хинолона, которые представляют собой соединения данного изобретения, являются соединениями, которые по сравнению с производными 6-фтор-замещенного-хинолона, являются соединениями чрезвычайно безопасными, острая токсичность которых снижена и значительно понижена в отношении микронуклеарной индукции, и также демонстрируют хорошие фармакокинетические свойства, как, например, улучшенное выведение с мочой и так далее.

Таким образом, было обнаружено, что даже хинолоновое соединение, которое содержит 3-(1-аминоциклоалкил)пирролидин-1-ильную группу, содержащую в качестве заместителя метильной группы 3-(аминометил)пирролидин-1-ильной группы циклическую алкильную группу и которая, как было указано выше, известна своей низкой по селективности токсичностью, неожиданно будет представлять собой соединение с превосходной селективной токсичностью и соединение с прекрасными фармакокинетическими свойствами, если оно является хинолоновым соединением со структурой по настоящему изобретению.

То есть настоящее изобретение относится к соединениям, представленным следующей общей формулой (I), их солям и их гидратам:

[где R¹ представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, галогеноалкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, циклическую алкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода, которая может содержать заместитель, арильную группу, которая может содержать заместитель, гетероарильную группу, которая может содержать заместитель, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, или алкиламиногруппу, содержащую 1-6 атомов углерода;

R² представляет алкилтиогруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, или атом водорода,

где R² и указанный выше R¹ могут быть объединены с образованием кольцевой структуры путем включения части исходного скелета, и образованное таким образом кольцо может содержать в качестве атома, образующего кольцо, атом серы, и кольцо может быть замещено алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, которая может иметь заместитель;

R³ представляет фенилалкильную группу, состоящую из алкиленовой группы, содержащей 1-6 атомов углерода, и фенильной группы, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксиметильную группу, содержащую 2-7 атомов углерода, атом водорода, фенильную группу, ацетоксиметильную группу, пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонильную группу, холиновую группу, диметиламиноэтильную группу, 5-инданильную группу, фталидинильную группу, 5-алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметильную группу или 3-ацетокси-2-оксобутильную группу;

R⁴ представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, атом водорода, аминогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу или галогенметильную группу, и

в указанном выше, аминогруппа может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, ацильную группу, содержащую 2-5 атомов углерода, и формильную группу;

A представляет атом азота или часть структуры, представленную формулой (II):

(где X¹ представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, атом водорода, аминогруппу, атом галогена, цианогруппу, галогенметильную группу или галогенметоксигруппу,

в указанном выше, аминогруппа может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, ацильную группу, содержащую 2-5 атомов углерода, и формильную группу,

где X¹ и указанный выше R¹ могут быть объединены с образованием кольцевой структуры путем включения части исходного скелета, полученное таким образом кольцо может содержать в качестве атома, образующего кольцо, атом кислорода, атом азота или атом серы, и данное кольцо может быть замещено алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, которая может содержать заместитель);

каждый R⁵ и R⁶ независимо представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, атом водорода или замещенную карбоксильную группу, полученную из аминокислоты, дипептида или трипептида,

где алкильная группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей алкилтиогруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, гидроксильную группу и атом галогена; и

n равно целому числу 1 или 2].

Настоящее изобретение также относится к каждому нижеследующему:

к соединению указанной выше формулы (I), его солям или их гидратам, где соединение формулы (I) представляет собой стереохимически чистое соединение;

к соединению формулы (I), его солям или их гидратам, где n в формуле (I) равно 1;

к соединению формулы (I), его солям или их гидратам, где R³ в формуле (I) представляет атом водорода;

к соединению формулы (I), его солям или их гидратам, где R² в формуле (I) представляет атом водорода;

к соединению формулы (I), его солям или их гидратам, где R⁴ в формуле (I) представляет атом водорода;

к соединению формулы (I), его солям или их гидратам, где A в формуле (I) представляет собой часть структуры, представленную формулой (II);

к соединению формулы (I), его солям или гидратам, где X¹ в формуле (II) представляет собой метоксигруппу, метильную группу, дифторметоксигруппу, атом фтора или атом хлора;

к соединению формулы (I), его солям или их гидратам, где X¹ в формуле (II) представляет собой метоксигруппу или метильную группу;

к соединению формулы (I), его солям или их гидратам, где каждый R⁵ и R⁶ в формуле (I) представляет атом водорода;

к соединению формулы (I), его солям или их гидратам, где один из R⁵ или R⁶ в формуле (I) представляет атом водорода, а другой представляет метильную группу;

к соединению формулы (I), его солям или их гидратам, где один из R⁵ или R⁶ в формуле (I) атом водорода, а другой представляет замещенную карбоксильную группу, полученную из аминокислоты, дипептида или трипептида;

к соединению формулы (I), его солям или их гидратам, где каждый R⁵ и R⁶ в формуле (I) представляет комбинацию атома водорода и метильной группы;

к соединению формулы (I), его солям или их гидратам, где R⁶ в формуле (I) представляет замещенную карбоксильную группу, полученную из аминокислоты, дипептида или трипептида;

к соединению формулы (I), его солям или их гидратам, где циклическая алкильная группа, включающая 3-6 атомов углерода, которая может содержать заместитель, в R¹ представляет галогенциклопропильную группу;

к соединению формулы (I), его солям или их гидратам, где галогенциклопропильная группа представляет собой 1,2-цис-2-галогенциклопропильную группу;

к соединению формулы (I), его солям или их гидратам, где галогенциклопропильная группа представляет собой стереохимически чистый заместитель;

к соединению формулы (I), его солям или их гидратам, где галогенциклопропильная группа представляет собой (1R,2S)-2-галогенциклопропильную группу;

к соединению формулы (I), его солям или их гидратам, где атом галогена галогенциклопропильной группы представляет собой атом фтора;

к 7-[3-(R)-(1-аминоциклопропил)пирролидин-1-ил]-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоте, ее солям или их гидратам;

к 7-[3-(R)-(1-аминоциклопропил)пирролидин-1-ил]-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоте, ее солям или их гидратам;

к 7-[3-(R)-(1-аминоциклопропил)пирролидин-1-ил]-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-8-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоте, ее солям или их гидратам;

к 7-[3-(R)-(1-аминоциклопропил)пирролидин-1-ил]-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-8-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоте, ее солям или их гидратам;

к 7-[3-(R)-(1-аминоциклопропил)пирролидин-1-ил]-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-8-дифторметокси-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоте, ее солям или их гидратам;

к 7-[3-(R)-(1-аминоциклопропил)пирролидин-1-ил]-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоте, ее солям или их гидратам;

к 7-[3-(R)-[1-(метиламино)циклопропил]пирролидин-1-ил]-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоте, ее солям или их гидратам;

к 7-[3-(R)-(1-аминоциклопропил)пирролидин-1-ил]-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоте, ее солям или их гидратам;

к 7-[3-(R)-[1-(метиламино)циклопропил]пирролидин-1-ил]-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоте, ее солям или их гидратам;

к 7-[3-(R)-[1-(этиламино)циклопропил]пирролидин-1-ил]-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоте, ее солям или их гидратам;

к 5-амино-7-[3-(R)-(1-аминоциклопропил)пирролидин-1-ил]-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-фтор-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоте, ее солям или их гидратам;

к 5-амино-7-[3-(R)-(1-аминоциклопропил)пирролидин-1-ил]-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоте, ее солям или их гидратам;

к 5-амино-7-[3-(R)-(1-аминоциклопропил)пирролидин-1-ил]-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоте, ее солям или их гидратам;

к 5-амино-7-[3-(R)-[1-(метиламино)циклопропил]пирролидин-1-ил]-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоте, ее солям или их гидратам;

к 10-[3-(R)-(1-аминоциклопропил)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-3-(S)-метил-7-оксо-7H-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоте, ее солям или их гидратам;

к 1-(циклопропил)-8-метил-7-[3-(R)-[1-(метиламино)циклопропил]пирролидин-1-ил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоте, ее солям или их гидратам;

к лекарственным средствам, которые в качестве активного компонента содержат соединение формулы (I), его соли или их гидраты;

к антибактериальному средству, которое в качестве активного компонента содержит соединение формулы (I), его соли или их гидраты;

к терапевтическому средству для лечения инфекционного заболевания, которое в качестве активного компонента содержит соединение формулы (I), его соли или их гидраты;

к способу лечения заболевания, который включает введение в качестве активного компонента соединения формулы (I), его солей или их гидратов;

к способу лечения инфекционного заболевания, который включает введение в качестве активного компонента соединения формулы (I), его солей или их гидратов;

к способу получения лекарственного средства, который включает получение фармацевтической композиции, в состав которой в качестве активного компонента входит соединение формулы (I), его соли или их гидраты;

к способу получения антибактериального средства, который включает получение композиции, в состав которой в качестве активного компонента входит соединение формулы (I), его соли или их гидраты;

к способу получения средства для лечения инфекционного заболевания, который включает получение композиции, в состав которой в качестве активного компонента входит соединение формулы (I), его соли или их гидраты;

к применению соединения формулы (I), его солей или их гидратов для получения лекарственного средства;

к применению соединения формулы (I), его солей или их гидратов для получения антибактериального средства;

к применению соединения формулы (I), его солей или их гидратов для получения средства для лечения инфекционного заболевания; и так далее.

(Способ осуществления изобретения)

Далее будут описаны различные заместители соединения данного изобретения, представленного формулой (I):

(R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n и A такие, как определено выше) теперь должны быть описаны. (Для положения 6 хинолонового исходного скелета или эквивалентного положения в структурных формулах, представленных в настоящем описании, для того чтобы подчеркнуть, что присоединен атом водорода, причем данный атом водорода, присоединенный к углероду, который обычно не указывается при обычном написании структурных формул в органической химии, указан в некоторых случаях (как «-H»). Однако структурные формулы данного описания указаны в соответствии с правилами изображения структурных формул, которые обычно используются в области органической химии, и атом водорода, присоединенный к атому углерода, не всегда будет указан и обычно будет опущен).

Заместитель R¹ представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, циклическую алкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода, которая может содержать заместитель, арильную группу, которая может содержать заместитель, гетероарильную группу, которая может содержать заместитель, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, или алкиламиногруппу, содержащую 1-6 атомов углерода.

Где алкильная группа, содержащая 1-6 атомов углерода, может быть алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно, алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода, более предпочтительно, этильной группой. В качестве алкенильной группы, содержащей 2-6 атомов углерода, винильная группа или 1-изопропенильная группа является предпочтительной. В качестве галогеналкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, предпочтительной является 2-фторэтильная группа. В качестве циклической алкильной группы, особенно предпочтительной является циклопропильная группа. Циклическая алкильная группа может содержать заместитель, и в качестве заместителя предпочтительным является атом галогена. В качестве циклической алкильной группы предпочтительной является галогенциклопропильная группа, которая может содержать заместитель, и в качестве атома галогена в данной группе особенно предпочтительным является атом фтора. В качестве галогенциклопропильной группы предпочтительной является моногалогенциклопропильная группа и еще более предпочтительной является цис-замещенная группа.

Примеры арильной группы, которая может содержать заместитель, включают фенильную группу и так далее, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, атома галогена, такого как атом фтора, атом хлора и атом брома, гидроксильной группы, аминогруппы, нитрогруппы и так далее. (В случае, когда арильная группа имеет несколько заместителей заместители могут быть одного типа или могут быть разных типов). Более конкретно, фенильная группа, 2-фторфенильная группа, 4-фторфенильная группа, 2,4-дифторфенильная группа, 2-фтор-4-гидроксифенильная группа, 3-амино-4,6-дифторфенильная группа и 4,6-дифтор-3-метиламинофенильная группа являются предпочтительными. Что касается арильной группы, к ней относится группа, полученная из ароматического углеводородного соединения. Кроме фенильной группы, арильная группа также может быть нафтильной группой или трициклической арильной группой, содержащей больше колец.

Гетероарильная группа представляет собой группу, полученную из пентациклического или гексациклического ароматического гетероциклического соединения, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из атомов азота, атома кислорода и атома серы. Особенно предпочтительным является пентациклический или гексациклический азотсодержащий гетероциклический заместитель, содержащий 1 или 2 атома азота. Например, пиридильная группа, пиримидильная группа и так далее являются желательными. В качестве заместителей таких колец предпочтительными являются алкильная группа, атом галогена и так далее. Особенно предпочтительной является 6-амино-3,5-дифтор-2-пиридильная группа.

В качестве алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, предпочтительной является алкоксигруппа, полученная из указанной выше алкильной группы, и среди них предпочтительной является метоксигруппа. Что касается алкиламиногруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, алкильная часть может быть указанной выше алкильной группой. В качестве алкиламиногруппы предпочтительной является метиламиногруппа.

В качестве заместителя R¹ предпочтительной является циклическая алкильная группа или галогенциклолкильная группа. Из них предпочтительной является циклопропильная группа или 2-галогенциклопропильная группа. В качестве атома галогена во 2-й группе, предпочтительным является атом фтора.

Заместитель R² представляет алкилтиогруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, или атом водорода, R¹ и R² могут быть объединены с образованием кольцевой структуры, состоящей из полиметиленовой цепи, путем включения части исходного скелета (то есть так, чтобы содержать атом азота, к которому присоединен R¹, и атом углерода, к которому присоединен R²). Образованное таким образом кольцо может содержать в качестве атома, образующего кольцо, атом серы, и это кольцо может также содержать алкильную группу или галогеналкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, в качестве заместителя. Образованное кольцо по размеру может быть тетрациклическим-гексациклическим, и данное кольцо также может быть насыщенным или ненасыщенным. В качестве заместителя на образованном кольце предпочтительной является метильная или фторметильная группа. Примеры конденсированной кольцевой структуры, полученной данным способом, включают следующие структуры:

(В указанной выше формуле, R⁷ представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, такую как метильная группа, галогеналкильная группа, содержащая 1-6 атомов углерода, такую как фторметильная группа, или атом водорода, и R⁸ представляет атом галогена, такой как атом фтора, или атом водорода).

В качестве заместителя R² соединения формулы (I) предпочтительным является атом водорода.

Заместитель R³ представляет фенилалкильную группу (аралкильную группу), состоящую из алкиленовой группы, содержащей 1-6 атомов углерода, и фенильной группы, или алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксиметильную группу, содержащую 2-7 атомов углерода, атом водорода, фенильную группу, ацетоксиметильную группу, пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонильную группу, холиновую группу, диметиламиноэтильную группу, 5-инданильную группу, фталидинильную группу, 5-алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметильную группу или 3-ацетокси-2-оксобутильную группу.

В случае, когда соединение данного изобретения используется для антибактериальных целей, предпочтительно использовать соединение карбоновой кислоты, где R³ представляет атом водорода. Между тем, хинолоновое производное, в котором группа карбоновой кислоты образует сложный эфир, эффективно в качестве промежуточного соединения синтеза или в качестве пролекарства. Данные аспекты будут далее описаны более подробно.

R⁴ представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, атом водорода, аминогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу или галогенметильную группу, и среди перечисленных выше аминогруппа может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, содержащей алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, ацильную группу, содержащую 2-5 атомов углерода, и формильную группу. В случае, когда присутствует несколько замещающих групп, заместители могут быть все одного типа или могут быть множеством различных типов.

В качестве алкильной группы, которая может быть группой либо с прямой, либо с разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода, предпочтительной является метильная группа, этильная группа, нормальная пропильная группа или изопропильная группа. В качестве алкенильной группы, которая может быть группой либо с прямой, либо с разветвленной цепью, содержащей 2-6 атомов углерода, предпочтительной является винильная группа. В качестве алкинильной группы, которая может быть группой либо с прямой, либо с разветвленной цепью, содержащей 2-6 атомов углерода, предпочтительной является этинильная группа. В качестве галогена галогенметильной группы особенно предпочтительным является атом фтора, и его количество может составлять 1-3. В качестве алкоксигруппы, которая может содержать 1-6 атомов углерода, предпочтительной является метоксигруппа.

Заместитель R⁴ предпочтительно представляет атом водорода, алкильную группу или аминогруппу, и среди них особенно предпочтительной является атом водорода, метильная группа или незамещенная аминогруппа (-NH₂).

В случае, когда R⁴ представляет аминогруппу, гидроксильную группу или тиольную группу, она может быть защищена защитной группой, которая обычно используется в соответствующих областях.

Примеры таких защитных групп включают (замещенные) алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонильная группа, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная группа и так далее; (замещенные) аралкилоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонильная группа, параметоксибензилоксикарбонильная группа, паранитробензилоксикарбонильная группа и так далее; (замещенные) ацильные группы, такие как ацетильная группа, метоксиацетильная группа, трифторацетильная группа, хлорацетильная группа, пивалоильная группа, формильная группа, бензоильная группа и так далее; (замещенные) алкильные группы или (замещенные) аралкильные группы, такие как трет-бутильная группа, бензильная группа, паранитробензильная группа, параметоксибензильная группа, трифенилметильная группа и так далее; (замещенные) простые эфиры, такие как метоксиметильная группа, трет-бутоксиметильная группа, тетрагидропиранильная группа, 2,2,2-трихлорэтоксиметильная группа и так далее; и (алкил и/или аралкил) замещенные силильные группы, такие как триметилсилильная группа, изопропилдиметилсилильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, трибензилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа и так далее. (Где "(замещенный)" означает, что группа может содержать заместитель). В качестве промежуточного продукта особенно предпочтительным является соединение, содержащее аминогруппу, гидроксильную группу или тиольную группу, защищенную таким заместителем.

A представляет атом азота или частичную структуру, выраженную формулой (II):

В случае, когда A представляет часть структуры формулы (II), X¹ представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, атом водорода, аминогруппу, атом галогена, цианогруппу, галогенметильную группу или галогенметокси г