Гетероциклические соединения, фармацевтическая композиция и фармацевтическое средство на их основе и способ лечения

Гетероциклические соединения, фармацевтическая композиция и фармацевтическое средство на их основе и способ лечения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новому гетероциклическому соединению и его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают гипогликемическим действием, действием по снижению уровня липидов в крови, действием по улучшению инсулинорезистентности и PPAR (рецептор, активированный пероксисомным пролифератором) - активирующим действием. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное выше новое гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, настоящее изобретение относится к гипогликемическому средству, гиполипидемическому средству, средству, улучшающему инсулинорезистентность, терапевтическому средству для лечения диабета, терапевтическому средству для лечения осложнений диабета, средству, улучшающему толерантность к глюкозе, средству против артериосклероза, средству против ожирения, противовоспалительному средству, средству для профилактики или лечения PPAR-опосредованных заболеваний и средству для профилактики или лечения синдрома X, все эти средства содержат указанное выше новое гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль.

Предпосылки изобретения

В качестве лекарственных средств против диабета до настоящего времени использовали бигуанидные соединения, в качестве основного действия обладающие действием по ингибированию поглощения глюкозы через кишечный тракт и высвобождения глюкозы печенью, соединения сульфонилмочевины, в качестве основного действия обладающие действием по ускорению секреции инсулина и т.п. Однако бигуанидные соединения вызывают молочный ацидоз, а соединения сульфонилмочевины иногда вызывают серьезную гипогликемию из-за сильного гипогликемического действия. Поэтому необходимы соответствующие предосторожности при приеме этих соединений. В последние годы проводились активные исследования и разработки терапевтических средств для лечения диабета, не обладающих указанными недостатками, в результате чего были найдены различные соединения, обладающие действием по улучшению инсулинорезистентности.

Инсулинорезистентность играет важную роль, являясь причиной инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM), вместе со снижением секреции инсулина. В качестве средств, улучшающих инсулинорезистентность, известны различные тиазолидиновые соединения. Примеры таких соединений включают 5-[4-[(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)метокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион (общее название: троглитазон), который описан в патентах US4572912 и EP0139421B1, 5-[[4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (общее название: пиоглитазон), который описан в патентах US4687777 и EP0193256B1, и 5-[[4-[2-[N-метил-N-(пиридин-2-ил)амино]этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (общее название: розиглитазон), который описан в патентах US5002953 и EP0306228B1. Однако эти фармацевтические средства, улучшающие инсулинорезистентность, могут вызывать побочные эффекты, такие как гепатопатия, задержка жидкости, отек, мегалокардия, ожирение и т.п. Таким образом, было желательно разработать высокобезопасное средство, улучшающее инсулинорезистентность, эффективное для лечения NIDDM.

Краткое описание изобретения

Целью настоящего изобретения поэтому является обеспечение соединения, обладающего гипогликемическим действием, действием по снижению уровня липидов в крови, действием по улучшению инсулинорезистентности и PPAR-активирующим действием, которое имеет структуру, совершенно отличную от структуры традиционно используемых соединений, и которое является высокобезопасным, увеличив посредством этого разнообразие и расширив диапазон выбора гипогликемических средств, гиполипидемических средств, средств, улучшающих инсулинорезистентность, терапевтических средств от диабета, терапевтических средств от осложнений диабета, средств, улучшающих толерантность к глюкозе, средств против артериосклероза, средств против ожирения, противовоспалительных средств, средств для профилактики или лечения PPAR-опосредованных заболеваний и средств для профилактики или лечения синдрома X.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования, пытаясь решить указанные выше проблемы и обнаружили, что новое гетероциклическое соединение формулы (I)

где R¹ представляет атом водорода или C_1-6алкил;

R² представляет атом водорода, -CO-R³, где R³ представляет C_2-6алкил, необязательно замещенный галогеном, -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, где R⁴ необязательно является таким же, как другой R⁴, и представляет атом водорода или C_1-4алкил, и R⁵ представляет C_1-8алкил, C_2-8алкенил, арил или ароматический гетероцикл, -CO-C≡C-R⁶, где R⁶ представляет C_1-8алкил,

где m представляет целое число от 2 до 7, арил, необязательно замещенный арилC_1-3алкил, C_1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, C_2-6алкенил, C_3-8циклоалкил или C_3-8циклоалкилC_1-3алкил;

Y представляет

где R⁷ представляет атом водорода или C_1-4алкил, R⁸ представляет C_5-8алкил, C_4-8циклоалкил, C_1-4алкилтиоC_1-6алкил, R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-, где R⁹ необязательно является таким же, как другой R⁹,и представляет атом водорода или C_1-4алкил, и R¹⁰ представляет C_1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, C_2-8алкенил, арил, ароматический гетероцикл, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкилC_1-3алкил, C_1-4алкоксиC_1-6алкил, C_1-4алкилтиоC_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный (R⁹)₂N-, где R⁹ необязательно является таким же, как другой R⁹,и представляет атом водорода или C_1-4алкил, R¹²-CO-N(R¹¹)-, где R¹¹ представляет атом водорода или C_1-4алкил, и R¹² представляет C_1-6алкил или арил, R¹³-Z-, где R¹³ представляет C_1-8алкил или арил и Z представляет атом кислорода или атом серы, или

где k представляет целое число от 2 до 7 и X представляет атом кислорода или атом серы, или

R¹⁵-C(R¹⁴)=N-O- где R¹⁴ представляет атом водорода или C_1-4алкил и R¹⁵ представляет арил или ароматический гетероцикл;

Y-(CH₂)_n-О- связан с положением 6 или 7 тетрагидроизохинолинового скелета; и n представляет целое число от 1 до 4,

и его фармацевтически приемлемая соль обладают гипогликемическим действием, действием по снижению уровня липидов в крови, действием по улучшению инсулинорезистентности и PPAR-активирующим действием, а также высокой безопасностью.

Соответственно настоящее изобретение обеспечивает следующее:

[1] Новое гетероциклическое соединение формулы (I)

где

R¹ представляет атом водорода или C_1-6алкил;

R² представляет атом водорода, -CO-R³, где R³ представляет C_2-6алкил, необязательно замещенный галогеном, -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, где R⁴ необязательно является таким же, как другой R⁴, и представляет атом водорода или C_1-4алкил, и R⁵ представляет C_1-8алкил, C_2-8алкенил, арил или ароматический гетероцикл, -CO-C≡C-R⁶, где R⁶ представляет C_1-8алкил,

где m представляет целое число от 2 до 7, арил, необязательно замещенный арилC_1-3алкил, C_1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, C_2-6алкенил, C_3-8циклоалкил или C_3-8циклоалкилC_1-3алкил;

Y представляет

где R⁷ представляет атом водорода или C_1-4алкил, R⁸ представляет C_5-8алкил, C_4-8циклоалкил, C_1-4алкилтиоC_1-6алкил, R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-, где R⁹ необязательно является таким же, как другой R⁹,и представляет атом водорода или C_1-4алкил, и R¹⁰ представляет C_1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, C_2-8алкенил, арил, ароматический гетероцикл, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкилC_1-3алкил, C_1-4алкоксиC_1-6алкил, C_1-4алкилтиоC_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный (R⁹)₂N-, где R⁹ необязательно является таким же, как другой R⁹,и представляет атом водорода или C_1-4алкил, R¹²-CO-N(R¹¹)-, где R¹¹ представляет атом водорода или C_1-4алкил, и R¹² представляет C_1-6алкил или арил, R¹³-Z-, где R¹³ представляет C_1-8алкил или арил и Z представляет атом кислорода или атом серы, или

где k представляет целое число от 2 до 7 и X представляет атом кислорода или атом серы, или

R¹⁵-C(R¹⁴)=N-O-, где R¹⁴ представляет атом водорода или C_1-4алкил и R¹⁵ представляет арил или ароматический гетероцикл;

Y-(CH₂)_n-О- связан с положением 6 или 7 тетрагидроизохинолинового скелета; и

n представляет целое число от 1 до 4,

или его фармацевтически приемлемую соль.

[2] Новое гетероциклическое соединение по пункту [1], указанному выше, где в формуле (I) R² представляет необязательно замещенный арилC_1-3алкил, C_1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, C_2-6алкенил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкилC_1-3алкил, или

где m представляет целое число от 2 до 7, или его фармацевтически приемлемую соль.

[3] Новое гетероциклическое соединение по пункту [1], указанному выше, где в формуле (I) Y представляет

где R⁷ представляет атом водорода или C_1-4алкил, R⁸ представляет C_1-4алкилтиоC_1-6алкил, R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-, где R⁹ необязательно является таким же, как другой R⁹, и представляет атом водорода или C_1-4алкил, R¹⁰ представляет C_1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкилC_1-3алкил, C_1-4алкоксиC_1-6алкил, C_1-4алкилтиоC_1-6алкил, C_1-6алкил, замещенный (R⁹)₂N-, где R⁹ необязательно является таким же, как другой R⁹, и представляет атом водорода или C_1-4алкил,

или

где k представляет целое число от 2 до 7, и X представляет атом кислорода или атом серы, или его фармацевтически приемлемую соль.

[4] Новое гетероциклическое соединение по пункту [1], указанному выше, где в формуле (I) R² представляет атом водорода, -CO-R³,где R³ представляет C_2-6алкил, необязательно замещенный галогеном, -COC(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, где R⁴ необязательно является таким же, как другой R⁴,и представляет атом водорода или C_1-4алкил, и R⁵ представляет C_1-8алкил, C_2-8алкенил, арил или ароматический гетероцикл, -CO-C=C-R⁶,где R⁶ представляет C_1-8алкил или арил, Y представляет

где R⁷ представляет атом водорода или C_1-4алкил, R⁸ представляет C_5-8алкил, C_4-8циклоалкил, R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-, где R⁹ необязательно является таким же, как другой R⁹,и представляет атом водорода или C_1-4алкил, R¹⁰ представляет C_1-6алкил, C_2-8алкенил, арил или ароматический гетероцикл, R¹²-CO-N(R¹¹)-, где R¹¹ представляет атом водорода или C_1-4алкил и R¹² представляет C_1-6алкил или арил, или R¹³-Z-, где R¹³ представляет C_1-8алкил или арил и Z представляет атом кислорода или атом серы, и X представляет атом кислорода или атом серы, или R¹⁵-C(R¹⁴)=N-О-, где R¹⁴ представляет атом водорода или C_1-4алкил и R¹⁵ представляет арил или ароматический гетероцикл, или его фармацевтически приемлемую соль.

[5] Новое гетероциклическое соединение по пункту [2] или [3], указанному выше, где в формуле (I) Y-(CH₂)_n-О- связан с положением 7 тетрагидроизохинолинового скелета и n имеет значение 2, или его фармацевтически приемлемую соль.

[6] Новое гетероциклическое соединение по пункту [4], указанному выше, где в формуле (I) Y-(CH₂)_n-О- связан с положением 7 тетрагидроизохинолинового скелета и n имеет значение 2, или его фармацевтически приемлемую соль.

[7] Новое гетероциклическое соединение по пункту [6], указанному выше, где в формуле (I) Y представляет

где R⁷ представляет атом водорода или C_1-4алкил, R⁸ представляет R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-, где R⁹ необязательно является таким же, как другой R⁹,и представляет атом водорода или C_1-4алкил, и R¹⁰ представляет C_1-6алкил, C_2-8алкенил или арил, или его фармацевтически приемлемую соль.

[8] Новое гетероциклическое соединение по пункту [6], указанному выше, где в формуле (I) Y представляет

где R⁷ представляет атом водорода или C_1-4алкил, R⁸ представляет R¹³-Z-, где R¹³ представляет C_1-8алкил или арил и Z представляет атом серы, или его фармацевтически приемлемую соль.

[9] Новое гетероциклическое соединение по пункту [6], указанному выше, где в формуле (I) Y представляет

где R⁷ представляет атом водорода или C_1-4алкил и R⁸ представляет C_5-8алкил или C_4-8циклоалкил, или его фармацевтически приемлемую соль.

[10] Новое гетероциклическое соединение по пункту [5], указанному выше, где в формуле (I) Y представляет

где R⁷ представляет атом водорода или C_1-4алкил и R⁸ представляет R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-, где R⁹ необязательно является таким же, как другой R⁹, и представляет атом водорода или C_1-4алкил и R¹⁰ представляет C_3-8циклоалкил, или его фармацевтически приемлемую соль.

[11] Новое гетероциклическое соединение по любому из пунктов [7]-[10], указанных выше, где в формуле (I) R² представляет -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, где R⁴ представляет атом водорода и R⁵ представляет C_1-8алкил или C_2-8алкенил, или его фармацевтически приемлемую соль.

[12] Новое гетероциклическое соединение по любому из пунктов [7]-[10], указанных выше, где в формуле (I) R² представляет -CO-C=C-R⁶, где R⁶ представляет C_1-8алкил, или его фармацевтически приемлемую соль.

[13] Новое гетероциклическое соединение по пункту [6], указанному выше, где в формуле (I) Y представляет

где R⁷ представляет C_1-4алкил, R⁸ представляет R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-, где R⁹ необязательно является таким же, как другой R⁹, и представляет атом водорода или C_1-4алкил, и R¹⁰ представляет C_1-6алкил, и X представляет атом кислорода, или его фармацевтически приемлемую соль.

[14] Новое гетероциклическое соединение по пункту [6], указанному выше, где в формуле (I) Y представляет

где R⁷ представляет C_1-4алкил, R⁸ представляет R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-, где R⁹ представляет атом водорода и R¹⁰ представляет арил, и X представляет атом кислорода, или его фармацевтически приемлемую соль.

[15] Новое гетероциклическое соединение по пунктам [4] или [5], указанным выше, где в формуле (I) Y выбран из следующих групп (a)-(n):

и

или его фармацевтически приемлемую соль.

[16] Новое гетероциклическое соединение по пункту [1], указанному выше, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1)-(16), такое как:

(1) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(2) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(3) 2-(2-гексиноил)-7-[2-(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(4) 7-[2-(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-2-пентафторпропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(5) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-стирилтиазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(6) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-(1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(7) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-(1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(8) 2-(2-гексиноил)-7-[2-(5-метил-2-(1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(9) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-(1,3-пентадиен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(10) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-пентилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(11) 7-[2-(2-циклопентил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,(12) 7-[2-(2-циклогексил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(13) 7-[2-(2-бензоиламинотиазол-5-ил)этокси]-2-(2-гептеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(14) 7-[2-(2-бутириламинотиазол-5-ил)этокси]-2-(2-гептеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(15) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(4-метил-2-фенилсульфанилтиазол-5-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и

(16) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(1-фенилэтилиденаминокси)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

или его фармацевтически приемлемую соль.

[17] Новое гетероциклическое соединение по пункту [1], указанному выше, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1)-(3), такое как:

(1) 7-[2-(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-2-пентафторпропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(2) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и

(3) 2-(2-гексиноил)-7-[2-(5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

или его фармацевтически приемлемую соль.

[18] Новое гетероциклическое соединение по пункту [1], указанному выше, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1)-(17), такое как:

(1) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(2) 2-(2-гептеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(3) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(1-гексен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(4) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(5-метил-1-гексен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(5) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(1-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(6) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(1-метил-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(7) 2-(2-гексеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(8) 7-{2-[5-метил-2-(1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси)-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(9) 7-{2-[2-(4,4-диметил-1-пентен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(10) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(3-метил-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(11) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-(2-{5-метил-2-[2-(1-метилциклогексан-1-ил)винил]оксазол-4-ил}этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(12) 7-{2-[2-(3,3-диметил-1-бутен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(13) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(3-метокси-1-пропен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(14) 7-{2-[2-(2-циклопентилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси)-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(15) 7-{2-[2-(2-циклогексилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(16) 2-(3-бутенил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и

(17) 7-{2-[5-метил-2-(4-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси)-2-(4-пентенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

или его фармацевтически приемлемую соль.

[19] Новое гетероциклическое соединение по пункту [1], указанному выше, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1)-(8), такое как:

(1) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(2) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(3) 2-(2-гептеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(4) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(транс-1-гексен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(5) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(5-метил-транс-1-гексен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(6) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(1-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(7) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(1-метил-транс-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и

(8) 2-(2-гексеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

или его фармацевтически приемлемую соль.

[20] Новое гетероциклическое соединение по пункту [1], указанному выше, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1)-(6), такое как:

(1) 7-{2-[5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(2) 7-{2-[2-(4,4-диметил-транс-1-пентен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(3) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(3-метил-транс-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(4) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-(2-{5-метил-2-[2-транс-(1-метилциклогексан-1-ил)винил]оксазол-4-ил)этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(5) 7-{2-[2-(3,3-диметил-транс-1-бутен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и

(6) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(3-метокси-транс-1-пропен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

или его фармацевтически приемлемую соль.

[21] Новое гетероциклическое соединение по пункту [1], указанному выше, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1) или (2), такое как:

(1) 7-{2-[2-(транс-2-циклопентилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси)-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(2) 7-{2-[2-(транс-2-циклогексилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

или его фармацевтически приемлемую соль.

[22] Новое гетероциклическое соединение по пункту [1], указанному выше, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1) или (2), такое как:

(1) 2-(3-бутенил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(2) 7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(4-пентенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

или его фармацевтически приемлемую соль.

[23] Новое гетероциклическое соединение по пункту [1], указанному выше, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1)-(9), такое как:

(1) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(2) 7-{2-[2-(транс-2-циклопентилвинил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(3) 7-{2-[2-(транс-2-циклогексилвинил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(4) 2-(2-гептеноил)-7-{2-[2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(5) 2-(2-гексеноил)-7-{2-[2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(6) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(транс-1-гексен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(7) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(1-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(8) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(1-метил-транс-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и

(9) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[(5-метил-транс-1-гексен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

или его фармацевтически приемлемую соль.

[24] Фармацевтическую композицию, содержащую новое гетероциклическое соединение по любому из пунктов [1]-[23], указанных выше, или его фармацевтически приемлемую соль.

[25] Фармацевтическое средство, содержащее новое гетероциклическое соединение по любому из пунктов [1]-[23], указанных выше, или его фармацевтически приемлемую соль, при этом указанное средство выбрано из группы, включающей гипогликемическое средство, гиполипидемическое средство, средство, улучшающее инсулинорезистентность, терапевтическое средство от диабета, терапевтическое средство от осложнений диабета, средство, улучшающее толерантность к глюкозе, средство против артериосклероза, средство против ожирения, противовоспалительное средство, средство для профилактики или лечения PPAR-опосредованных заболеваний и средство для профилактики или лечения синдрома X.

[26] Способ профилактики или лечения гипергликемии, гиперлипидемии, заболеваний, вызванных резистентностью к инсулину, диабета, осложнений диабета, нарушенной толерантности к глюкозе, артериосклероза, ожирения, воспаления, PPAR-опосредованного заболевания или синдрома Х, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества гетероциклического соединения по любому из пунктов [1]-[23], указанных выше, или его фармацевтически приемлемой соли.

[27] Применение нового гетероциклического соединения по любому из пунктов [1]-[23], указанных выше, или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения гиперлипидемии, заболеваний, вызванных резистентностью к инсулину, диабета, осложнений диабета, нарушенной толерантности к глюкозе, артериосклероза, ожирения, воспаления, PPAR-опосредованного заболевания или синдрома Х.

Подробное описание изобретения

Каждый используемый в данном описании символ означает следующее.

C_1-4алкил для R⁴, R⁷, R⁹, R¹¹ и R¹⁴ представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п., предпочтительно метил, этил, пропил и изопропил.

C_1-6алкил для R¹, R¹⁰ и R¹² представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил и т.п., предпочтительно метил, этил, пропил, трет-бутил, бутил, изобутил и изопентил.

C_1-8алкил для R⁵, R⁶ и R¹³ представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил и т.п., предпочтительно метил, этил, пропил, трет-бутил, бутил, пентил и гексил.

C_5-8алкил для R⁸ представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 5 до 8 атомов углерода, такой как пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил и т.п., предпочтительно пентил, неопентил и гексил.

В определении "C_2-6алкил, необязательно замещенный галогеном" для R³, галоген представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или атом фтора. C_2-6алкил представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, такой как этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, гексил и т.п. Примерами C_2-6алкила, замещенного галогеном, являются 2-хлорэтил, 2-бромметил, 2-иодэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 2,2,3,3-тетрафторпропил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трифторбутил, 5,5,5-трифторпентил, 6,6,6-трифторгексил и т.п., предпочтительно 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил и 2,2,3,3-тетрафторпропил.

В определении "C_1-6алкил, необязательно замещенный галогеном" для R² и R¹⁰, галоген представляет собой атом хлора, атом брома, атом иода или атом фтора. C_1-6алкил представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, гексил и т.п. Примерами C_1-6алкила, замещенного галогеном, являются фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, трибромметил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2-иодэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 2,2,3,3-тетрафторпропил, 3-фторпропил, 3,3-дифторпропил, 3,3,3,2,2-пентафторпропил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трифторбутил, 5,5,5-трифторпентил, 6,6,6-трифторгексил и т.п., предпочтительно 3-фторпропил, 3,3-дифторпропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2-дифторэтил, 3,3,3-трифторпропил и 3,3,3,2,2-пентафторпропил.

C_3-8циклоалкил для R² и R¹⁰ представляет собой циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п., предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

C_4-8циклоалкил для R⁸ представляет собой циклоалкил, содержащий от 4 до 8 атомов углерода, такой как циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п., предпочтительно циклопентил и циклогексил.

C_2-8алкенил для R⁵ и R¹⁰ представляет собой алкенил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 8 атомов углерода, такой как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 5-гептенил, 6-гептенил, 1-октенил, 2-октенил, 3-октенил, 4-октенил, 5-октенил, 6-октенил, 7-октенил и т.п., предпочтительно 1-пропенил, 1-бутенил, 1-пентенил и 1-гексенил.

C_2-6алкенил для R² представляет собой алкенил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, такой как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил и т.п., предпочтительно 3-бутенил, 4-пентенил и 5-гексенил.

Примерами арила для R², R⁵, R¹⁰, R¹², R¹³ и R¹⁵ являются фенил, нафтил и т.п., предпочтительно фенил.

В качестве ароматического гетероцикла для R⁵, R¹⁰ и R¹⁵ предпочтительными являются моноциклическое гетерокольцо и конденсированное гетерокольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы. Конденсированный гетероцикл в настоящем изобретении представляет собой двухкольцевую систему, которая включает систему, содержащую гетероатомы в обоих кольцах. Предпочтительное моноциклическое гетерокольцо представляет собой 5- или 6-членное кольцо. Гетерокольцо, являющееся частью предпочтительного конденсированного гетерокольца, представляет собой 5- или 6-членное гетерокольцо, а кольцо без гетерокольца, являющегося частью предпочтительного конденсированного гетероцикла, представляет собой 5- или 6-членное кольцо. Ароматическое гетерокольцо представляет собой, например, моноциклическое гетерокольцо, такое как фурил, тиенил, пиридил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил и т.п.; конденсированное гетерокольцо, такое как индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, индазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензоимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, бензоксазинил, бензотиазинил, фуро[2,3-b]пиридил, тиено[2,3-b]пиридил, нафтиридинил, имидазопиридил, оксазолопиридил, тиазолопиридил и т.п., из которых предпочтительными являются фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, тиазолил, индолил, индолинил, бензофуранил, бензотиофенил, хинолил и изохинолил.

C_3-8циклоалкилC_1-3алкил для R² и R¹⁰ представляет собой группу, в которой циклоалкильная часть содержит от 3 до 8 атомов углерода, а алкильная часть представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, например, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил, циклопропилэтил, циклобутилэтил, циклопентилэтил, циклогексилэтил, циклогептилэтил, циклооктилэтил, циклопропилпропил, циклобутилпропил, циклопентилпропил, циклогексилпропил, циклогептилпропил, циклооктилпропил, 1-метилциклопентил-1-ил, 1-метилциклогексил-1-ил и т.п. Предпочтительными являются циклопропилметил, циклопропилэтил, 1-метилциклопентил-1-ил, 1-метилциклогексил-1-ил, циклопентилметил и циклогексилметил.

C_1-4алкоксиC_1-6алкил для R¹⁰ представляет группу, в которой алкоксифрагмент представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, а алкильный фрагмент представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, например, метоксиметил, этоксиметил, пропилоксиметил, изопропилоксиметил, бутоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, пропилоксиэтил, бутоксиэтил, метоксипропил, этоксипропил, пропилоксипропил, бутоксипропил, метоксибутил, этоксибутил, пропилоксибутил, бутоксибутил, метоксипентил, этоксипентил, пропилоксипентил, бутоксипентил, метоксигексил, этоксигексил, пропилоксигексил, бутоксигексил и т.п. Предпочтительными являются метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил, пропилоксиметил, изопропилоксиметил и этоксиэтил.

Необязательно замещенный арилC_1-3алкил для R² представляет собой арил, замещенный, по меньшей мере, одним алкилом с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 1 до 3 атомов углерода, такой, в котором арильный фрагмент представляет собой фенил, нафтил и т.п., а алкильный фрагмент представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 3 атомов углерода. Когда он не замещен указанным выше заместителем, то представляет собой, например, бензил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2-фенилэтил, 2-(1-нафтил)этил, 2-(2-нафтил)этил, 3-фенилпропил, 3-(1-нафтил)пропил, 3-(2-нафтил)пропил, 1-фенилэтил, 2-фенилпропил, 1-(1-нафтил)этил, 1-(2-нафтил)этил, 1-(1-нафтил)пропил, 1-(2-нафтил)пропил, 2-(1-нафтил)пропил, 2-(2-н