Антраниламидпиридинамиды избирательного действия в качестве ингибиторов vegfr-2 и vegfr-3

Антраниламидпиридинамиды избирательного действия в качестве ингибиторов vegfr-2 и vegfr-3

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к антраниламидпиридинамидам избирательного действия в качестве ингибиторов VEGFR-2 и VEGFR-3, к их получению и применению в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, обусловленных персистирующим ангиогенезом.

Персистирующий ангиогенез (развитие кровеносных сосудов) может являться причиной различных заболеваний, таких как псориаз, артрит, например ревматоидный артрит, гемангиома, эндометриоз, ангиофиброма, глазные болезни, например диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболевания почек, например гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, тромбомикроангиопатия, отторжение трансплантата и гломерулопатия, фиброзные заболевания, например цирроз печени, заболевания, связанные с пролиферацией мезангиальных клеток, и артериосклероз, или может привести к прогрессированию этих заболеваний.

Персистирующий ангиогенез индуцируется фактором VEGF (васкулярный эндотелиальный фактор роста) через его рецептор. Для проявления фактором VEGF этого действия необходимо, чтобы VEGF связывался с рецептором и инициировал фосфорилирование тирозина.

Прямое или косвенное ингибирование VEGF-рецептора может использоваться для лечения подобных заболеваний и другого индуцируемого VEGF патологического ангиогенеза, а также расстройств, связанных с нарушением проницаемости сосудов, таких как васкуляризация опухолей. Так, например, известно, что с помощью растворимых рецепторов и антител к VEGF удается подавить рост опухолей.

Из заявки WO 00/27819 известны амиды антраниловой кислоты, которые применяются в качестве лекарственных средств для лечения псориаза, артрита, такого как ревматоидный артрит, гемангиомы, ангиофибромы, глазных болезней, таких как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболеваний почек, таких как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, тромбомикроангиопатия, отторжение трансплантата и гломерулопатия, фиброзных заболеваний, таких как цирроз печени, заболеваний, связанных с пролиферацией мезангиальных клеток, артериосклероза, повреждений нервной ткани, а также для ингибирования повторной окклюзии сосудов после лечения с использованием баллонных катетеров, при протезировании сосудов или после применения механических приспособлений, таких как стенты, для сохранения просвета (проходимости) сосудов.

Интенсивный ангиогенез является предпосылкой избыточного роста (разрастания) внематочного эндометрия при эндометриозе. Благодаря этому подавление ангиогенеза можно использовать также для терапии данной формы болезни, обусловливающей болезненные состояния и приводящей часто к бесплодию.

Известные соединения хотя, как правило, и эффективные при вышеназванных показаниях, тем не менее эта их эффективность сопровождается токсичностью и ухудшает переносимость медикамента. С учетом этого остается актуальной потребность, с одной стороны, в более эффективных, а с другой стороны, токсикологически более безвредных соединений, которые к тому же должны отличаться лучшей переносимостью.

При создании изобретения было установлено, что указанные выше недостатки удается устранить благодаря соединениям общей формулы I

в которой

А, В и D независимо друг от друга представляют собой атом азота или атом углерода, при этом по меньшей мере один атом азота содержится в кольце,

Е представляет собой необязательно идентично либо различно одно- или многозамещенный галогеном, цианогруппой, C₁-С₆алкилом, C₁-С₆алкоксигруппой, гало-C₁-С₆алкилом либо группой -OR⁵, -SR⁴, -SOR⁴ или -SO₂R⁴ арил либо гетарил, или представляет собой группу -COOR⁸, -CONR²R³, -SR⁴, -SOR⁴, -SO₂R⁴, -SCN, -PO(OR¹²)(OR¹³), -CH-CH-COR⁹ или -C≡C-R⁹,

G представляет собой атом азота или группу -С-Х,

L представляет собой атом азота или группу -С-Х,

М представляет собой атом азота или группу -С-Х,

Q представляет собой атом азота или группу -С-Х,

при этом в кольце расположен максимум один атом азота,

Х представляет собой водород, галоген или незамещенный либо необязательно одно- или многозамещенный галогеном C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкилоксигруппу или C₁-С₆-карбоксиалкил,

R¹ представляет собой необязательно идентично либо различно одно- или многозамещенный галогеном, гидроксигруппой, C₁-С₆алкилоксигруппой, аралкилоксигруппой, C₁-С₆алкилом и/или группой -NR²R³ разветвленный либо неразветвленный C₁-С₁₂алкил или C₂-С₁₂алкенил, или представляет собой необязательно идентично либо различно одно- или многозамещенный галогеном, гидроксигруппой, C₁-С₆алкилоксигруппой, C₁-С₆алкилом и/или группой -NR²R³ C₃-С₁₀циклоалкил либо C₃-С₁₀пиклоалкенил, или представляет собой необязательно идентично либо различно одно- или многозамещенный галогеном, цианогруппой, гидроксигруппой, C₁-С₆алкилоксигруппой, C₂-С₆алкенилом, арил-C₁-С₆-алкилоксигруппой, аралкилоксигруппой, C₁-С₆алкилом, гало-C₁-С₆-алкилом либо группой =О, -SO₂R⁴, -OR⁵, -R⁵ или -PO(OR¹²)(OR¹³) арил либо гетарил,

R² и R³ независимо друг от друга представляют собой водород или необязательно идентично либо различно одно- или многозамещенный галогеном, цианогруппой, C₁-С₆алкилом, фенилом, гидрокси-C₁-С₆алкилом, гало-C₁-С₆алкилом либо группой -NR⁶R⁷, -OR⁵, C₁-С₆алкил-ОР³, -SR⁴, -SOR⁴ или -SO₂R⁴ C₁-С₆алкил, C₃-С₆циклоалкил, C₃-С₆циклоалкенил, арил либо гетарил или

R² и R³ вместе с атомом азота образуют C₃-С₈кольцо, которое необязательно может содержать еще один атом азота, серы либо кислорода или может содержать группу -N(R¹⁰) и которое необязательно может быть идентично либо различно одно- или многозамещенным галогеном, цианогруппой, C₁-С₆алкилом, гало-C₁-С₆алкилом, арилом либо группой -OR⁵, -SR⁴, -SOR⁴ или -SO₂R⁴,

R⁴ представляет собой гидроксигруппу, C₁-С₆алкил, арил, гетароарил или группу -NR²R³,

R⁵ представляет собой водород, C₁-С₁₂алкил, гало-C₁-С₆алкил, C₃-С₆циклоалкил либо гало-C₃-С₆циклоалкил или представляет собой C₁-С₁₂алкил, который может быть одно- либо многократно разорван кислородом, или

представляет собой группу -(CH₂)₂NR²R³, -CH₂CN либо -CH₂CF₃,

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-С₆алкил или

R⁶ и R⁷ вместе образуют 5-7-членное кольцо, которое может содержать атом кислорода либо серы или группу -N(R¹⁰)-,

R⁸ представляет собой водород или необязательно одно- либо многозамещенный галогеном C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, бензил, арил или гетарил,

R⁹ представляет собой водород, C₁-С₆алкил, три-C₁-С₆алкилсилил, арил, гетарил или группу -COR¹¹,

R¹⁰ представляет собой водород, C₁-С₆алкил или арил,

R¹¹ представляет собой водород, C₁-С₆алкил или группу -NR²R³, и

R¹² и R¹³ независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-С₆алкил, а также благодаря их изомерам, энантиомерам и солям.

Предлагаемые в изобретении соединения препятствуют фосфорилированию тирозина, соответственно подавляют персистирующий ангиогенез и тем самым останавливают рост и распространение опухолей, причем в первую очередь они отличаются меньшей степенью ингибирования изоформ цитохрома Р 450 (2С9 и 2С19).

Многие лекарственные средства расщепляются под действием этих изоформ. При ингибировании данных изоформ повышается уровень содержания указанных лекарственных средств в плазме, что может привести к нежелательным побочным эффектам.

Под алкилом имеется в виду соответственно прямоцепочечный либо разветвленный алкильный остаток, такой, например, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, изопентил или гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил.

Под алкоксигруппой имеется в виду соответственно прямоцепочечная либо разветвленная алкоксигруппа, такая, например, как метилокси, этилокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси, нонилокси, децилокси, ундецилокси или додецилокси.

Под циклоалкилом имеются в виду моноциклические алкильные кольца, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, а также бициклические или трициклические кольца, такие, например, как адамантанил.

Под циклоалкенилом имеются в виду соответственно циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклононенил или циклодеценил, причем присоединение может происходить как по двойной, так и по простым (одинарным) связям.

Под галогеном имеется в виду соответственно фтор, хлор, бром или иод.

Под алкенилом имеется в виду соответственно прямоцепочечный либо разветвленный алкенильный остаток, содержащий 2-6, предпочтительно 2-4, С-атомов. В качестве примеров можно назвать следующие алкенильные остатки: винил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, 2-метилпроп-2-ен-1-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-1-ен-3-ил, бут-3-ен-1-ил и аллил.

Арильный остаток содержит соответственно 6-12 атомов углерода, и в качестве примеров можно назвать нафтил, бифенил и прежде всего фенил.

Гетероарильный остаток включает от 3 до 16 кольцевых атомов и вместо углерода может содержать в кольце один или более идентичных либо разных гетероатомов, таких как кислород, азот или сера, и может быть моно-, би- или трициклическим и дополнительно может быть соответственно сконденсирован с бензольным ядром.

В качестве примеров можно назвать тиенил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил и др. и их бензопроизводные, такие, например, как бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, индолил, изоиндолил и др., или пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и др. и их бензопроизводные, такие, например, как хинолил, изохинолил и др., или азоцинил, индолизинил, пуринил и др. и их бензопроизводные, или циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, ксантенил, оксепинил и др.

Арильный и гетероарильный остаток может быть соответственно идентично либо различно одно-, дву- или тризамещенным гидроксигруппой, галогеном, С₁-С₄алкоксигруппой, С₁-С₄алкилом или С₁-С₄алкилом, одно- либо многозамещенным в свою очередь галогеном.

При наличии кислотной функциональной группы в качестве солей пригодны физиологически совместимые соли органических и неорганических оснований, такие, например, как обладающие хорошей растворимостью соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также N-метилглюкамин, диметилглюкамин, этилглюкамин, лизин, 1,6-гексадиамин, этаноламин, глюкозамин, саркозин, серинол, трисгидроксиметиламинометан, аминопропандиол, основание Совака (Sovak) и 1-амино-2,3,4-бутантриол.

При наличии же основной функциональной группы пригодными являются физиологически совместимые соли таких органических и неорганических кислот, как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, винная кислота, фумаровая кислота и др.

Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I могут быть представлены также в таутомерных формах и включают Е- либо Z-изомеры или, при наличии хирального центра, также рацематы и энантиомеры.

В качестве особенно эффективных зарекомендовали себя такие соединения общей формулы I, в которой

А, В и D независимо друг от друга представляют собой атом азота или атом углерода, при этом по меньшей мере один атом азота содержится в кольце,

Е представляет собой необязательно идентично либо различно одно- или многозамещенный галогеном, цианогруппой, C₁-С₆алкилом, C₁-С₆алкоксигруппой, гало-C₁-С₆алкилом либо группой -OR⁵, -SR⁴, -SOR⁴ или -SO₂R⁴ арил либо гетарил, или представляет собой группу -COOR⁸, -CONR²R³, -SR⁴, -SOR⁴, -SO₂R⁴, -SCN, -PO(OR¹²)(OR¹³), -CH=CH-COR⁹ или -C≡C-R⁹,

G представляет собой атом азота или группу -С-Х,

L представляет собой атом азота или группу -С-Х,

М представляет собой атом азота или группу -С-Х,

Q представляет собой атом азота или группу -С-Х,

при этом в кольце расположен максимум один атом азота,

Х представляет собой водород, галоген или незамещенный либо необязательно одно- или многозамещенный галогеном C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкилоксигруппу или C₁-С₆-карбоксиалкил,

R¹ представляет собой необязательно идентично либо различно одно- или многозамещенный галогеном, цианогруппой, гидроксигруппой, C₁-С₆алкилоксигруппой, C₂-С₆алкенилом, арил-C₁-С₆алкилоксигруппой, аралкилоксигруппой, C₁-С₆алкилом, гало-C₁-С₆алкилом либо группой =O, -SO₂R⁴, -OR⁵, -R⁵ или -PO(OR¹²)(OR¹³) арил либо гетарил,

R² и R³ независимо друг от друга представляют собой водород или необязательно идентично либо различно одно- или многозамещенный галогеном, цианогруппой, C₁-С₆алкилом, фенилом, гидрокси-C₁-С₆алкилом, гало-C₁-С₆алкилом либо группой -NR⁶R⁷, -OR⁵, C₁-С₆алкил-OR⁵, -SR⁴, -SOR⁴ или -SO₂R⁴ C₁-С₆алкил, C₃-С₆циклоалкил, C₃-С₆циклоалкенил, арил либо гетарил или

R² и R³ вместе с атомом азота образуют C₃-С₈кольцо, которое необязательно может содержать еще один атом азота, серы либо кислорода или может содержать группу -N(R¹⁰) и которое необязательно может быть идентично либо различно одно- или многозамещенным галогеном, цианогруппой, C₁-С₆алкилом, гало-C₁-С₆алкилом, арилом либо группой -OR⁵, -SR⁴, -SOR⁴ или -SO₂R⁴,

R⁴ представляет собой гидроксигруппу, C₁-С₆алкил, арил, гетароарил или группу -NR²R³,

R⁵ представляет собой водород, C₁-С₁₂алкил, гало-C₁-С₆алкил, C₃-С₆циклоалкил либо гало-C₃-С₆циклоалкил или представляет собой C₁-С₁₂алкил, который может быть одно- либо многократно разорван кислородом, или

представляет собой группу -(CH₂)₂NR²R³, -CH₂CN либо -CH₂CF₃,

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-С₆алкил или

R⁶ и R⁷ вместе образуют 5-7-членное кольцо, которое может содержать атом кислорода либо серы или группу -N(R¹⁰)-,

R⁸ представляет собой водород или необязательно одно- либо многозамещенный галогеном C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, бензил, арил или гетарил,

R⁹ представляет собой водород, C₁-С₆алкил, три-C₁-С₆алкилсилил, арил, гетарил или группу -COR¹¹,

R¹⁰ представляет собой водород, C₁-С₆алкил или арил,

R¹¹ представляет собой водород, C₁-С₆алкил или группу -NR²R³ и

R¹² и R¹³ независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-С₆алкил, а также их изомеры, энантиомеры и соли.

К особенно эффективным относятся далее такие соединения общей формулы I, в которой

А, В и D независимо друг от друга представляют собой атом азота или атом углерода, при этом по меньшей мере один атом азота содержится в кольце,

Е представляет собой необязательно идентично либо различно одно- или многозамещенный галогеном, цианогруппой, C₁-С₆алкилом, C₁-С₆алкоксигруппой, гало-C₁-С₆алкилом либо группой -OR⁵, -SR⁴, -SOR⁴ или -SO₂R⁴ арил либо гетарил, или представляет собой группу -COOR⁸, -CONR²R³, -SR⁴, -SOR⁴, -SO₂R⁴, -SCN, -PO(OR¹²)(OR¹³), -CH=CH-COR⁹ или -C≡C-R⁹,

G представляет собой атом азота или группу -С-Х,

L представляет собой атом азота или группу -С-Х,

М представляет собой атом азота или группу -С-Х,

Q представляет собой атом азота или группу -С-Х,

при этом в кольце расположен максимум один атом азота,

Х представляет собой водород или галоген,

R¹ представляет собой необязательно идентично либо различно одно- или многозамещенный галогеном, гидроксигруппой, C₁-С₆алкилоксигруппой, аралкилоксигруппой, C₁-С₆алкилом, гало-C₁-С₆алкилом либо группой -SO₂R⁴, -OR⁵, -R⁵ или -PO(OR¹²)(OR¹³) арил либо гетарил,

R² и R³ независимо друг от друга представляют собой водород или необязательно идентично либо различно одно- или многозамещенный галогеном, цианогруппой, C₁-С₆алкилом, фенилом, гидрокси-C₁-С₆алкилом, гало-C₁-С₆алкилом либо группой -NR⁶R⁷, -OR⁵, C₁-С₆алкил-OR³, -SR⁴, -SOR⁴ или -SO₂R⁴ C₁-С₆алкил, C₃-С₆циклоалкил, C₃-С₆циклоалкенил, арил либо гетарил или

R² и R³ вместе с атомом азота образуют C₃-С₈кольцо, которое необязательно может содержать еще один атом азота, серы либо кислорода или может содержать группу -N(R¹⁰) и которое необязательно может быть идентично либо различно одно- или многозамещенным галогеном, цианогруппой, C₁-С₆алкилом, гало-C₁-С₆алкилом, арилом либо группой -OR⁵, -SR⁴, -SOR⁴ или -SO₂R⁴,

R⁴ представляет собой гидроксигруппу или группу -NR²R³,

R⁵ представляет собой водород, C₁-С₁₂алкил или C₁-С₁₂алкил, который может быть одно- либо многократно разорван кислородом, или представляет собой группу -(CH₂)₂NR²R³, -CH₂CN либо -СН₂CF₃,

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-С₆алкил или

R⁶ и R⁷ вместе образуют 5-7-членное кольцо, которое может содержать атом кислорода либо серы или группу -N(R¹⁰)-,

R⁸ представляет собой водород или необязательно одно- либо многозамещенный галогеном C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, бензил, арил или гетарил,

R⁹ представляет собой водород, C₁-С₆алкил, три-C₁-С₆алкилсилил, арил, гетарил или группу -COR¹¹,

R¹⁰ представляет собой водород, C₁-С₆алкил или арил,

R¹¹ представляет собой водород, C₁-С₆алкил или группу -NR²R³ и

R¹² и R¹³ независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-С₆алкил, а также их изомеры, энантиомеры и соли.

Эффективными свойствами обладают также соединения общей формулы I, в которой

А, В и D независимо друг от друга представляют собой атом азота или атом углерода, при этом по меньшей мере один атом азота содержится в кольце,

Е представляет собой необязательно идентично либо различно одно- или многозамещенный галогеном, цианогруппой, C₁-С₆алкилом, C₁-С₆алкоксигруппой, гало-C₁-С₆алкилом либо группой -OR⁵, -SR⁴, -SOR⁴ или -SO₂R⁴ гетарил, или представляет собой группу -COOR⁸, -CONR²R³, -SR⁴, -SOR⁴, -SO₂R⁴, -SCN, -PO(OR¹²)(OR¹³), -CH=CH-COR⁹ или -C≡C-R⁹,

G представляет собой группу -С-Х,

L представляет собой группу -С-Х,

М представляет собой группу -С-Х,

Q представляет собой атом азота или группу -С-Х,

Х представляет собой водород или галоген,

R¹ представляет собой необязательно идентично либо различно одно- или многозамещенный галогеном, гидроксигруппой, C₁-С₆алкилоксигруппой, аралкилоксигруппой, C₁-С₆алкилом, гало-C₁-С₆алкилом либо группой -SO₂R⁴, -OR⁵, -R⁵ или -PO(OR¹²)(OR¹³) фенил, тиофен, фуран, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол, пиридин, пиримидин, триазин, хинолин, изохинолин или замещен по группе

, ,

или

в которой Т обозначает водород, C₁-С₆алкил или C₁-С₆алкоксигруппу,

R² и R³ независимо друг от друга представляют собой водород или необязательно идентично либо различно одно- или многозамещенный галогеном, цианогруппой, C₁-С₆алкилом, фенилом, гидрокси-C₁-С₆алкилом, гало-C₁-С₆алкилом либо группой -NR⁶R⁷, -OR⁵, C₁-С₆алкил-OR⁵, -SR⁴, -SOR⁴ или -SO₂R⁴ C₁-С₆алкил, C₃-С₆циклоалкил, C₃-С₆циклоалкенил, арил либо гетарил или

R² и R³ вместе с атомом азота образуют C₃-С₈кольцо, которое необязательно может содержать еще один атом азота, серы либо кислорода или может содержать группу -N(R¹⁰) и которое необязательно может быть идентично либо различно одно- или многозамещенным галогеном, цианогруппой, C₁-С₆алкилом, гало-C₁-С₆алкилом, арилом либо группой -OR⁵, -SR⁴, -SOR⁴ или -SO₂R⁴,

R⁴ представляет собой гидроксигруппу или группу -NR²R³,

R⁵ представляет собой водород, C₁-С₁₂алкил, гало-C₁-С₆алкил, C₃-С₆циклоалкил либо гало-C₃-С₆циклоалкил или представляет собой C₁-С₁₂алкил, который может быть одно- либо многократно разорван кислородом, или представляет собой группу -(CH₂)₂NR²R³, -CH₂CN либо -СН₂CF₃,

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-С₆алкил или

R⁶ и R⁷ вместе образуют 5-7-членное кольцо, которое может содержать атом кислорода либо серы или группу -N(R¹⁰)-,

R⁸ представляет собой водород или необязательно одно- либо многозамещенный галогеном C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, бензил, арил или гетарил,

R⁹ представляет собой водород, C₁-С₆алкил или три-C₁-С₆алкилсилил и

R¹² и R¹³ независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-С₆алкил, а также их изомеры, энантиомеры и соли.

Исключительными по своей эффективности свойствами отличаются такие соединения общей формулы I, в которой

А, В и D независимо друг от друга представляют собой атом азота или атом углерода, при этом по меньшей мере один атом азота содержится в кольце,

Е представляет собой тиенил, пиридил либо группу -COOR⁸, -CONR²R³ или -C≡C-R⁹

G представляет собой группу -С-Х,

L представляет собой группу -С-Х,

М представляет собой группу -С-Х,

Q представляет собой атом азота или группу -С-Х,

Х представляет собой водород или галоген,

R¹ представляет собой необязательно идентично либо различно одно- или многозамещенный галогеном, гидроксигруппой, C₁-С₆алкилоксигруппой, аралкилоксигруппой, C₁-С₆алкилом, гало-C₁-С₆алкилом либо группой -SO₂R⁴, -OR⁵, -R⁵ или -PO(OR¹²)(OR¹³) фенил, тиофен, фуран, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол, пиридин, пиримидин, триазин, хинолин, изохинолин или замещен по группе

, ,

или

в которой Т обозначает водород, C₁-С₆алкил или C₁-С₆алкоксигруппу,

R² и R³ независимо друг от друга представляют собой водород или необязательно идентично либо различно одно- или многозамещенный галогеном, C₁-С₆алкилом, фенилом либо группой -NR⁶R⁷, -OR⁵ или C₁-С₆алкил-OR⁵ C₁-С₆алкил, C₃-С₆циклоалкил, фенил либо пиридил или

R² и R³ вместе с атомом азота образуют C₃-С₈кольцо, которое необязательно может содержать еще один атом азота либо кислорода и которое необязательно может быть идентично либо различно одно- или многозамещенным C₁-С₆алкилом,

R⁴ представляет собой гидроксигруппу или группу -NR²R³,

R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-С₆алкил или

R⁶ и R⁷ вместе образуют 5-7-членное кольцо, которое может содержать атом кислорода или серы,

R⁸ представляет собой водород, C₁-С₆алкил или бензил,

R⁹ представляет собой водород, C₁-С₆алкил или три-C₁-С₆алкилсилил и

R¹² и R¹³ независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-С₆алкил, а также их изомеры и соли.

Предлагаемые в изобретении соединения, равно как и их физиологически совместимые соли препятствуют фосфорилированию тирозина, соответственно подавляют персистирующий ангиогенез и тем самым останавливают рост и распространение опухолей, причем в первую очередь они отличаются меньшей степенью ингибирования изоформ цитохрома Р 450 (2С9 и 2С19). Поэтому лечение с использованием соединений по изобретению можно проводить без риска и в тех случаях, когда одновременно применяются дополнительные ("сопровождающие") лекарственные средства, расщепляемые под действием указанных изоформ.

Соединения формулы I равно как и их физиологически совместимые соли благодаря их ингибирующей активности по отношению к фосфорилированию VEGF-рецептора могут применяться в качестве лекарственных средств. Профиль их действия позволяет применять предлагаемые в изобретении соединения для лечения заболеваний, обусловленных или стимулируемых персистирующим ангиогенезом.

Поскольку соединения формулы I идентифицируются как ингибиторы тирозинкиназ VEGFR-1 и VEGFR-2, они пригодны прежде всего для лечения таких болезней, которые обусловлены или развитию которых способствует инициированный через VEGF-рецептор персистирующий ангиогенез или повышение проницаемости сосудов.

Объектом настоящего изобретения является также применение предлагаемых в нем соединений в качестве ингибиторов тирозинкиназ VEGFR-1 и VEGFR-2, соответственно KDR и FLT.

Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим являются также лекарственные средства для лечения опухолей и применение таких средств.

Предлагаемые в изобретении соединения могут применяться либо индивидуально, либо в составе соответствующей композиции в качестве лекарственных средств для лечения псориаза, саркомы Капоши, рестеноза, такого, например, как рестеноз, индуцированный стентами, эндометриоза, болезни Крона, болезни Ходжкина, лейкемии, артрита, такого как ревматоидный артрит, гемангиомы, ангиофибромы, глазных болезней, таких как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболеваний почек, таких как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, тромбоангиопатия, отторжение трансплантата и гломерулопатия, фиброзных заболеваний, таких как цирроз печени, заболеваний, связанных с пролиферацией мезангиальных клеток, артериосклероза, повреждений нервной ткани и для торможения повторной окклюзии сосудов после лечения с использованием баллонных катетеров, при протезировании сосудов или после применения механических приспособлений, таких, например, как стенты, для сохранения проходимости (просвета) сосудов, в качестве иммуносупрессоров, в качестве вспомогательных средств, способствующих безрубцовому заживлению ран, при старческих пятнах и при контактном дерматите.

При лечении повреждений нервной ткани с использованием соединений по изобретению удается предотвратить быстрое рубцевание в поврежденных местах, т.е. рубцевание удается предотвратить до того момента, когда аксоны восстановят взаимосвязь друг с другом. Это, как очевидно, облегчает восстановление нервных путей и связей.

С помощью предлагаемых в изобретении соединений можно подавить, кроме того, образование асцита у пациентов. В равной степени с их помощью удается подавить отеки, обусловленные фактором VEGF.

Лимфоангиогенез играет важную роль при лимфогенном метастазировании (см. Т.Karpanen и др., Cancere Res. за 1 марта 2001, 61 (5), cc.1786-1790, Т.Veikkola и др., EMBO J. за 15 марта 2001, 20 (6), cc.1223-1231).

Предлагаемые в изобретении соединения также исключительно высокоэффективны в качестве ингибиторов VEGFR-киназы 3 и благодаря этому могут успешно применяться в качестве активных ингибиторов лимфоангиогенеза. Лечение с использованием соединений по изобретению позволяет не только снизить разрастание метастаз, но и уменьшить их число.

Предлагаемые в изобретении соединения проявляют свою эффективность и при заболеваниях, которые связаны с чрезмерным лимфоангиогенезом и которые относят по этой причине к синдрому лимфоангиогиперплазии и -дисплазии.

Лекарственные средства такого типа, содержащие их композиции и их применение также являются объектом настоящего изобретения.

В соответствии с этим изобретение относится далее к применению соединений общей формулы I для получения лекарственного средства, соответственно к применению этого лекарственного средства для лечения псориаза, саркомы Капоши, рестеноза, такого, например, как рестеноз, индуцированный стентами, эндометриоза, болезни Крона, болезни Ходжкина, лейкемии, артрита, такого как ревматоидный артрит, гемангиомы, ангиофибромы, глазных болезней, таких как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболеваний почек, таких как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, тромбоангиопатия, отторжение трансплантата и гломерулопатия, фиброзных заболеваний, таких как цирроз печени, заболеваний, связанных с пролиферацией мезангиальных клеток, артериосклероза, повреждений нервной ткани и для торможения повторной окклюзии сосудов после лечения с использованием баллонных катетеров, при протезировании сосудов или после применения механических приспособлений, таких, например, как стенты, для сохранения проходимости (просвета) сосудов, в качестве иммуносупрессоров, в качестве вспомогательных средств, способствующих безрубцовому заживлению ран, при старческих пятнах и при контактном дерматите.

Кроме того, с помощью предлагаемых в изобретении соединений можно, как указывалось выше, подавить образование асцита у пациентов. В равной мере с их помощью удается подавить отеки, обусловленные фактором VEGF.

Для применения соединений формулы I в качестве лекарственного средства их переводят в соответствующую лекарственную форму, т.е. изготавливают фармацевтический препарат, содержащий наряду с действующим веществом для энтерального или парентерального применения пригодные для таких целей фармацевтические органические или неорганические инертные наполнители, такие, например, как вода, желатин, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, масла растительного происхождения, полиалкиленгликоли и т.п. Фармацевтические препараты могут выпускаться в твердой форме, например в виде таблеток, драже, суппозиториев, капсул, либо в жидкой форме, например в виде растворов, суспензий или эмульсий. При необходимости в их состав могут включаться, кроме того, вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачиватели или эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления или буферы.

Для парентерального применения пригодны прежде всего растворы для инъекции или суспензии, в первую очередь водные растворы активных соединений в полигидроксиэтоксилированном касторовом масле.

В качестве систем-носителей могут использоваться также поверхностно-активные вспомогательные вещества, такие как соли желчных кислот или фосфолипиды животного либо растительного происхождения, равно как и их смеси, а также липосомы или их компоненты.

Для перорального применения пригодны прежде всего таблетки, драже или капсулы с тальком и/или углеводородным наполнителем либо связующим, таким, например, как лактоза, кукурузный или картофельный крахмал. Возможно также применение и жидких лекарственных форм, таких, например, как микстура, к которой при необходимости добавляют подслащивающее вещество или одно либо несколько вкусовых веществ.

Дозировку действующих веществ можно варьировать в зависимости от методики введения лекарственных средств, возраста и веса пациента, типа и степени тяжести конкретного заболевания и тому подобных факторов. Суточная доза составляет от 0,5 до 1000 мг, предпочтительно от 50 до 200 мг, причем эта доза может назначаться для одноразового приема или ее можно разделять на две и более суточных дозы.

Вышеописанные композиции и лекарственные формы также являются объектом настоящего изобретения.

Предлагаемые в изобретении соединения получают в принципе по известным методам. Так, например, для получения соединений общей формулы I соединение общей формулы II

в которой А, В, D, G, L, M, Q, W и R¹ имеют значения, указанные для общей формулы I, a E представляет собой СООН-группу карбоновой кислоты, подвергают по известным из литературы методам в соответствующем растворителе и соответствующем органическом основании взаимодействию с амином общей формулы III

,

где R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные в общей формулы I, либо, если Е представляет собой нитрильную группу, нитрил омыляют с образованием амида, или соединение общей формулы IV

в которой А, В, D, G, L, M, Q, W, R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные для общей формулы I, a R^x обозначает сложноэфирную либо кислотную группу, переводят в соответствующий амид.

Процесс образования амида проводят по методам, известным из литературы. Так, например, для образования амида можно исходить из соответствующего сложного эфира. Этот сложный эфир согласно описанной в Journ. Org. Chem. (1995), с.8414, методике подвергают взаимодействию с алюминийтриметилом и соответствующим амином в растворителях, таких как толуол, при температурах в интервале от 0°С до температуры кипения используемого растворителя. При наличии в молекуле двух сложноэфирных групп обе эти группы переводят в один и тот же амид. Вместо алюминийтриметила может использоваться также гексаметилдисилазид натрия.

Для образования амида, кроме вышеназванных, могут использоваться все методы, известные из химии пептидов. Так, в частности, соответствующую кислоту в апротонных полярных растворителях, таких как диметилформамид, через активированное производное кислоты, получаемое, например, с помощью гидроксибензотриазола и карбодиимида, такого как диизопропилкарбодиимид, или же с помощью предварительно образованных реагентов, таких как ГАТУ (Chem. Comm. (1994), с.201) или БТУ, при температурах в интервале от 0°С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно при 80°С, подвергают взаимодействию с амином. Для образования амида пригоден также метод с использованием смешанного ангидрида кислоты, имидазолида или азида.

Нитрилы с помощью известных из литературы методов можно омылять с получением в результате амидов. Высокоэффективной является обменная реакция, описанная в Synthesis (1989), с.949, с использованием карбоната калия и пероксида водорода в апротонном полярном растворителе, таком как диметилсульфоксид, предпочтительно при комнатной температуре.

Еще одна возможность получать предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I состоит в том, что соединение общей формулы IIa

в которой А, В, D, G, L, М