Агонисты а3 рецепторов аденозина

Агонисты а3 рецепторов аденозина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Заявляется приоритет на U.S. Provisional Patent Application Serial № 60/311069, поданную 8 августа 2001 г., на полное содержание которой ссылаются в настоящем документе. Настоящее изобретение относится к новым агонистам А₃ рецепторов аденозина, пригодным для лечения неврологических, кардиотонических и других клеточных пролиферативных заболеваний. Настоящее изобретение также относится к способам получения таких соединений и фармацевтическим композициям на их основе.

Аденозин представляет собой нуклеозид природного происхождения, проявляющий свое биологическое действие путем взаимодействия с семейством аденозиновых рецепторов, известных как А₁, А_2а, A_2b и А₃, которые модулируют важные физиологические процессы. Так, например, стимуляция А₁ аденозиновых рецепторов уменьшает длительность и понижает амплитуду потенциала действия AV (атриовентрикулярных) узловых клеток и, следовательно, пролонгирует рефракционный период AV узловых клеток. Таким образом, стимуляция А₁ рецепторов обеспечивает способ лечения суправентрикулярной тахикардии, включая прерывание узловой переходящей тахикардии и регулирует желудочковый ритм в ходе фибрилляции и трепетания предсердий. А_2а аденозиновые рецепторы модулируют расширение коронарных сосудов, действие А_2В рецепторов связано с активацией тучных клеток, астмой, расширением сосудов, регуляцией клеточного роста, функциями кишечника, и модуляцией нейросекреции (см. Adenosine A_2B Reseptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci 19:148-153). А₃ аденозиновые рецепторы модулируют процессы пролиферации клеток. В частности, соединения, являющиеся ангонистами А₃ рецепторов находят применение в терапии и/или профилактике рака, кардиологических заболеваний, бесплодия, заболеваний почек, и нарушений центральной нервной системы (CNS). Кроме этого агонисты А₃ рецепторов стимулируют пролиферацию клеток костного мозга и таким образом индуцируют секрецию G-CSF в организме. Соответственно, агонисты А₃ рецепторов являются ценными веществами, противодействующими таким токсичным побочным эффектам некоторых лекарственных средств, в частности хемотерапевтических лекарств, как лейкопения и нейтропения.

Ранее уже сообщалось о немногочисленных лигандах для А₃ аденозинового рецептора. Сообщалось, что агонистами А₃ рецептора являются некоторые неселективные N⁶- замещенные производные аденозина, например, APNEA (N⁶-2-(4-аминофенил)этиладенозин), иодированная форма которого была успешно использована в качестве радиолиганда (Zhou et al.). Однако типичные ксантиновые и нексантиновые антагонисты А₁ и А₂ рецепторов, по-видимому, не связываются с такими рецепторами (Zhou et al.).

В соответствие со сказанным, желательно разработать соединения, являющиеся агонистами А₃ рецептора. Предпочтительно, чтобы такие соединения обладали селективностью в отношении А₃ рецептора, что позволит исключить побочные эффекты, связанные с взаимодействием с другими аденозиновыми рецепторами.

Целью настоящего изобретения является разработка агонистов А₃ рецептора. Соответственно, первый аспект настоящего изобретения относится к соединениям Формулы I:

в которой:

R¹ представляет собой необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, или необязательно замещенный гетероарил;

Х представляет собой ковалентную связь или необязательно замещенный алкилен;

R² представляет собой R⁴-Z-Y-C≡C- или необязательно замещенный пиразолил;

где Y представляет собой необязательно замещенный алкилен, Z представляет собой кислород, серу или -NH-, а R⁴ представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; а

R³ представляет собой гидроксиметил или -С(О)-NR⁵R⁶;

где R⁵ и R⁶, независимо друг от друга, представляют собой водород или низший алкил;

а также к их фармацевтически применимым солям, сложным эфирам и пролекарствам.

Второй аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим рецептурам, включающим терапевтически эффективное количество соединения Формулы I и, по меньшей мере, один фармацевтически применимый наполнитель.

Третий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения заболеваний или болезненных состояний у млекопитающих, которые могут успешно лечиться агонистами А₃ рецептора с помощью соединений формулы I, причем такой способ заключается в введении млекопитающему, нуждающемся в лечении, терапевтически эффективной дозы соединения формулы I. Такие заболевания, без конкретных ограничений, включают рак, ишемию почек и сердца, нейродегенеративные нарушения, бесплодие, нейтропению, болезни почек и заболевания центральной нервной системы (CNS).

Четвертый аспект настоящего изобретения относится к способам получения соединений Формулы I.

Один из предпочтительных классов соединений Формулы I включает такие соединения, в которых R² представляет собой необязательно замещенный пиразол-1-ил, особенно в том случае, когда R¹ представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил, R³ представляет собой гидроксиметил, а Х представляет собой ковалентную связь. Предпочтительная группа таких веществ включает соединения, в которых R² представляет собой пиразол-1-ил, замещенный необязательно замещенным низшим алкилом, сложным эфиром, аминокарбонилом, необязательно замещенным арилом, или необязательно замещенным гетероарилом.

Предпочтительная подгруппа включает такие соединения, в которых R² представляет собой пиразол-1-ил, замещенный необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным алкилом, а R¹ представляет собой необязательно замещенный алкил. Более предпочтительными соединениями являются соединения, в которых R¹ представляет собой низший алкил, содержащий 1-3 углеродных атома, а R² представляет собой пиразол-1-ил, замещенный фенилом или бензилом, содержащим в качестве заместителя метокси группу или атом хлора.

Вторая предпочтительная подгруппа включает такие соединения, в которых R² представляет собой пиразол-1-ил, замещенный необязательно замещенным гетероарилом, а R¹ представляет собой необязательно замещенный алкил. В более предпочтительных соединениях R¹ представляет собой низший алкил из 1-3 углеродных атомов, а R² представляет собой пиразол-1-ил, замещенный пиридином.

Третья предпочтительная подгруппа включает соединения, в которых R² представляет собой пиразол-1-ил, замещенный необязательно замещенным фенилом, R¹ представляет собой необязательно замещенный фенил, а Х представляет собой алкилен. В более предпочтительных соединениях R¹ представляет собой 3-иодфенил, особенно в том случае, когда Х представляет собой метилен.

Второй предпочтительный класс включает соединения, в которых R² представляет собой пиразол-4-ил необязательно замещенный необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным алкилом, особенно в том случае, когда R¹ представляет собой необязательно замещенный алкил, а Х представляет собой ковалентную связь. В более предпочтительных соединениях R¹ представляет собой низший алкил.

Третий предпочтительный класс включает соединения, в которых R² представляет собой R⁴-Z-Y-C≡C-, особенно в том случае, когда R⁴ представляет собой необязательно замещенный фенил, а Y представляет собой алкилен, содержащий 1, 2 или 3 углеродных атома. Предпочтительная группа таких соединений включает такие соединения, в которых R⁴ представляет собой фенил, необязательно замещенный метоксигруппой или атомом хлора, а Y представляет собой метилен, R¹ представляет собой необязательно замещенный низший алкил, R³ представляет собой гидрокси, Х представляет собой ковалентную связь, а Z представляет собой атом кислорода.

Используемые в настоящем изобретении следующие слова и фразы обычно имеют указанные ниже значения, за исключением тех случае, когда они употребляются в другом контексте.

Термин «алкил» относится к монорадикальной цепи разветвленного или линейного насыщенного углеводорода, содержащей 1-20 атомов углерода. Примером таких алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и т.п.

Термин «замещенный алкил» относится к:

1) указанной выше алкильной группе, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, предпочтительно, 1-3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиольной группы, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила, и -SO₂-гетероарила. Если не имеется каких-либо иных ограничений, то все заместители могут необязательно быть замещены 1,2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенной амино, циано, и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n равно 0, 1 или 2; или

2) указанной выше алкильной группе, прерванной 1-10 атомами, независимо выбранными из кислорода, серы и NR_a, где R_a выбирают из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила. Все заместители могут быть необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенной амино, циано, или -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил а n равно 0,1 или 2; или

3) указанной выше алкильной группы, имеющей 1,2,3, 4 или 5 указанных выше заместителей и содержащей 1-10 указанных выше атомов.

Термин «низший алкил» относится к насыщенному монорадикальному углеводороду с разветвленной или линейной цепью, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 углеродных атомов. Примерами групп могут служить метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, н-гексил и т.п.

Термин «замещенный низший алкил» относится к указанному выше низшему алкилу, содержащему 1-5 заместителей, предпочтительно 1,2 или 3 заместителя, указанных для замещенного алкила, или указанной выше низшей алкильной группе, включающей 1, 2, 3, 4 или 5 промежуточных атомов, указанных для замещенного алкила, или указанной выше низшей алкильной группе, содержащей 1,2,3,4 или 5 указанных выше заместителей и 1, 2, 3, 4 или 5 указанных выше промежуточных атомов.

Термин «алкилен» относится к насыщенному углеводородному бирадикалу с разветвленной или линейной цепью, предпочтительно содержащему 1-20 углеродных атомов, предпочтительно 1-10 углеродных атомов, более предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 углеродных атомов. Примерами, подпадающими под этот термин, могут служить такие группы, как метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-), пропиленовые изомеры (например, -СН₂СН₂СН₂- и СН(СН₃)СН₂-) и т.п.

Термин «низший алкилен» относится к насыщенному углеводородному бирадикалу с разветвленной или линейной цепью, предпочтительно содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 углеродных атомов.

Термин «замещенный алкилен» относится к:

(1) указанной выше алкиленовой группе, имеющей 1,2,3,4 или 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила, и -SO₂-гетероарила. Если не имеется каких-либо иных ограничений, то все заместители могут необязательно быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенной амино, циано, и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n равно 0, 1 или 2; или

(2) указанной выше алкиленовой группе, в состав которой входят 1-20 промежуточных атомов, независимо выбранных из кислорода, серы и NR_a-, где R_a выбирают из водорода, необязательно замещенного алкила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклила, или групп, выбранных из карбонила, карбоксисложноэфирной группы, карбоксиамида и сульфонила; или

(3) указанной выше алкиленовой группе, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 указанных выше заместителей и содержащей 1-20 указанных выше промежуточных атомов. Примерами замещенных алкиленов могут служить хлорметилен (-СН(CI)-), аминоэтилен (-СН(NH₂)CH₂-), метиламиноэтилен (-СН(NHMe)CH₂-), 2-карбоксипропиленовые изомеры (-СН₂СН(СО₂Н)СН₂-), этоксиэтил (-СН₂СН₂О-СН₂СН₂-), этилметиламиноэтил (-СН₂СН₂N(CH₃(CH₂CH₂-), 1-этокси-2-(2-этокси-этокси)этан (-СН₂СН₂О-СН₂СН₂-ОСН₂СН₂-ОСН₂СН₂-) и т.д.

Термин «аралкил» относится к арильной группе, ковалентно связанной с алкиленовой группой, где арил и алкилен имеют указанные выше значения. «Необязательно замещенный аралкил» относится к необязательно замещенной арильной группе, ковалентно связанной с необязательно замещенной алкиленовой группой. Примерами таких аралкильных групп могут служить бензил, фенилэтил, 3-(4-метоксифенил)пропил и т.п.

Термин «алкокси» относится к группе R-O-, в которой R необязательно замещен алкилом или необязательно замещенным циклоалкилом, или R представляет собой группу -Y-Z-, в которой Y представляет собой необязательно замещенный алкилен, а Z представляет собой необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил; или необязательно замещенный циклоалкенил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил имеют указанные выше значения. Предпочтительные алкокси группы представляют собой группу типа алкил-О- и их примерами могут служить метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, третбутокси, втор.-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси и т.п.

Термин «алкилтио» относится к группе R-S-, в которой R имеет значения указанные выше для алкокси.

Термин «алкенил» относится к насыщенному углеводородному монорадикалу с разветвленной или линейной цепью, предпочтительно содержащей 2-20 углеродных атомов, более предпочтительно, 2-10 углеродных атомов и еще более предпочтительно 2-6 углеродных атомов и содержащей 1-6, предпочтительно 1 двойную связь (винил). Предпочтительные алкенильные группы включают этенил или винил (-СН=СН₂), 1-пропилен или аллил (-СН₂СН=СН₂), изопропилен (-С(СН₃)=СН₂), бицикло [2.2.1] гептен и т.п. В том случае, если алкенил присоединен к атому азота, двойная связь не может находиться в альфа положении к азоту.

Термин «низший алкенил» относится к указанному выше алкенилу, содержащему 2-6 углеродных атомов.

Термин «замещенный алкенил» относится к указанной выше алкенильной группе, содержащей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила, и -SO₂-гетероарила. Если не имеется каких-либо иных ограничений, то все заместители могут необязательно быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенной амино, циано, и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n равно 0, 1 или 2.

Термин «алкинил» относится к монорадикалу ненасыщенного углеводорода, предпочтительно содержащего 2-20 углеродных атомов, более предпочтительно 2-10 углеродных атомов и еще более предпочтительно 2-6 углеродных атомов, и содержащего, по меньшей мере, 1 и предпочтительно 1-6 участков ацетиленовой (тройная связь) ненасыщенности. Предпочтительные алкинильные группы включают этинил, (-С≡СН), пропаргил (или пропинил, -С≡ССН₃) и т.д. В том случае, когда алкинил соединен с атомом азота, тройная связь не может находиться в альфа-положении к азоту.

Термин «замещенный алкинил» относится к указанной выше алкинильной группе, содержащей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила, и -SO₂-гетероарила. Если не имеется каких-либо иных ограничений, то все заместители могут необязательно быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенной амино, циано, и

-S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n равно 0, 1 или 2.

Термин «аминокарбонил» относится к группе -С(О)NRR, где каждый из R, независимо друг от друга, представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, или в которой группы R соединены друг с другом с образованием гетероциклической группы (например, морфолино группы). Если не имеется каких-либо иных ограничений, то все заместители могут быть необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенной амино, циано, и

-S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n равно 0, 1 или 2.

Термин «сложноэфирная группа» или «карбоксисложноэфирная группа» относится к группе -С(О)OR, где R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, или гетероциклил, которые могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенной амино, циано, или -S(O)_nR_a, где R_a представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n равно 0, 1 или 2.

Термин «ациламино» относится к группе -NRC(O)R, где каждый из R, независимо друг от друга, представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Все заместители могут быть необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенной амино, циано, или -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n равно 0, 1 или 2.

Термин «ацилокси» относится к группам -О(О)С-алкил, -О(О)С-циклоалкил, -О(О)С-арил, О(О)С-гетероарил и О(О)С-гетероциклил. Если не имеется каких-либо иных ограничений, то все заместители могут быть необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенной амино, циано, и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n равно 0, 1 или 2.

Термин «арил» относится к ароматической карбоциклической группе из 6-20 углеродных атомов, содержащей одно кольцо (например, фенил) или несколько колец (например, бифенил), или несколько конденсированных колец (например, нафтил или антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и т.п. Если не имеется каких-либо иных ограничений, касающихся определения арильного заместителя, то такие арильные группы могут быть необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила, и -SO₂-гетероарила. Если не имеется каких-либо иных ограничений, то все заместители необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенной амино, циано, и

-S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n равно 0, 1 или 2.

Термин «арилокси» относится к группе арил-О, в которой арильная группа имеет указанные выше значения и включает необязательно замещенные арильные группы, имеющие указанные выше значения. Термин «арилтио» относится к группе R-S-, где R имеет значения указанные для арила.

Термин «амино» относится к группе -NH₂.

Термин «замещенная амино» относится к группе -NRR, в которой каждый из R, независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, и гетероциклила, при условии, что обе группы R не являются водородом, или группы -Y-Z, в которой Y необязательно замещен алкиленом, а Z представляет собой алкенил, циклоалкенил или алкинил. Если не имеется каких-либо иных ограничений, то все заместители необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенной амино, циано, и -S(O)_nR, в которой R представляет собой алкил, арил, или гетероарил, а n равно 0, 1 или 2.

Термин «карбоксиалкил» относится к группам -С(О)О-алкил, -С(О)О-циклоалкил, где алкил и циклоалкил имеют указанные выше значения и могут быть необязательно замещены алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенной амино, циано, или -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил, гетероарил, а n равно 0, 1 или 2.

Термин «циклоалкил» относится к циклическим алкильным группам из 3-20 углеродных атомов содержащим одно циклическое кольцо или несколько конденсированных колец. Примерами таких циклоалкильных групп могут служить такие однокольцевые структуры, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и т.п., или такие структуры с несколькими кольцами, как адамантил и бицикло[2.2.1]гептан, или циклические алкильные группы, с которыми сконденсирована арильная группа, например индан и т.п.

Термин «замещенный циклоалкил» относится к циклоалкильным группам, содержащим 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если не имеется каких-либо иных ограничений, то все заместители необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенной амино, циано, и

-S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n равно 0, 1 или 2.

Термин «галоген» или «гало» относится к фтору, брому, хлору и иоду.

Термин «ацил» обозначает группу -С(О)R, в которой R представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил.

Термин «гетероарил» относится к ароматической группе (например, ненасыщенной), включающей 1-15 углеродных атомов и 1-14 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы в пределах, по меньшей мере, одного кольца.

Если не имеется каких-либо ограничений, касающихся определения гетероарильных заместителей, такие гетероарильные группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, предпочтительно, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила (алкиловый эфир), арилтио, гетероарила, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, аралкила, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила, и -SO₂-гетероарила. Если особо не оговорено, то все заместители могут быть необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенной амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n равно 0, 1 или 2. Такие гетероарильные группы могут содержать одно кольцо (например, пиридил или фурил) или несколько конденсированных колец (например, индолизинил, бензотиазол, или бензотиенил). Примерами азотных гетероциклов и гетероарилов, без конкретных ограничений, могут служить пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин и т.п., а также N-алкоксиазотсодержашие гетероарильные соединения.

Одним из вариантов определения R⁴ в формуле I является гетероарил, например, необязательно замещенный пиразол. Такое определение подразумевает пиразолы, присоединенные:

а) по положению N1 в молекуле пиразола, например, фрагмент пиразол-1-ила формулы:

в которой А обозначает место присоединения к положению 2 соединения формулы I, а R⁵, R⁶ и R⁷, независимо друг от друга, представляют собой водород или те необязательные заместители, что указаны выше для гетероарила; и

b) через любой углеродный атом пиразола, т.е. С-пиразолил формулы:

в которой А обозначает место присоединения к положению 2 соединения формулы I, а R⁸, R⁹ и R¹⁰, независимо друг от друга, представляют собой водород или те необязательные заместители, что указанны выше для гетероарила.

Предпочтительными фрагментами являются необязательно замещенный пиразол-1-ил и необязательно замещенный пиразол-4-ил. Предпочтительными заместителями служат водород, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, и необязательно замещенный гетероаралкил.

Термин «гетероарилокси» относится к группе гетероарил-О-.

Термин «гетероциклил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному монорадикалу, содержащему одно или несколько конденсированных колец, состоящему из 1-40 углеродных атомов и 1-10 гетероатомов, предпочтительно, 1-4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, входящих в состав кольца.

Если не имеется каких-либо ограничений, касающихся определения гетероциклического заместителея, то такие гетероциклические группы могут быть необязательно замещены 1-5, и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если особо не оговорено, то все заместители могут быть необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенной амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n равно 0, 1 или 2. Гетероциклические группы могут содержать одно кольцо или несколько конденсированных колец. Предпочтительные гетероциклические группы включают тетрагидрофуранил, морфолино, пиперидинил и т.п.

Термин «тиол» относится к группе -SH.

Термин «замещенная алкилтио» относится к группе -S- замещенный алкил.

Термин «гетероарилтиол» относится к группе -S-гетероарил, в которой гетероарильный фрагмент имеет указанные выше значения, включая необязательно замещенные гетероарильные группы, также имеющие указанные выше значения.

Термин «сульфоксид» относится к группе -S(O)R, в которой R представляет собой алкил, арил или гетероарил. Термин «замещенный сульфоксид» относится к группе -S(O)R, в которой R представляет собой замещенный алкил, замещенный арил, или замещенный гетероарил, имеющие указанные выше значения.

Термин «сульфон» относится к группе -S(O)₂R, в которой R представляет собой алкил, арил или гетероарил. Термин «замещенный сульфон» относится к группе -S(O)₂R, в которой R представляет собой замещенный алкил, замещенный арил, или замещенный гетероарил, имеющие указанные выше значения.

Термин «кето» относится к группе -С(О)-. Термин «тиокарбонил» относится к группе -С(S)-. Термин «карбокси» относится к группе -С(О)-ОН.

Термин «необязательный» или «необязательно» означает, что указанное последующее событие или обстоятельство может происходить или может не иметь места и что описание охватывает те случаи, когда указанное событие или обстоятельство имеет место, как и те случаи, когда этого не происходит.

Термин «соединение Формулы I» охватывает соединения изобретения, упомянутые в описании, а также их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сложные эфиры и пролекарства.

Термин «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству соединения Формулы I, которое достаточно для проведения лечения, описанного ниже, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от типа субъекта лечения и болезненного состояния, подлежащего лечению, веса и возраста пациента, тяжести болезненного состояния, способа применения и т.п., что может быть легко установлено специалистом данной области.

Термин «лечение» или «обработка» обозначает любое лечение заболевания млекопитающего, включающее:

(i) профилактику болезни, другими словами, предотвращение развития клинических симптомов заболевания;

(ii) подавление заболевания, т.е. задерживание развития клинических симптомов; и/или

(iii) облегчение болезненного состояния, т.е. регрессию клинических симптомов.

Во многих случаях соединения настоящего изобретения способны образовывать кислые и/или основные соли за счет наличия амино и/или карбоксильных или подобных групп. Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, сохраняющим биологическую эффективность и свойства соединений Формулы I, и не являющимися соединениями нежелательными в биологическом или ином отношениях. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли основания могут быть получены из неорганических или органических оснований. Соли, полученные с помощью неорганического основания, включают, например, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния. Соли, являющиеся производными органических оснований, без конкретных ограничений, включают соли первичных, вторичных или третичных аминов, например, алкиламинов, диалкиламинов, триалкиламинов, замещенных алкиламинов, ди(замещенный алкил)аминов, три(замещенный алкил)аминов, алкениламинов, диалкениламинов, триалкениламинов, замещенных алкениламинов, ди(замещенный алкенил)аминов, три(замещенный алкенил)аминов, циклоалкиламинов, ди(циклоалкил)аминов, три(циклоалкил)аминов, замещенных циклоалкиламинов, дизамещенных циклоалкиламинов, тризамещенных циклоалкиламинов, циклоалкениламинов, ди(циклоалкенил)аминов, три(циклоалкенил)аминов, замещенных циклоалкениламинов, дизамещенных циклоалкениламинов, тризамещенных циклоалкениламинов, ариламинов, диариламинов, триариламинов, гетероариламинов, дигетероариламинов, тригетероариламинов, гетероциклических аминов, дигетероциклических аминов, тригетероциклических аминов, смешанных ди- и триаминов, где, по меньшей мере, два заместителя в молекуле амина отличаются друг от друга и их выбирают из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклической группы и т.п. В эту же группу входят амины, два или три заместителя которых, совместно с атомом азота аминогруппы, образуют гетероциклическую или гетероарильную группу.

Конкретными примерами подходящих аминов могут служить изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изо-пропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, триметамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, N-этилпиперидин и т.п.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены из неорганических или органических кислот. Соли, являющиеся производными неорганических кислот, включают соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т.п. Соли, являющиеся производными органических кислот, включают соли уксусной кислоты, пропионовой кислоты, гликолевой кислоты, пировиноградной кислоты, оксалиновой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, п-толуолсульфокислоты, салициловой кислоты, и т.п.

Используемый в тексте термин «фармацевтически приемлемый носитель» охватывает любой и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические вещества и агенты, замедляющие всасывание, и т.п. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области. За исключением случаев несовместимости традиционных сред или агентов с активным ингредиентом, предусматривается их применение в терапевтических композициях. В состав композиций также могут вводиться активные дополнительные ингредиенты.

Наименование и нумерация соединений настоящего изобретения проиллюстрирована на репрезентативном соединении Формулы I, в котором R¹ представляет собой метил, R² представляет собой 4-(4-метоксифенил)пиразол-1-ил, R³ представляет собой гидроксиметил, а Х представляет собой ковалентную связь: