Производные пиперазина, фармацевтические композиции, их содержащие, и применение в качестве антагонистов ccr5

Производные пиперазина, фармацевтические композиции, их содержащие, и применение в качестве антагонистов ccr5

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Описание

Предшествующий уровень техники

Настоящее изобретение относится к производным пиперазина, применимым в качестве селективных антагонистов CCR5, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам лечения с помощью этих соединений. Настоящее изобретение также относится к использованию комбинации антагониста CCR5, соответствующего настоящему изобретению, и одного или большего количества противовирусных или других препаратов, используемых для лечения инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Настоящее изобретение также относится к использованию антагониста CCR5, соответствующего настоящему изобретению, в чистом виде или в комбинации с другим препаратом, при лечении отторжения трансплантанта цельного органа, болезни "трансплантант против хозяина", артрита, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, атопического дерматита, псориаза, астмы, аллергических заболеваний и рассеянного склероза.

Несомненным является глобальный кризис здравоохранения, вызванный ВИЧ, возбудителем синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), и, хотя последние достижения лекарственной терапии привели к успеху в замедлении прогрессирования СПИД, все еще сохраняется необходимость в более безопасном, более эффективном, менее дорогостоящем способе борьбы с этим вирусом.

Сообщали, что ген CCR5 играет роль в сопротивлении инфицированию ВИЧ. Инфицирование ВИЧ начинается с присоединения вируса к мембране клетки-мишени путем взаимодействия с клеточным рецептором CD4 и молекулой сорецептора хемокина и продолжается путем репликации и распространения инфицированных клеток в крови и других тканях. Имеются различные хемокиновые рецепторы, но для макрофагового тропического ВИЧ, предположительно основного патогенного штамма, который реплицируется in vivo на ранних стадиях инфицирования, главным хемокиновым рецептором, необходимым для вхождения ВИЧ в клетку, является CCR5. Поэтому создание помех взаимодействию между вирусным рецептором CCR5 и ВИЧ может заблокировать вхождение ВИЧ в клетку. Настоящее изобретение относится к небольшим молекулам, которые являются антагонистами CCR5.

Сообщали, что рецепторы CCR5 опосредуют перенос клеток при воспалительных заболеваниях, таких как артрит, ревматоидный артрит, атопический дерматит, псориаз, астма и аллергические заболевания, и предполагается, что ингибиторы таких рецепторов применимы для использования при лечении таких заболеваний, а также при лечении других воспалительных заболеваний и патологических состояний, таких как воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, отторжение трансплантанта цельного органа и болезнь "трансплантант против хозяина".

Родственные производные пиперазина, являющиеся антагонистами мускарина, применимые для лечения нарушений познавательной способности, таких как болезнь Альцгеймера, раскрыты в патентах США 5883096, 6037352, 5889006.

А-М. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9: 187 - 203 (1998), раскрыли применяющиеся в настоящее время способы клинического лечения ВИЧ-1-инфекций у людей, включающие комбинации хотя бы трех лекарственных препаратов, или так называемую антиретровирусную терапию ("ВААВТ"); ВААВТ включает различные комбинации нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ("НИОТ"), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ("ННИОТ") и ингибиторы протеазы ВИЧ ("ИП"). Для восприимчивых, не употребляющих наркотиков пациентов ВААВТ эффективно уменьшает смертность и перерастание ВИЧ-1 в СПИД. Однако эти полилекарственные способы лечения не приводят к уничтожению ВИЧ-1, а длительное лечение обычно приводит к возникновению полилекарственной резистентности. Поэтому приоритетной остается задача разработки новых способов лекарственного лечения, обеспечивающих более эффективное воздействие на ВИЧ-1.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к лечению ВИЧ-инфекции, включающей назначение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества антагониста CCR5, описываемого структурной формулой I:

или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли, где

R означает R⁸-фенил, R⁸-пиридил, R⁸-тиофенил или R⁸-нафтил;

R¹ означает водород или C₁-С₆-алкил;

R² означает R⁹-, R¹⁰-, R¹¹-фенил; R⁹-, R¹⁰-, R¹¹-замещенный 6-членный гетероарил; R⁹-, R¹⁰-, R¹¹-замещенный 6-членный гетероарил-N-оксид; R¹²-, R¹³-замещенный 5-членный гетероарил; нафтил; флуоренил; дифенилметил

R³ означает водород, C₁-С₆-алкил, (С₁-С₆)-алкокси-(С₁-С₆)-алкил, С₃-С₁₀-циклоалкил, С₃-С₁₀-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил, R⁸-фенил, R⁸-фенил-(C₁-C₆)-алкил, R⁸-нафтил, R⁸-нафтил-(C₁-C₆)-алкил, R⁸-гетероарил или R⁸-гетероарил-(C₁-C₆)-алкил.

R⁴, R⁵, R⁷ и R¹³ независимо выбраны из группы, включающей водород и (C₁-С₆)-алкил;

R⁶ означает водород, C₁-С₆-алкил или С₂-С₆-алкенил;

R⁸ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, галоген, C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкоксил, -CF₃, CF₃О-, СН₃С(О)-, -CN, СН₃SO₂-, CF₃SO₂-, R¹⁴-фенил, R¹⁴-бензил, СН₃С(=NOCH₃), CH₃C(=NOCH₂CH₃),

-NH₂, -NHCOCF₃, -NHCONH-(C₁-C₆)-алкил, -NHCO-(С₁-С₆)-алкил, -NHSO₂-(C₁-С₆)-алкил, 5-членный гетероарил и

где Х означает -О-, -NH- или -N(СН₃)-;

R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из группы, включающей (С₁-С₆)-алкил, галоген, -NR¹⁷R¹⁸, -ОН, -CF₃, -ОСН₃, -O-ацил, -OCF₃ и -Si(СН₃)₃;

R¹¹ означает R⁹, водород, фенил, -NO₂, -CN, -CH₂F, -CHF₂, -СНО, CH=NOR¹⁷, пиридил, пиридил-N-оксид, пиримидил, пиразинил, -N(R¹⁷)CONR¹⁸R¹⁹, -NHCONH(хлор-(С₁-С₆)-алкил), -NHCONH((C₃-C₁)-циклоалкил-(C₁-C₆)-алкил), -NHCO(C₁-C₆)-алкил, -NHCOCF₃, -NHSO₂N((С₁-С₆)-алкил)₂, -NHSO₂(C₁-C₆)-алкил, -N(SO₂CF₃)₂, -NHCO₂(С₁-С₆)-алкил, С₃-С₁₀-циклоалкил, -SR²⁰, -SOR²⁰, -SO₂R²⁰, -SO₂NH(C₁-C₆)-алкил, -OSO₂(С₁-С₆)-алкил, -OSO₂CF₃, гидрокси-(С₁-С₆)-алкил), -CONR¹⁷R¹⁸, -CON(CH₂CH₂-O-СН₃)₂, -OCONH(C₁-C₆)-алкил, -CO₂R¹⁷, -Si(СН₃)₃ или -В(ОС(СН₃)₂)₂;

R¹² означает (С₁-С₆)-алкил, -NH₂ или R¹⁴-фенил;

R¹⁴ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, (С₁-С₆)-алкил, -CF₃, -CO₂R¹⁷, -CN, (С₁-С₆)-алкоксил и галоген;

R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей водород и C₁-С₆-алкил, или R¹⁵ и R¹⁶ совместно представляют собой С₂-С₅-алкиленовую группу и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спирановое кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода;

R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ независимо выбраны из группы, включающей Н и C₁-С₆-алкил; и

R²⁰ означает C₁-С₆-алкил или фенил.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R означает R⁸-фенил или R⁸-нафтил, в особенности, если R⁸ является единственным заместителем, и в особенности, если заместитель R⁸ находится в 4-положении. Для группы R⁸-фенил предпочтительными заместителями R⁸ являются -CF₃, -OCF₃, СН₃SO₂-, СН₃СО-, CH₃C(=NOCH₃)-, Br и I. Для группы R⁸-нафтил предпочтительным заместителем R⁸ является C₁-С₆-алкоксил. Также предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R³ означает водород, (С₁-С₆)-алкил, R⁸-фенил, R⁸-бензил или R⁸-пиридил; более предпочтительными заместителями R³ являются метил, этил, фенил, бензил и пиридил. Предпочтительно, чтобы R¹ означал водород. Для соединений формулы I предпочтительно, чтобы R⁶ означал водород или метил, в особенности метил. Предпочтительно, чтобы R⁴ означал метил; предпочтительно, чтобы R⁵ и R⁷ означали водород.

В соединениях формулы I предпочтительно, чтобы R² означал R⁹-, R¹⁰-, R¹¹-фенил, R⁹-, R¹⁰-, R¹¹-пиридил или его N-оксид, или R⁹-, R¹⁰-, R¹¹-пиримидил. Если R² означает пиридил, то предпочтительно, чтобы он представлял собой 3- или 4-пиридил, а если он означает пиримидил, то предпочтительно, чтобы он представлял собой 5-пиримидил. Предпочтительно, чтобы заместители R⁹ и R¹⁰ были присоединены к циклическим атомам углерода, соседним с атомом углерода, соединяющим цикл с остальной частью молекулы, а заместитель R¹¹ может быть присоединен к любому остальных незамещенных циклических атомов углерода, например, как это показано на следующих структурах:

Предпочтительными заместителями R⁹ и R¹⁰ являются: (С₁-С₆)-алкил, в особенности метил; галоген, в особенности хлор или бром, -ОН и -NH₂. Если R² означает фенил, то предпочтительно, чтобы R¹¹ означал водород или -ОН; если R¹¹ означает пиридил, то предпочтительно, чтобы R¹¹ означал водород, а если R² означает пиримидил, то предпочтительно, чтобы R¹¹ означал водород, метил или фенил. Примерами особенно предпочтительных групп R² являются следующие:

Также заявлены в качестве новых соединения, являющиеся антагонистами CCR5, описываемые структурной формулой II:

или его приемлемая с фармацевтической точки зрения соль, где

(1) R^a означает R^8a-фенил, R^8b-пиридил, R^8b-тиофенил или R⁸-нафтил;

R¹ означает водород или C₁-С₆-алкил;

R² означает R⁹-, R¹⁰-, R¹¹-фенил; R⁹-, R¹⁰-, R¹¹-замещенный 6-членный гетероарил; R⁹-, R¹⁰-, R¹¹-замещенный 6-членный гетероарил-N-оксид; R¹²-, R¹³-замещенный 5-членный гетероарил; нафтил; флуоренил; дифенилметил

R³ означает водород, C₁-С₆-алкил, (С₁-С₆)-алкокси-(С₁-С₆)-алкил, С₃-С₁₀-циклоалкил, С₃-С₁₀-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил, R⁸-фенил, R⁸-фенил-(С₁-С₆)-алкил, R⁸-нафтил, R⁸-нафтил-(C₁-C₆)-алкил, R⁸-гетероарил или R⁸-гетероарил(С₁-С₆)-алкил.

R⁴, R⁵, R⁷ и R¹³ независимо выбраны из группы, включающей водород и (С₁-С₆)-алкил;

R⁶ означает водород, C₁-С₆-алкил или С₂-С₆-алкенил;

R⁸ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, галоген, C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкоксил, -CF₃, CF₃О-, СН₃С(О)-, -CN, СН₃SO₂-, CF₃SO₂-, R¹⁴-фенил, R¹⁴-бензил, СН₃С(=NOCH₃), CH₃C(=NOCH₂CH₃),

-NH₂, -NHCOCF₃, -NHCONH-(C₁ -C₆)-алкил, -NHCO-(С₁-С₆)-алкил, -NHSO₂-(C₁-С₆)-алкил, 5-членный гетероарил и

где Х означает -О-, -NH- или -N(СН₃)-;

R^8a означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, галоген, -CF₃, CF₃О-, -CN, CF₃SO₂-, R¹⁴-фенил, -NHCOCF₃, 5-членный гетероарил и

где Х такой, как определено выше;

R^8b означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, галоген, -CF₃, CF₃О-, СН₃С(О)-, -CN, CF₃SO₂-, R¹⁴-бензил, CH₃C(=NOCH₃), CH₃C(=NOCH₂CH₃),

-NHCOCF₃, 5-членный гетероарил и

где Х такой, как определено выше;

R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из группы, включающей (С₁-С₆)-алкил, галоген, -NR¹⁷R¹⁸, -ОН, -CF₃, -ОСН₃, -O-ацил, -OCF₃ и -Si(СН₃)₃;

R¹¹ означает R⁹, водород, фенил, -NO₂, -CN, -CH₂F, -CHF₂, -СНО, -CH=NOR¹⁷, пиридил, пиридил-N-оксид, пиримидил, пиразинил, -N(R¹⁷)CONR¹⁸R¹⁹, -NHCONH(хлор-(C₁-C₆)-алкил), -NHCONH((C₃-C₁)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил), -NHCO(C₁-C₆)-алкил, -NHCOCF₃, -NHSO₂N((C₁-C₆)-алкил)₂, -NHSO₂(С₁-С₆)-алкил, -N(SO₂CF₃)₂, -NHCO₂(С₁-С₆)-алкил, С₃-С₁₀-циклоалкил, -SR²⁰, -SOR²⁰, -SO₂R²⁰, -SO₂NH(C₁-C₆)-алкил, -OSO₂(С₁-С₆)-алкил, -OSO₂CF₃, гидрокси-(С₁-С₆)-алкил), -CONR¹⁷R¹⁸, -CON(CH₂CH₂-O-CH₃)₂, -OCONH(C₁-C₆)-алкил, -CO₂R¹⁷, -Si(СН₃)₃ или -В(ОС(СН₃)₂)₂;

R¹² означает (С₁-С₆)-алкил, -NH₂ или R¹⁴-фенил;

R¹⁴ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, (C₁-C₆)-алкил, -CF_3, -CO₂R¹⁷, -CN, (C₁-C₆)-алкоксил и галоген; R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей водород и С₁-С₆-алкил, или R¹⁵ и R¹⁶ совместно представляю собой C₂-C₅-алкиленовую группу и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спирановое кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода;

R¹⁷,R¹⁸ и R¹⁹ независимо выбраны из группы, включающей H и С₁-С₆-алкил; и R²⁰ означает С₁-С₆-алкил или фенил.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R означает R⁸-фенил или R⁸-нафтил, в особенности, если R⁸ является единственным заместителем, и в особенности, если заместитель R⁸ находится в 4-положении. Для группы R⁸-фенил предпочтительными заместителями R⁸ являются -CF₃,-OCF₃, CH₃SO₂-, CH₃CO-, CH₃C(=NOCH₃)-, Br и I. Для группы R⁸-нафтил предпочтительным заместителем R⁸ является С₁-С₆-алкоксил. Также предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R³ означает водород, (С₁-С₆)-алкил, R⁸-фенил, R⁸-бензил или R⁸-пиридил; более предпочтительными заместителями R³ являются метил, этил, фенил, бензил и пиридил. Предпочтительно, чтобы R¹ означал водород. Для соединения формулы I предпочтительно, чтобы R⁶ означал водород или метил, в особенности метил. Предпочтительно, чтобы R⁴ означал метил; предпочтительно, чтобы R⁵ и R⁷ означали водород.

В соединениях формулы I предпочтительно, чтобы R² означал R⁹-, R¹⁰-, R¹¹-фенил, R⁹-, R¹⁰-, R¹¹-пиридил или его N-оксид, или R⁹-, R¹⁰-, R¹¹-пиримидил. Если R² означает пиридил, то предпочтительно, чтобы он представлял собой 3- или 4-пиридил, а если он означает пиримидил, то предпочтительно, чтобы он представлял собой 5-пиримидил. Предпочтительно, чтобы заместители R⁹ и R¹⁰ были присоединены к циклическим атомам углерода, соседним с атомом углерода, соединяющим цикл с остальной частью молекулы, а заместитель R¹¹ может быть присоединен к любому из остальных незамещенных циклических атомов углерода, например, как это показано на следующих структурах:

Предпочтительными заместителями R⁹ и R¹⁰ являются С₁-С₆-алкил, в особенности метил; галоген, в особенности хлор или бром, -OH и -NH₂. Если R² означает фенил, то предпочтительно, чтобы R¹¹ означал водород или -OH; если R² означает пиридил, что предпочтительно, чтобы R¹¹ означал водород, а если R² означает пиримидил, что предпочтительно, чтобы R¹¹ означал водород, метил или фенил. Примерами особенно предпочтительных групп R² являются следующие:

Также заявлены в качестве новых соединения, являющиеся антагонистами CCR5, описываемые структурной формулой II:

или его приемлемая с фармацевтической точки зрения соль, где

(1) R^a означает R^8a-фенил, R^8b-пиридил, R^8b-тиофенил или R⁸-нафтил;

R¹ означает водород или С₁-С₆-алкил;

R² означает R⁹-, R¹⁰-, R¹¹-фенил; R⁹-, R¹⁰-, R¹¹-замещенный 6-членный гетероарил; R⁹-, R¹⁰-, R¹¹-замещенный 6-членный гетероарил-N-оксид; R¹²-, R¹³-замещенный 5-членный гетероарил; нафтил; флуоренил; дифенилметил

R³ означает водород, С₁-С₆-алкил, (С₁-С₆)-алкокси-(С₁-С₆)-алкил, С₃-С₁₀-циклоалкил, С₃-С₁₀-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил, R⁸-фенил, R⁸-фенил-(С₁-С₆)-алкил, R⁸-нафтил, R⁸-нафтил-(С₁-С₆)-алкил, R⁸-гетероарил или R⁸-гетероарил-(С₁-С₆)-алкил.

R⁴, R⁵, R⁷ и R¹³ независимо выбраны из группы, включающей водород и (С₁-С₆)-алкил;

R⁶ означает водород, С₁-С₆-алкил или С₂-С₆-алкенил;

R⁸ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, галоген, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкоксил, -CF_3, CF₃О-, СН₃С(О)-, -CN, CH₃SO₂-, CF₃SO₂-, R¹⁴-фенил, R¹⁴-бензил, СН₃С(=NOCH₃), СН₃С(=NOCH₂CH₃),

-NH₂, -NHCOCF₃, -NHCONH-(С₁-С₆)-алкил, -NHCO-(С₁-С₆)-алкил, -NHSO₂-(С₁-С₆)-алкил, 5-членный гетероарил и

где X означает -O-, -NH- или -N(CH₃)-;

R^8a означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, галоген, -CF_3, CF₃О-, -CN, CF₃SO₂-, R¹⁴-фенил, -NHCOCF₃, 5-членный гетероарил и

где X такой, как определено выше;

R^8b означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, галоген, -CF_3, CF₃О-, СН₃С(О)-, -CN, CF₃SO₂-, R¹⁴-бензил, CH₃C(=NOCH₃), CH₃C(=NOCH₂CH₃),

-NOCOCF₃, 5-членный гетероарил и

где X такой, как определено выше;

R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из группы, включающей (С₁-С₆)-алкил, галоген, -NR¹⁷R¹⁸, -OH, -CF_3, -OCH₃, -O-ацил, -OCF₃ и -Si(СН₃)₃;

R¹¹ означает R⁹, водород, фенил, -NO_2, -CN, -CH₂F, -CHF₂, -CHO, -CH=NOR¹⁷, пиридил, пиридил-N-оксид, пиримидил, пиразинил, -N(R¹⁷)CONR¹⁸R¹⁹, -NHCONH(хлор-(С₁-С₆)-алкил), -NHCONH((С₃-С₁)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил), -NHCO(С₁-С₆)-алкил, -NHCOCF₃, -NHSO₂N((С₁-С₆)-алкил)₂, -NHSO₂(С₁-С₆)-алкил, -N(SO₂CF₃)₂, -NHCO₂(С₁-С₆)-алкил, C₃-C₁₀-циклоалкил, -SR²⁰, -SOR²⁰, -SO₂R²⁰, -SO₂NH(С₁-С₆)-алкил, -OSO₂(С₁-С₆)-алкил, -OSO₂CF₃, гидрокси-(С₁-С₆)-алкил), -CONR¹⁷R¹⁸, -CON(CH₂CH₂-O-CH₃)₂, -OCONH(С₁-С₆)-алкил, -CO₂R¹⁷, -Si(CH₃)₃ или -B(OC(CH₃)₂)₂;

R¹² означает (С₁-С₆)-алкил, -NH₂ или R¹⁴-фенил;

R¹⁴ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, (С₁-С₆)-алкил, -CF₃, -CO₂R¹⁷, -CN, (С₁-С₆)-алкоксил и галоген;

R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей водород и С₁-С₆-алкил, или R¹⁵ и R¹⁶ совместно представляет собой C₂-C₅-алкиленовую группу и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спирановое кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода;

R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ независимо выбраны из группы, включающей H и С₁-С₆-алкил; и

R²⁰ означает С₁-С₆-алкил или фенил; или

(2) R^a означает R⁸-фенил, R⁸-пиридил или R^8b-тиофенил;

R² означает флуоренил; дифенилметил

и R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ являются такими, как определено в (1).

Предпочтительными соединениями формулы II являются соединения, определенные в(1).

Более предпочтительными являются соединения формулы II(1), в которых R^a означает R^8a-фенил или R⁸-нафтил, где R^8a означает -CF₃, -OCF₃ или галоген, а R⁸ означает С₁-С₆-алкоксил. Предпочтительно, чтобы заместитель R^8a или R⁸ представлял собой единственный заместитель; особенно предпочтительно, чтобы заместитель R^8a или R⁸ находился в 4-положении. Также предпочтительными являются соединения формулы II(1), в которых R³ означает водород, (С₁-С₆)-алкил, R⁸-фенил, R⁸-бензил или R⁸-пиридил; более предпочтительными заместителями R³ являются метил, этил, фенил, бензил и пиридил. Предпочтительно, чтобы R¹ означал водород. Для соединения формулы II(1) предпочтительно, чтобы R⁶ означал водород или метил, в особенности метил. Предпочтительно, чтобы R⁴ означал метил; предпочтительно, чтобы R⁵ и R⁷ означали водород.

Предпочтительно, чтобы в формуле II(1) R² являлся таким, как определено для формулы I, т.е. представлял собой R⁹-, R¹⁰-, R¹¹-фенил; R⁹-, R¹⁰-, R¹¹-пиридил или его N-оксид; R⁹-, R¹⁰-, R¹¹-замещенный пиримидил, где заместители R⁹, R¹⁰ и R¹¹ являются такими, как определено выше для предпочтительных соединений формулы I.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ-инфекции, включающая эффективное количество антагониста CCR5 формулы II в сочетании с приемлемым с фармацевтической точки зрения носителем. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения отторжения трансплантанта цельного органа, болезни "трансплантант против хозяина", артрита, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, атопического дерматита, псориаза, астмы, аллергических заболеваний и рассеянного склероза, содержащая эффективное количество антагониста CCR5 формулы II в сочетании с приемлемым с фармацевтической точки зрения носителем.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий назначение человеку, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества антагониста CCR5 формулы II. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения отторжения трансплантанта цельного органа, болезни "трансплантант против хозяина", артрита, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, атопического дерматита, псориаза, астмы, аллергических заболеваний и рассеянного склероза, включающий назначение человеку, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения-антагониста CCR5 формулы I или II.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является использование антагониста CCR5 формулы I или II, соответствующего настоящему изобретению, в комбинации с одним или большим количеством противовирусных или других препаратов, применимых для лечения инфицирования вирусом иммунодефицита человека при лечении СПИД. Еще одним воплощением настоящего изобретения является использование антагониста CCR5 формулы I или II, соответствующего настоящему изобретению, в комбинации с одним или большим количеством препаратов, применимых для лечения отторжения трансплантанта цельного органа, болезни "трансплантант против хозяина", воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита и рассеянного склероза. CCR5 и противовирусные и другие препараты, которые являются компонентами комбинации, можно назначать в единой дозировочной форме или их можно назначать по отдельности; предполагается возможность использования набора, включающего отдельные дозировочные формы активных веществ.

Подробное описание изобретения

Если не указано иного, то в настоящем изобретении следующие термины используются в соответствии с приведенными ниже описаниями.

Алкил представляет собой линейные и разветвленные углеродные цепи и содержит от одного до шести атомов углерода.

Алкенил представляет собой С₂-С₆-углеродные цепи, содержащие одну или две ненасыщенные связи, при условии, что две ненасыщенные связи не находятся рядом друг с другом.

Замещенный фенил означает, что фенильная группа может быть замещена в любом доступном положении фенильного кольца.

Ацил означает радикал карбоновой кислоты, имеющий формулу алкил-С(О)-, арил-С(О)-, арилалкил-С(О)-, (С₃-С₇)-циклоалкил-С(O)-, (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил-С(О)- и гетероарил-С(О)-, где алкил и гетероарил являются такими, как это определено в настоящем изобретении; арил означает R¹⁴-фенил или R¹⁴-нафтил и арилалкил означает арил-(С₁-С₆)-алкил, где арил является таким как это определено выше.

Гетероарил представляет собой циклические ароматические группы, содержащие 5 или 6 атомов, или бициклические группы, содержащие от 11 до 12 атомов, включающие 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, включающей О, S и N, причем указанный гетероатом (гетероатомы) входят в структуру карбоциклического кольца и обладают количеством делокализованных пи-электродов, достаточным для придания ароматического характера, при условии, что кольца не содержат соседних атомов кислорода и/или серы. В случае 6-членных гетероарильных циклов атомы углерода могут содержать замещающие группы R⁹, R¹⁰ или R¹¹. По атомам азота могут образовываться N-оксиды. Предполагается, что могут использоваться все региоизомеры, например, 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил. Типичными 6-членными гетероарильными группами являются пиридильная, пиримидильная, пиразинильная, пиридазинильная и их N-оксиды. В случае 5-членных гетероарильных циклов атомы углерода могут содержать замещающие группы R¹² и R¹³. Типичными 5-членными гетероарильными группами являются фурильная, тиенильная, пирролильная, тиазолильная, изотиазолильная, имидазолильная, пиразолильная и изоксазолильная. 5-Членные циклы с одним гетероатомом могут соединяться по 2- или 3-положениям; предпочтительно, чтобы 5-членные циклы с двумя гетероатомами соединялись по 4-положению. Типичные бициклические группы представляют собой сконденсированные с бензольным кольцом циклические системы, образовавшиеся из указанных выше гетероарильных групп, например, хинолильная, фталазинильная, хиназолинильная, бензофуранильная, бензотиенильная и индолильная.

Предпочтительные положения замещения для 6-членных гетероарильных циклов, представляющих собой заместители R², описаны выше. Если R² представляет собой 5-членную гетероарильную группу, то предпочтительно, чтобы заместители R¹² и R¹³ были присоединены к циклическим атомам углерода, соседним с атомом углерода, соединяющим цикл с остальной частью молекулы, и предпочтительно, чтобы заместитель R¹² означал алкил; однако, если рядом с атомом углерода, соединяющим цикл с остальной частью молекулы (например, как в 2-пирролильном фрагменте), находится гетероатом, то предпочтительно, чтобы R¹² был присоединен к атому углерода, соседнему с атомом углерода, соединяющему цикл с остальной частью молекулы.

Галогены означают фтор, хлор, бром и йод.

Одно или большее количество, предпочтительно от одного до четырех, противовирусных препаратов, пригодных для использования в анти-ВИЧ-1 препаратах, можно использовать в комбинации с антагонистом CCR5, соответствующим настоящему изобретению. Противовирусный препарат или препараты можно сочетать с антагонистом CCR5 в одной дозировочной форме или антагонист CCR5 и противовирусный препарат или препараты можно назначать одновременно или последовательно в виде отдельных дозировочных форм. Противовирусные препараты, которые предполагается использовать в комбинации с соединениями, соответствующими настоящему изобретению, включают нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы и другие противовирусные лекарственные препараты, перечисленные ниже и не относящиеся к этим классам. В частности, комбинации, известные под названием ВААВТ (высокоактивная антиретровирусная терапия) предполагается использовать в комбинации с антагонистами CCR5, соответствующими настоящему изобретению.

Термин "нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы" ("НИОТ") при использовании в настоящем изобретении означает нуклеозиды, нуклеотиды и их аналоги, которые ингибируют активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, фермента, которые катализирует превращение вирусной геномной РНК ВИЧ-1 в провирусную ДНК ВИЧ-1.

Типичные подходящие НИОТ включают зидовудин (AZT), выпускаемый под торговым названием RETROVIR компанией Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC 27709; диданозин (ddl), выпускаемый под торговым названием VIDEX компанией Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; зальцитабин (ddC), выпускаемый под торговым названием HMD компанией Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110; ставудин (d4T), выпускаемый под торговым названием ZERIT компанией Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; ламивудин (3ТС), выпускаемый под торговым названием EPIVIR компанией Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709; абакавир (1592U89), раскрытый в WO 96/30025 и выпускаемый под торговым названием ZIAGEN компанией Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709; адефовир дипивоксил [bis(POM)-PMEA], выпускаемый под торговым названием PREVON компанией Gilead Sciences, Foster City, CA 94404; лобукавир (BMS-180194), нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, раскрытый в ЕР-0358154 и ЕР-0736533 и находящийся в процессе разработки компанией Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543; ВСН-10652, ингибитор обратной транскриптазы (в виде рацемической смеси ВСН-10618 и ВСН-10619), находящийся в процессе разработки компанией Biochem Pharma, Laval, Quebec H7V, 4A7, Canada; эмитрицитабин [(-)-FTC], выпускаемый по лицензии Emory University по выданному Emory Univ. патенту США №5814639, и находящийся в процессе разработки компанией Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; beta-L-FD4 (также известный под названием beta-L-D4C и химическим названием бета-L-2',3'-дидезокси-5-фторцитеден), выпускаемый по лицензии Yale University, выданной компании Vion Pharmaceuticals, New Haven CT 06511; DAPD, пуриновый нуклеозид, (-)-бета-D-2,6,-диапинопуриндиоксолан, раскрытый в ЕР 0656778, выпускаемый по лицензии Emory University и the University of Georgia, выданной компании Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; лоденосин (FddA), 9-(2,3-дидезокси-2-фтор-b-D-трео-пентофуранозил)-аденин, устойчивый к действию кислот ингибитор обратной транскриптазы на основе пурина, предложенный в NIH (Национальный институт здравоохранения США) и находящийся в процессе разработки компанией U.S. Bioscience Inc., West Conshohoken, PA 19428.

Термин "ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы" ("ННИОТ") при использовании в настоящем изобретении означает ненуклеозиды, которые ингибируют активность обратной транскриптазы ВИЧ-1.

Типичные подходящие ННИОТ включают невирапин (BI-RG-587), выпускаемый под торговым названием VIRAMUNE компанией Boehringer Ingelheim, поставщиком для Roxane Laboratories, Columbus, ОН 43216; делавирадин (ВНАР, U-90152), выпускаемый под торговым названием RESCRIPTOR компанией Pharmacia & Upjohn Co., Bridgewater NJ 08807; эфавиренц (DMP-266), бензоксазин-2-он, раскрытый в WO 94/03440 и выпускаемый под торговым названием SUSTIVA выпускаемый компанией DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE 19880-0723; PNU-142721, фуропиридин-тио-пиримид, находящийся в процессе разработки компанией Pharmacia and Upjohn, Bridgewater NJ 08807; AG-1549 (ранее Shionogi # S-1153); 5-(3,5-дихлорфенил)-тио-4-изопропил-1-(4-пиридил)-метил-1Н-имидазол-2-илметилкарбонат, раскрытый в WO 96/10019 и находящийся в процессе клинической разработки компанией Agouron Pharmaceuticals, inc., LaJolla CA 92037-1020; МКС-442 (1-(этоксиметил)-5-(1-метилэтил)-6-(фенилметил)-(2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион), раскрытый компанией Mitsubishi Chemical Co. и находящийся в процессе разработки компанией Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; и (+)-каланолид A (NSC-675451) и В, производные кумарина, раскрытые в выданном NIH патенте США №5489697, лицензия на который выдана компании Med Chem Research и который представляет собой назначаемый перорально препарат (+) каланолид А, разработанный совместно с компанией Vita-Inves.

Термин "ингибитор протеазы" ("ИП") при использовании в настоящем изобретении означает ингибиторы протеазы ВИЧ-1, фермента, необходимого для протеолитического расщепления предшественников вирусного полипротеина (например, вирусных полипротеинов GAG и GAG Pol), на индивидуальные функциональные протеины, обнаруживаемые при ВИЧ-1-инфекции. К ингибиторам протеазы ВИЧ относятся соединения, обладающие пептидомиметической структурой, большой молекулярной массой (7600 Да) и по существу пептидным характером, например, CRIXIVAN (выпускаемый компанией Merck), а также непептидные ингибиторы протеазы, например, VIRACEPT (выпускаемый компанией Agouron).

Типичные подходящие ИП включают саквинавир (Ro 31-8959), выпускаемый в твердых желатиновых капсулах под торговым названием INVIRASE и в мягких желатиновых капсулах под торговым названием FORTOUASE компанией Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199; ритонавир (АВТ-538), выпускаемый под торговым названием NORVIR компанией Abbott Laboratories, Abbott Park, IL 60064; индинавир (МК-639) выпускаемый под торговым названием CRIXIVAN компанией Merck & Co., inc., West Point, PA 19486-0004; нелфинавир (AG-1343), выпускаемый под торговым названием VIRACEPT компанией Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; ампренавир (141W94), торговое название AGENERASE, непептидный ингибитор протеазы, находящийся в процессе разработки компанией Vertex Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA 02139-4211 и выпускаемый компанией Glaxo-Wellcome, Research Triangle, NC в соответствии с программой расширенного распространения; ласинавир (BMS-234475) выпускаемый компанией Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543 (первоначально разработанный компанией by Novartis, Basel, Switzerland (CGP-61755); DMP-450, циклическая мочевина, предложенная компанией Dupont и находящаяся в процессе разработки компанией Triangle Pharmaceuticals; BMS-2322623, азапептид, находящийся в процессе разработки компанией Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543, в качестве ИП 2-го поколения для HIV-1; АВТ-378 находящийся в процессе разработки компанией Abbott, Abbott Park, IL 60064; и AG-1549 активный при пероральном приеме имидазолкарбамат, предложенный компанией Shionogi (Shionogi #S-1153) и находящийся в процессе разработки компанией Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020.

Другие противовирусные препараты включают гидроксимочевину, рибавирин, IL-2, IL-12, пентафусид и Yissum Project No. 11607. Гидрокси