Твердая лекарственная форма тербинафина для перорального введения

Твердая лекарственная форма тербинафина для перорального введения

Реферат

Изобретение относится к фармацевтическим композициям тербинафина, в частности к твердым лекарственным формам для прерывистого перорального введения, и их применению, в частности, для лечения микозов, прежде всего онихомикоза.

Тербинафин описан, например, в ЕР-А-24587. Он относится к классу аллиламиновых противогрибковых средств. Он поступает в продажу под товарным знаком Lamisil®. Тербинафин обладает эффективностью в отношении широкого спектра микозов как при местном, так и пероральном применении. Тербинафин особенно эффективен в отношении дерматофитов, контагиозных грибов, которые поражают мертвые ткани кожи или ее дериваты, такие как роговичный слой, ногти и волосы.

Тербинафин может находиться в форме свободного основания, например в форме фармацевтически приемлемой соли, например гидрохлорида, лактата, аскорбата или малата, например в форме кислого L(+)-малата.

Предпочтительной кислотно-аддитивной солью является гидрохлорид. Кислотно-аддитивную соль можно получать из свободных оснований общепринятыми методами и наоборот.

Грибки ногтей поражают ногтевое ложе, защищенное твердым внешним ногтем. Таким образом, если инфекция проникла под ноготь, то сам ноготь обеспечивает грибок защитным окружением, которое позволяет расти грибку. Воздействие таких грибков может приводить к неприглядному виду ногтей, грибки серьезно осложняют уход за ногами, оказывают отрицательное влияние на общее качество жизни пациента и его самочувствие и снижают работоспособность пациента. При отсутствии лечения грибки могут приводить к деформации ногтей пальцев стопы и вызывать боль при ходьбе. Кроме того, грибки могут вызывать трещины в коже, что является благоприятным для возникновения бактериальной инфекции. В результате таких инфекций у людей, страдающих диабетом, могут возникать серьезные осложнения, такие как синдром диабетических ног, включая первичные связанные с заболеванием осложнения, например гангрену, что в конце концов может представлять опасность для жизни или приводить к необходимости ампутации. Другие подгруппы пациентов с высокой степенью риска включают пациентов, пораженных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), пациентов, страдающих синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), и пациентов с другими типами иммунодепрессии (например, реципиентов трансплантатов и пациентов, подвергающихся продолжительному терапевтическому лечению с использованием кортикостероидов).

Онихомикоз более часто встречается у людей в пожилом возрасте (к 60 годам встречаемость повышается вплоть до 30%). Наиболее распространенными являются заболевания, вызываемые такими грибами, как Microsporum, Trichophyton, например Trichophyton rubrum или Trichophyton mentagrophytes, и Epidermophyton, например Epidermophyton floccosum. Такие инфекции, как правило, рассматривают применительно к пораженным областям тела. Диагноз подтверждают путем выявления патогенного гриба в соскобах в области повреждения либо на основе микроскопического исследования, либо путем выращивания культуры. В медицине широко известно, что онихомикоз трудно поддается диагностике и лечению, прежде всего у пациентов в пожилом возрасте.

Тербинафин можно применять также для лечения онихомикоза ногтей пальцев стопы и ногтей пальцев руки (эпидермофитии ногтей), вызванных дерматофитами. В частности, тербинафин разрешен для лечения эпидермофитии ногтей, вызываемой Trichophyton. Например, в Merck Manual [1987] указано, что лечение пальцев стопы использовавшимся ранее стандартным лекарственным средством гризеофульвином оказалось неэффективным, поскольку для лечения требуется 1-2 года, при этом, как правило, возникают рецидивы и полное излечение является маловероятным.

Для лечения онихомикоза и других заболеваний тербинафин, как правило, вводят один раз в день в виде таблетки с быстрым высвобождением, содержащей 125 или 250 мг тербинафина (в пересчете на свободное основание). Такая таблетка, поступающая в продажу под товарным знаком Lamisil®, обеспечивает высвобождение по меньшей мере 80% тербинафина в течение 30 мин по данным стандартных исследований растворимости в условиях in vitro, проводимых, например, с помощью метода с использованием лопастной мешалки при рН 3. Это касается применения формы с быстрым высвобождением. Срок лечения тербинафином составляет свыше 12 недель (в настоящем описании он обозначен как "период начального лечения". Его клиническое действие проявляется в том, что происходит рост здорового ногтя, вытеснение и замена имеющего неприглядный вид пораженного болезнью ногтя, в котором находятся дебрис и погибшие грибки. Для образования полностью обновленного ногтя пальца стопы требуется приблизительно 10 месяцев.

Хотя в целом считается, что тербинафин является таким же безопасным, как и любое разрешенное к применению лекарственное средство, имеются сведения о побочных действиях, связанных с его применением. Как указано в Physicians' Desk, выявлено большое количество побочных действий, например головные боли, желудочно-кишечные симптомы (включая диарею, диспепсию, абдоминальную боль, тошноту и метеоризм), аномалии, выявляемые при исследовании печени (например, ферментные аномалии, дерматологические симптомы, такие как чесотка, крапивница и сыпь, и нарушения вкуса, например потеря вкуса. Такие побочные действия, как правило, являются слабыми и кратковременными. Другие побочные действия включают симптоматическую идиосинкратическую гепатобилиарную дисфункцию (например, холестатический гепатит), выраженные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, нейтропению и тромбоцитопению. Кроме того, побочные действия могут приводить к нарушениям зрения, таким как изменения хрусталика и сетчатки глаза, а также к аллергическим реакциям, включая анафилаксию, усталость, рвоту, артралгию, миалгию и потерю волос. Тербинафин является сильным ингибитором CYP2D6 и может приводить к имеющим клиническое значение побочным действиям при совместном введении с лекарственными средствами, представляющими собой субстраты для этой изоформы, такими как нортриптилин, десипрамин, перфеназин, метопролол, энкаинид и пропафенон. Ниже в настоящем описании все такие проявления сокращенно называются "побочными действиями".

Известны различные фармакокинетические и биофармацевтические свойства тербинафина. Известно, что он хорошо абсорбируется. Пиковые концентрации лекарственного средства в плазме (С_max), составляющие приблизительно 1 мкг/мл, достигаются в течение 2 ч после введения однократной дозы тербинафина, составляющей 250 мг. Площадь под кривой при измерении зависимости в течение 24 ч (ниже обозначаемая как AUC) составляет приблизительно 4,56 мкг·ч/мл. При введении тербинафина вместе с пищей происходит небольшое увеличение AUC. У пациентов с почечной недостаточностью (например, с клиренсом креатинина ≥ 50 мл/мин) или циррозом печени клиренс тербинафина понижается приблизительно на 50%. В стационарном состоянии, например, когда впадины и пики являются постоянными после приема лекарственного средства в течение нескольких дней, пиковая концентрация тербинафина в крови (С_max) повышается на 25%, а AUC возрастает в 2,5 раза по сравнению с введением однократной дозы. Эти данные согласуются с эффективным временем полужизни тербинафина, составляющим приблизительно 36 ч.

Фармакокинетические и абсорбционные свойства описаны, например, у J.Faergemann и др., Acta Derm. Venereol. (Stockh.) 77 (1997), сс.74-76 и более ранних публикациях. Однако имеются лишь немногочисленные данные о фармакокинетических характеристиках в периоде стационарного лечения и о фармакокинетических характеристиках после стационарного периода лечения. Хотя была выявлена определенная незначительная абсорбция в нижней области желудочно-кишечного тракта, основная область абсорбции тербинафина точно неизвестна и, как указано выше, нет доказанной в клинических условиях корреляции действия с фармакокинетическим профилем.

Несмотря на очень важную роль тербинафина в противогрибковой терапии, известны случаи возникновения нежелательных побочных действий, которые являлись препятствием для его более широкого применения или введения пероральным путем. Определенные проблемы, выявленные в случае перорального введения тербинафина, неизбежно приводили к ограничениям применения терапии с использованием тербинафина для лечения не очень серьезных или не опасных болезненных состояний, например, эпидермофитии стоп.

Несмотря на то, что были разработаны многочисленные фармацевтические композиции для местного и перорального применения, в настоящее время существует необходимость в создании пригодных для продажи композиций на основе тербинафина, предназначенных для перорального введения, которые являются удобными и приемлемыми для пациентов, прежде всего для детей и пожилых людей. Одной из конкретных проблем при изготовлении пероральной фармацевтической композиции на основе тербинафина является его неприятный, например горький, вкус и/или низкая способность к физической целостности в форме свободного основания. Кроме того, у некоторых пациентов могут возникать нарушение вкуса или потеря вкуса.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что тербинафин обладает благоприятным фармакокинетическим профилем даже при использовании высоких доз. Таким образом, его можно применять без нежелательных воздействий, например, на печень, в более высоких суточных дозах, применяемых согласно прерывистой схеме и в течение более короткого периода времени, чем период времени, предназначавшийся ранее для лечения микозов, таких как онихомикоз или грибковый синусит, достигая неожиданного результата, заключающегося в равной или более высокой терапевтической реакции при меньшем воздействии лекарственного средства, что позволяет уменьшать общую дозу лекарственного средства по сравнении с применяемой ранее, например, для непрерывного лечения, приблизительно на 30%. Таким образом, настоящее изобретение позволяет уменьшать продолжительность лечения с помощью тербинафина и общую дозу в течение всего периода лечения, требуемую для осуществления эффективной терапии, уменьшая тем самым время воздействия тербинафина и улучшая общий профиль безопасности.

Кроме того, изобретение позволяет осуществлять более точную стандартизацию, а также оптимизацию требований к применяемым ежедневно дозам для конкретных пациентов, подвергающихся лечению с помощью тербинафина, а также для групп пациентов, подвергающихся такой же терапии. Путем более точной стандартизации режимов терапевтического лечения конкретных пациентов можно уменьшать величины доз для конкретных групп пациентов, а также требования к мониторингу, в результате чего существенно снижается стоимость лечения. Кроме того, поскольку противогрибковая активность тербинафина является не только фунгистатической, но и фунгицидной, его можно применять согласно прерывистой схеме и вводить в течение короткого периода времени, не преследуя лечебных целей, тем самым избегая необходимости профилактического повторного лечения в случае показания, требующего микологического лечения, и достигать при этом повышенной эффективности без соответствующих побочных воздействий.

Благоприятный фармакодинамический профиль тербинафина можно обнаружить, например, в опытах по изучению переносимости при применении высоких доз в течение короткого периода времени. Это установлено, например, в стандартных опытах по исследованию переносимости или фармакокинетических исследованиях, в которых тербинафин в форме с быстрым высвобождением, такой как таблетка, вводили в дозах, превышающих обычные дозы, а именно в опытах, проводимых на собаках породы beagle, по изучению переносимости при пероральном введении (р.о.) лекарственного средства. Измеряли фармакокинетические параметры (токсикокинетические параметры), например t_max, C_max, С_max/доза и AUC. Осуществляли также мониторинг содержания следующих веществ: аланинаминотрансферазы, альбумина, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы, кальция, хлорида, общего холестерина, креатинкиназы, креатинина, глюкозы, неорганического фосфора, магния, калия, натрия, общего билирубина, общего протеина, триглицеридов и мочевины, а также гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ). Было установлено, что после однократного перорального введения кобелям стандартной таблетки гидрохлорида тербинафина (125 мг в пересчете на основание) в средней дозе 12,0±0,3 мг/кг тербифината (в пересчете на основание) соответствующие величины t_max, C_max, С_max/доза составляли соответственно 1 ч; 199±85 нг/мл и 16,6±7,2 (нг/мл)/(мг/кг).

Кроме того, при создании настоящего изобретения в результате широких исследований путем компьютерного моделирования неожиданно было установлено, что, например, при лечении онихомикоза согласно прерывистой схеме с использованием доз, составляющих, например, 350 мг/день, которые вводили в ходе 3 циклов, состоящих из 14 дней введения и 14 дней пропуска, достигали концентраций в ногтях, находящихся в диапазоне концентраций, достигаемых при использовании непрерывного 12-недельного ежедневного лечения, с применением доз, составляющих соответственно от 125 мг/день, которая как известно, является менее эффективной, и до 250 мг/день, которая, как известно, является очень эффективной при лечении онихомикоза, (см. чертеж). Таким образом, можно считать, что периодическая обработка, проводимая согласно указанному выше режиму или его вариантам, является эффективной для пациентов.

Моделирование осуществляли на основе следующих принципов:

а) Концентрации тербинафина в плазме, возникающие при многократном пероральном введении, моделировали на основе известных фармакокинетических параметров при непрерывном введении [J.Nedelman и др. J. Clin. Pharmacol., 36, 1996, cc.452-456; J.Nedelman и др. Biopharm. Drug Dispos. 18, 1997, cc.127-138; и J.Nedelman и др. Eur. J. Drug. Metab., Pharmacocinet., 22, 1997, cc.179-184]. Модель включала центральный, быстро уравновешивающийся (поверхностный) и медленно уравновешивающийся (глубокий) периферический компартменты. Введение лекарственного средства в центральный компартмент представляет собой процесс абсорбции нулевого порядка. Предполагается, что, как обычно, выделение происходило из центрального компартмента.

б) После этого была обнаружена линейная зависимость между концентрацией в ногте [J.Faegergemann и др. Acta Derm. VenereoL, 73, 1993, cc.305-309] и предсказанным на основе модели содержанием лекарственного средства в глубоком периферическом компартменте. Таким образом, количество лекарственного средства в глубоком компартменте может служить пригодным предиктором (предсказателем) концентрации тербинафина в ногте.

Таким образом, в изобретении предлагается новый способ лечения микоза путем введения высоких доз тербунафина в течение короткого промежутка времени, предпочтительно циклически, в результате чего уменьшается общее количество поглощаемого лекарственного средства и, кроме того, оказывается возможным создать соответствующие пероральные галеновы композиции для введения высоких доз лекарственного средства в течение короткого периода времени, которые как правило трудно изготавливать, такие как имеющие соответствующее покрытие и/или системы на основе композиций, состоящих из многих частиц.

Таким образом, одним из объектов изобретения является новая схема введения тербинафина, которая позволяет устранять или существенно уменьшать имеющиеся в данной области проблемы, связанные с применением тербинафина. В частности, она позволяет применять фармацевтические композиции, дающие возможность вводить тербинафин в достаточно высоких концентрациях, что обеспечивает удобное пероральное введение тербинафина один раз в день, сопровождающееся повышенной безопасностью и переносимостью с точки зрения побочных воздействий. Одним из конкретных объектов настоящего изобретения является способ введения тербинафина пациенту, нуждающемуся в лечении тербинафином, предусматривающий прерывистое циклическое введение пациенту тербинафина, где тербинафин вводят в течение более чем одной трети цикла, который ниже в настоящем описании называется "способом, предлагаемым в изобретении").

Например, циклическое введение тербинафина в течение цикла можно осуществлять ежедневно или реже, чем один раз в день, предпочтительно ежедневно, например один раз в день. Предпочтительно тербинафин вводят в течение периода времени, составляющего от более чем одной трети до двух третей, предпочтительно в течение приблизительно половины цикла. Цикл может составлять от приблизительно 10 до приблизительно 50 дней. Предпочтительно цикл составляет 28 дней или календарный месяц. Предпочтительно тербинафин вводят ежедневно последовательно в течение 14 дней 28-дневного или месячного цикла, а именно в течение 14-дневного периода, составляющего приблизительно половину цикла. Предпочтительно используют 3 или 4, прежде всего 3 цикла. Предпочтительно введение осуществляют пероральным путем.

Следует иметь ввиду, что введение тербинафина является эффективным при его введении в течение части, которая превышает треть цикла. Выбор точной продолжительности цикла, в частности 28 дней или календарного месяца, как правило, осуществляют из соображений удобства, принимая во внимание, например, пол пациента.

При необходимости тербинафин можно вводить в каждый второй или третий день. Как правило, общее количество циклов составляет два или больше, предпочтительно 2-5, например 4, прежде всего 3. Предпочтительно вводимую согласно прерывистой схеме дозу тербинафина повышают по сравнению с обычно применяемыми суточными дозами, она составляет от приблизительно 300 до приблизительно 700 мг тербинафина (в пересчете на основание), предпочтительно от приблизительно 300 до приблизительно 450 мг, прежде всего 350 мг/день. Неожиданной является безопасность применения тербинафина в такой дозе согласно способу, предлагаемому в настоящем изобретении. Наиболее предпочтительным является способ введения тербинафина пациенту, нуждающемуся в лечении тербинафином, который основан на использовании трех 28-дневных или месячных циклов, когда в каждом цикле ежедневно однократно вводят пероральным путем 350 мг/день тербинафина (в пересчете на основание) в течение 14 последовательных дней, что приводит к приблизительно 30%-ному уменьшению общего воздействия лекарственного средства (14,7 г) по сравнению с применяемой в настоящее время схемой приема лекарственного средства (12 недель, 250 мг/день, 21 г).

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение тербинафина в качестве действующего вещества для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения согласно способу, предлагаемому в настоящем изобретении.

Для удобства такое лекарственное средство, например в форме капсул или хранящееся в бутылках, можно упаковывать в соответствующую коробку, снабженную инструкциями по применению, например для применения согласно указанной выше новой схеме приема лекарственного средства. Например, упаковка может представлять собой коробку, содержащую три или четыре набора, состоящие из 28 капсул, каждая из которых содержит по 175 мг тербинафина (в пересчете на основание), наряду с инструкциями, регламентирующими прием 2 капсул в день в течение 14 последовательных дней в течение первых 2 недель на протяжении трех или четырех последовательных 28-дневных периодов или месяцев.

Еще одним объектом изобретения является упаковка дозируемых форм, содержащая несколько композиций тербинафина, предназначенных для использования согласно способу или применению по изобретению, например прерывистым образом, например тогда, когда удобно, наряду с инструкциями по применению, предпочтительно календарную упаковку, для улучшения удобства необязательно наряду с имеющими такой же вид композициями, представляющими собой плацебо, для применения в оставшейся части цикла, когда тербинафин не вводят.

Предпочтительно период лечения в случае онихомикоза состоит из 3 или 4, прежде всего из 3 циклов. Этот период в настоящее время представляет собой наиболее короткий период лечения рассматриваемого хронического инфекционного заболевания. Неожиданно при создании изобретения было установлено, что применение тербинафина согласно способу, предлагаемому в изобретении, является не менее эффективным, чем применение согласно существующему методу лечения, однако сопровождается меньшими побочными действиями, по сравнению с ожидаемыми.

Указанное выше циклическое лечение удобно применять в сочетании с местной обработкой, например кремом, содержащим тербинафин, например, в концентрации 1 мас.%.

Если в предыдущие годы применяли тербинафин для лечения согласно периодической схеме, то это приводило либо к отрицательным результатам (А.Tosti и др. J. Am. Acad. Dermatol., 34, 1996, cc.595-600), и/или в этих случаях каждый предлагаемый период введения характеризовался меньшей продолжительностью, меньшей начальной дозой и требовалось большее количество повторов (DE 10017996-A1), чем в случае применения согласно настоящему изобретению.

Указанный выше способ, основанный на новой схеме циклического введения тербинафина, можно осуществлять с использованием обычных галеновых форм, например, не имеющих покрытия таблеток с быстрым высвобождением или таблеток с пролонгированным высвобождением (см., например, приведенные ниже примеры А и Б).

Другим вариантом осуществления изобретения являются новые галеновы композиции тербинафина, которые можно вводить преимущественно согласно, например, способу, предлагаемому в настоящем изобретении, и которые позволяют осуществлять наиболее предпочтительное системное введение высоких ежедневных доз лекарственного средства в виде имеющей покрытие и/или состоящей из многих частиц формы, что обеспечивает низкую вариабельность фармакокинетических характеристик и сопровождается незначительными побочными действиями.

Это следует из приведенных ниже данных, полученных при создании изобретения, в опытах на собаках, которые являются неожиданными, свидетельствующие о том, что вариабельность фармакокинетических характеристик при применении стандартной таблетки массой 125 мг с быстрым высвобождением является даже более низкой по сравнению с применением эквивалентной дозы тербинафина в виде состоящей из многих частиц системы (имеющие покрытие минитаблетки из примера 4); было установлено, что вариабельность характеристик при использовании таблетки с быстрым высвобождением, которая уже является низкой, можно дополнительно снижать при использовании системы, состоящей из многих частиц: в то время как при однократном пероральном введении как описано выше кобелям собак породы beagle с помощью стандартной таблетки дозы тербинафина, составляющей 12,0±0,3 мг/кг (в пересчете на основание), средние значения t_max, С_max, С_max/доза и AUC составляли соответственно 1 ч; 199±85 нг/мл, 16,6±7,2 (нг/мл)/(мг/кг) и 526±171 нг·ч/мл, для собак, которым вводили имеющие покрытие минитаблетки, содержащие такую же дозу тербинафина, указанные значения составляли соответственно: 0,75 ч; 246±48 нг/мл, 20,5±4,3 (нг/мл)/(мг/кг) и 644±161 нг·ч/мл.

Таким образом, для обеих галеновых форм были выявлены близкие средние значения AUC (644±161 по сравнению с 526±171 нг·ч/мл) и близкие средние значения С_max; (246±48 по сравнению с 199±85 нг/мл), однако для формы, состоящей из многих частиц, по сравнению со стандартной таблеткой была обнаружена существенно меньшая вариабельность величины С_max между индивидуумами (стандартное отклонение С_max составляло ±48 по сравнению с ±85 нг/мл). Кроме того, было установлено, что средние значения t_max для формы, состоящей из многих частиц, и стандартной формы составляли 0,75 и 1 ч соответственно, причем для формы, состоящей из многих частиц, индивидуальные значения варьировались только от 0,5 до 1 ч, тогда как для стандартной формы они варьировались от 0,5 до 2 ч.

Фармакокинетические параметры для обеих композиций получали как для одних и тех же собак, так и с использованием кроссоверной (перекрестной) схемы исследования, таким образом потенциальную вариабельность, связанную с периодом обработки и различиями между животными, можно было исключить. Плазму, содержащую ЭДТК в качестве антикоагулянта, собирали в течение 48 ч после введения дозы и проводили биоанализ с помощью ЖХВР с использованием УФ-обнаружения (измерения проводили при 224 нм) после экстракции образца в системе жидкость-жидкость. Нижний предел обнаружения при использовании указанного биоаналитического метода составлял 1,00 нг/мл плазмы. Перед введением средства собак не кормили. Период вымывания между двумя введениями одной и той же собаке составлял одну неделю. Кормление осуществляли через 6 или более часов после введения дозы.

Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является новая твердая лекарственная форма тербинафина для перорального введения, которая обеспечивает минимизацию воздействий, связанных, например, с введением высокой дозы, и которая имеет покрытие и/или состоит из многих частиц, например, представляет собой таблетки с покрытием, что обеспечивает меньшее количество случаев возникновения побочных действий/меньшие побочные действия, и/или представляет собой многочисленные легко диспергируемые частицы, что гарантирует воспроизводимое и практически не зависящее от приема пищи прохождение через желудочно-кишечный тракт и обеспечивает большую площадь поверхности, на которой происходит воспроизводимое растворение лекарственного вещества, такие, например, как необязательно имеющие покрытие минитаблетки или пеллеты, заключенные в капсулы, обозначенные ниже в настоящем описании как "композиции, предлагаемые в изобретении".

Прерывистое введение лекарственного средства позволяет вводить не полную дозу, но позволяет вводить высокие суточные дозы: таким образом, повышается возможность возникновения кратковременных побочных действий, а именно

- на системном уровне достигаемые при этом более высокие концентрации в плазме (AUC, С_max) приводят к повышению риска возникновения побочных действий, связанных с вариабельностью фармакокинетических парамеров, или, например, нарушению вкуса, обусловленному центральной нервной системой; и

- на местном уровне приводят, например, к повышенному риску ощущения горького вкуса тербинафина и/или индуцированных локальных нарушений вкуса.

При создании настоящего изобретения было установлено, что прежде всего предпочтительно использовать системы, состоящие из многих частиц, затем лекарственные средства, снабженные соответствующим покрытием, причем эти две композиции предпочтительно можно объединять друг с другом.

Случаи нарушения вкуса или потери вкуса после введения тербинафина являются относительно редкими и обратимыми. Однако в отдельных случаях побочное действие может продолжаться в течение продолжительного времени, например более 12 недель после прекращения лечения. Вызванные лекарственным средством нарушения вкуса можно разделить на извращение вкуса (дисгевзия) и потерю остроты вкуса (гипогевзия) или полную потерю вкуса (авгезия). Кроме того, может оказаться нарушенным обоняние (гипосмия или аносмия). Такие изменения помимо того, что они являются неприятными, могут влиять на аппетит, приводя к потере веса. Известно, что многие лекарственные средства, том числе противогрибковые агенты гризеофульвин и ампфотерицин В, вызывают нарушения вкуса или потерю вкуса. В этом патогенезе могут участвовать AT₁-рецепторы. Тербинафин может приводить также к нарушениям вкуса у небольшого количества пациентов: так, в результате обширного контроля за применением поступающих в продажу лекарственных средств, проведенного в Австрии, Германии, Нидерландах и Великобритании, в ходе которого пациентам ежедневно вводили по 250 мг Lamisil® (тербинафин) в среднем в течение 13,2 недель, при пероральном применении было зарегистрировано 186 случаев нарушения вкуса, что соответствовало общей встречаемости таких нарушений 0,72%, при этом у 0,37% (97 пациентов) была обнаружена первичная дизгевзия (извращение вкуса), а у 0,32% (84 пациента) - авгезия (полная потеря вкуса). После завершения лечения состояние всех пациентов восстановилось.

В ходе 7 других исследований, в которых участвовали 959 пациентов, которых обрабатывали Lamisil® и плацебо, и которые включали 4 исследования с использованием плацебо и 3 исследования при продолжительном применении лекарственного средства, частота нарушений вкуса составляла 3,2% в группе пациентов, которым вводили Lamisil® и плацебо, 1,2% в группе пациентов, которым вводили Lamisil®, при продолжительном применении лекарственного средства и 0,6% в группе пациентов, которых обрабатывали плацебо. У трех пациентов была выявлена авгезия, у других различные формы дисгезии: возникновение соленого вкуса, привкуса металла, невыраженного (пресного) вкуса, горечи. Состояние всех пациентов полностью восстанавливалось, при этом среднее время восстановления составляло 10,2 недели. Хотя они и раздражали пациентов, но ни одно из указанных нарушений вкуса не рассматривалось как опасное для здоровья.

В редких случаях нарушения сохранялись в течение более чем 12 недель. Наибольшая продолжительность нарушения, которая была зарегистрирована, составляла 2,5 года после прекращения приема лекарственного средства.

Таким образом, хотя нарушения вкуса после приема тербинафина являются редкими и не представляют опасности, они могут быть неприятными и вследствие этого до настоящего времени сохраняется потребность в новых средствах, позволяющих лечить микозы, которые не вызывают или вызывают пониженные побочные действия в отношении вкуса. Настоящее изобретение относится также к указанной проблеме и в нем предложен новый подход к ее решению.

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, приспособлены для высвобождения действующего вещества, представляющего собой тербинафин, в желудке; при этом, например, в 0,04М цитратном буфере с рН 3,0 при 37°С тербинафин высвобождается из композиции и при этом в течение 30 мин растворяется по меньшей мере 50%, например по меньшей мере 70%, предпочтительно по меньшей мере 80%.

Частицы, входящие в систему, состоящую из многих частиц, имеют диаметр от приблизительно 0,5 до приблизительно 4 мм. Они не представляют собой гранулы (обычно размер частиц не превышает приблизительно 0,5 мм) и представляют собой, например, таблетки, пеллеты или минитаблетки. Таблетками, пеллетами или минитаблетками можно заполнять капсулы, например твердые желатиновые капсулы, или саше. Как правило, для одного введения используют несколько пеллетов или минитаблеток для обеспечения требуемой общей суточной дозы тербинафина.

Частицы предпочтительно представляют собой минитаблетки или пеллеты, т.е. они находятся в форме, которая позволяет легко вводить высокую дозу действующего вещества. Понятие "минитаблетки" обозначает небольшие таблетки, общая масса которых без нанесенного покрытия составляет от приблизительно 3 до приблизительно 10 мг, например от приблизительно 4 до приблизительно 7 мг, например приблизительно 6 мг. Минитаблетки могут иметь любую форму, которую специалист считает удобной, например сферическую, например, с диаметром от приблизительно 0,5 до приблизительно 4 мм, например от 1,4 до 4 мм или от 2 до 4 мм; или цилиндрическую, например, выпуклую верхнюю поверхность и выпуклую нижнюю поверхность, и, например, диаметр и высота цилиндра независимо друг от друга могут составлять от приблизительно 0,5 до приблизительно 4 мм, например от 1 до 3 мм; или они могут представлять собой двояковыпуклые круглые минитаблетки, например, у которых высота и диаметр приблизительно одинаковы и составляют от приблизительно 0,5 до приблизительно 4 мм, например от 1,5 до 4 мм, предпочтительно от 1,8 до 2,3 мм,

Минитаблетки могут не иметь покрытия или могут иметь покрытие, состоящее из одного или нескольких слоев.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретения минитаблетки не имеют покрытия. В другом варианте осуществления изобретения они имеют покрытие, состоящее только из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), например ГПМЦ 603, поставляемой в продажу в виде Pharmacoat® 603 (см., например, ниже Н.Р.Fiedler, в указанном месте, с.1172). Согласно еще одному варианту осуществления изобретения покрытие(я) содержит(ат) вещество, маскирующее вкус, например полиакрилат, предпочтительно Eudragit®, такой как Eudragit®-E, или Eudragit®-RD100 или - RS/RL (см. справочник фармацевтических эксципиентов, ниже в указанном месте, с.362), прежде всего Eudragit®-E. Еще в одном варианте осуществления изобретения на них наносят тройное покрытие, например, из ГПМЦ или полиэтиленгликолей (ПЭГ) для того, чтобы еще более минимизировать любое взаимодействие между минитаблеткой и, например, капсулой. Согласно следующему варианту осуществления изобретения покрытие не содержит пластификатора, такого как дибутилсебацинат, или пластификатора, представляющего собой жирную кислоту, такую как стеариновая кислота, например стеариновая кислота NF (Национальный формуляр. Фармакопея США (USP)). Согласно еще одному варианту осуществления изобретения их не капсулируют. Еще в одном варианте осуществления изобретения желатин, представляющий собой материал, из которого изготавливают капсулу, заменяют на альтернативные материалы для изготовления твердых капсул, например ГПМЦ или крахмал.

Аналогичный подход, описанный выше для минитаблеток, применим с соответствующими изменениями для пеллетов; пеллеты предпочтительно имеют диаметр от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 мм.

Композиции, предлагаемые в изобретении, приготавливают таким образом, чтобы они обеспечивали оптимальную доставку лекарственного средства, например они могут не иметь покрытия или предпочтительно иметь соответствующее покрытие. Таким образом, объектом изобретения является также твердая лекарственная форма тербинафина для перорального введения, которая представляет собой, например, имеющие покрытие драже или имеющие покрытие таблетки, пеллеты или минитаблетки. Кроме того, объектом изобретения является твердая лекарственная форма тербинафина для перорального введения, которая состоит из многих частиц, например, необязательно имеющих покрытие минитаблеток или пеллетов, например, заключенных в капсулу. Кроме того, объектом изобретения является новая твердая имеющая покрытие и/или состоящая из многих частиц лекарственная форма тербинафина для перорального введения, которая обладает маскирующими вкус свойствами и/или предупреждает нарушение вкуса или потерю вкуса и связанные с этим побочные действия, такие как уменьшение аппетита и потеря веса.

Пригодные материалы для нанесения покрытия для композиций, предлагаемых в изобретении, включают:

I) фармацевтически приемлемые производные целлюлозы, такие как

этилцеллюлоза (ЭЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ),

гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), фталат

гидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ) или фталат ацетата целлюлозы (ФАЦ);

II) полиакрилаты, прежде всего полиметакрилаты, предпочтительно:

а) сополимер, образованный из мономеров, выбранных из метакриловой кислоты, эфиров метакриловой кислоты, акриловой кислоты и эфиров акриловой кислоты;

б) сополимер, образованный из мономеров, выбранных из бутилметакрилата, (2-диметиламиноэтил) метакрилата и метилметакрилата; или

в) сополимер, образованный из мономеров, выбранных из этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмонийэтилметакрилата;

например, поступающих в продажу от фирмы Rohm GmbH под товарным знаком Eudragit®-E.

III) фталат поливинилацетата (ФПВА);

IV) поливиниловые спирты;

V) поливинилпирролидоны (ПВП);

VI) сахара, такие как сахароза или глюкоза, или сахароспирты, такие как ксилит или сорбит;

VII) шеллак; и

VIII) смеси указанных соединений.

Предпочтительными производными целлюлозы, указанными в I), являются, например, модифицированные целлюлозы, например

гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и

гидроксипропилметилцеллюлоза, например гидроксипропилцеллюлоза,

характеризующаяся содержанием гидроксипропила примерно от 5 до 16 мас.% и