Производные алкилмочевины, обладающие свойствами ретиноидных агонистов (i), фармацевтическая композиция и лекарственное средство

Производные алкилмочевины, обладающие свойствами ретиноидных агонистов (i), фармацевтическая композиция и лекарственное средство

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым агонистам ретиноидов (ретиноидным агонистам) и способам их синтеза. Изобретение относится также к применению указанных новых ретиноидных агонистов и содержащим их фармацевтическим композициям.

Ретиноиды представляют собой структурные аналоги витамина А и включают как встречающиеся в естественных условиях, так и синтетические соединения. Такие ретиноиды, как полностью транс-ретиноевая кислота ("ATRA"), 9-цис-ретиноевая кислота, транс-3-4-дидегидроретиноевая кислота, 4-оксоретиноевая кислота, 13-цис-ретиноевая кислота и ретинол, являются плейотропными регуляторными соединениями, которые оказывают влияние на многочисленные воспалительные, иммунные и структурные клетки.

Например, ретиноиды модулируют пролиферацию эпителиальных клеток, морфогенез в легких и дифференцировку, воздействуя на ряд гормональных нуклеарных рецепторов, относящихся к суперсемейству стероидных/тиреоидных рецепторов. Ретиноидные рецепторы подразделяют на рецепторы ретиноевой кислоты (RAR) и ретиноидные Х-рецепторы (RXR), причем каждая группа состоит из трех различных подтипов (α, β и γ).

ATRA представляет собой встречающийся в естественных условиях лиганд рецепторов ретиноевой кислоты и обладает близкой аффинностью к связыванию с α-, β- и γ-подтипами. Для многих синтетических ретиноидных агонистов α-, β- и γ-подтипов RAR была установлена количественная взаимосвязь между структурой и активностью, что позволило выявить основные электронные и структурные характеристики, обусловливающие избирательную аффинность каждого из подтипов RAR (Douget и др. Quant. Struct. Act. Relat., 18, 107, 1999).

ATRA не связывается с RXR, для которого встречающимся в естественных условиях лигандом является 9-цис-ретиноевая кислота. Описаны также многочисленные синтетические ретиноидные агонисты α-, β- и γ-подтипов RXR и RAR (см., например, Billoni и др., US 5962508; Belloni и др., WO 01/30326, опубликована 3 мая 2001 г.; Klaus и др., US 5986131; и Bernardon и др., WO 92/06948, опубликована 30 апреля 1992 г.).

Ретиноиды, как правило, обладают противовоспалительной активностью в тканях, отличных от ткани легкого, могут изменять в них процесс дифференцировки эпителиальных клеток и могут ингибировать продуцирование матрикса стромальными клетками. Такие биологические действия ретиноидов позволили создать большое количество агентов для местного лечения дерматологических заболеваний, таких как псориаз, угри и гипертрофированные кожные рубцы. Ретиноиды применяли также для лечения вызванных световым излучением и связанных с возрастом повреждений кожи, заживления ран, вызванных, например, хирургическим вмешательством и ожогами (Mustoe и др. Science 237, 1987, с.1333; Sprugel и др., J.Pathol., 129, 1987, с.601; Boyd, Am.J.Med., 86, 1989, с.568), и в качестве противовоспалительных агентов для лечения артрита. Другие области медицинского применения ретиноидов включают лечение острой промиелозной лейкемии, аденокарциномы, плоскоклеточного рака и фиброза печени. Ретиноиды широко применяют также для лечения предраковых эпителиальных повреждений и злокачественных опухолей (карцином) эпителиального происхождения (Bollag и др., US 5248071; Sporn и др., Fed. Proc. 1976, с.1332; Hong и др., "Retinoids and Human Cancer" в The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, под ред. М.В.Sporn, А.В.Roberts и D.S.Goodman, изд-во Raven Press, Нью-Йорк, c.597-630, 1994). Однако многие известные ретиноиды не обладают избирательным действием и поэтому оказывают вредные плейотропные действия, которые при применении ретиноидов в терапевтически эффективных количествах могут привести к смерти пациента. Таким образом, терапевтическое применение ретиноидов для лечения болезней, не связанных с раком, ограничено токсическими побочными действиями. Общий обзор ретиноидов приведен у Goodman и Gilman "The Pharmacological Basis of Therapeutics", главы 63-64, 9-е изд., изд-во McGraw-Hill, 1996.

Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) относится к большой группе легочных заболеваний, которые приводят к нарушению нормального дыхания. Приблизительно 11% населения Соединенных Штатов страдает ХОЗЛ и имеются данные о том, что количество случаев заболевания ХОЗЛ возрастает. В настоящее время ХОЗЛ занимает четвертое место среди заболеваний, приводящих к смертельному исходу, в Соединенных Штатах.

ХОЗЛ обозначает заболевание, при котором происходит обструкция легких вследствие наличия по меньшей мере одного заболевания, входящего в группу, которая включает астму, эмфизему и хронический бронхит. Причина введения понятия ХОЗЛ заключалась в том, что указанные состояния часто встречаются одновременно и в конкретных случаях может оказаться затруднительным определить, какое заболевание является причиной обструкции легкого (Merck Manual, 1987). С клинической точки зрения ХОЗЛ характеризуется уменьшенной объемной скоростью выдоха из легких, которая остается постоянной в течение нескольких месяцев и в случае хронического бронхита может сохраняться в течение 2 или более последовательных лет. В наиболее серьезных случаях ХОЗЛ, как правило, проявляются симптомы, характерные для эмфиземы.

Эмфизема представляет собой заболевание, при котором происходит нарушение структур, осуществляющих газообмен в легком (например, альвеол), что вызывает неадекватную оксигенацию, которая может приводить к потере трудоспособности и смерти. С анатомической точки зрения эмфизему определяют по постоянному увеличению воздушного пространства, находящегося дистальнее терминальных бронхиол (например, дыхательных трубок), что характеризуется постепенным уменьшением эластичности легкого, уменьшением площади поверхности альвеол и газообмена и разрушением альвеол, что приводит к снижению дыхательной способности. Таким образом, характерными физиологическими аномалиями, связанными с эмфиземой, являются ухудшение газообмена и уменьшение объемной скорости выдоха.

Наиболее частой причиной возникновения эмфиземы является курение сигарет, хотя и другие токсины, встречающиеся в окружающей среде, могут оказывать влияние на разрушение альвеол. Вредные соединения, которые присутствуют в таких опасных агентах, могут активировать деструктивные процессы, включающие, например, высвобождение избыточного количества протеаз, которое не может быть нейтрализовано с помощью обычных защитных механизмов, таких как ингибиторы протеаз, присутствующие в легком. Нарушение баланса между протеазами и ингибиторами протеаз, присутствующими в легком, может приводить к разрушение эластинового матрикса, уменьшению эластической тяги легкого, повреждению ткани и непрерывному снижению функции легкого. Скорость развития такого повреждения легкого можно замедлять с помощью уменьшения количества токсинов в легком (т.е. путем прекращения курения). Однако поврежденные альвеолярные структуры не восстанавливаются и функция легкого не нормализуется. В зависимости от расположения пораженной области во вторичной дольке различают по меньшей мере четыре типа эмфиземы: панлобулярная эмфизема, центрилобулярная эмфизема, дистальная лобулярная эмфизема и парацикатрикальная эмфизема.

Основным симптомом эмфиземы является хроническая одышка. Другие важные симптомы эмфиземы включают (но не ограничиваясь ими) хронический кашель, изменение окраски кожи, вызванное недостатком кислорода, одышку при минимальной физической активности и стерторозное дыхание. Дополнительные симптомы, которые могут быть связаны с эмфиземой, включают (но не ограничиваясь ими) нарушения зрения, головокружение, временную остановку дыхания, страх, отечность, усталость, бессонницу и потерю памяти. Как правило, эмфизему диагностируют путем физического исследования, на основе которого выявляют ослабленные и аномальные шумы при дыхании, стерторозное дыхание и пролонгированный выдох. Для подтверждения диагноза эмфиземы можно проводить исследования функции легкого, выявление пониженных уровней кислорода в крови и рентгеноскопию грудной клетки.

В настоящее время отсутствуют эффективные методы реверсии клинических симптомов эмфиземы. В некоторых случаях путем введения в легкое с помощью ингялатора или распылителя лекарственных средств, таких как бронхолитические средства, β-агонисты, теофиллин, антихолинергетики, диуретики и кортикостероиды, можно улучшить нарушенное эмфиземой дыхание. В ситуациях, когда функция легкого нарушена настолько серьезно, что оно не может поглощать достаточное количество кислорода из воздуха, часто применяют обработку кислородом. Для лечения пациентов с тяжелой формой эмфиземы можно хирургическим путем удалять часть легкого. В этом случае удаляют поврежденные части легкого, что позволяет здоровым частям легкого расширяться более полно и работать более эффективно вследствие увеличения аэрации. Наконец, другим альтернативным методом хирургического лечения страдающих эмфиземой пациентов является трансплантация легкого, которая может улучшить качество жизни, но не приводит к существенному увеличению предполагаемой продолжительности жизни.

Альвеолы образуются в процессе развития организма путем деления мешочков, которые представляют собой газообменные элементы еще не сформировавшегося легкого. В настоящее время механизмы, управляющие образованием перегородок и их расположением в организме приматов, не изучены в достаточно полной мере. У млекопитающих, таких как крысы, решающую регуляторную роль играют ретиноиды, такие как ATRA, которая представляет собой многофункциональный модулятор клеточного развития, который может изменять как метаболизм внеклеточного матрикса, так и обычную дифференцировку эпителиальных клеток. Например, ATRA модулирует имеющие решающее значение факторы дифференцировки клеток легкого путем связывания со специфическими рецепторами ретиноевой кислоты, которые экспрессируются в соответствии с определенной временной и пространственной схемой. Координированная активация различных подтипов рецепторов ретиноевой кислоты связана с разветвлением легкого, образованием альвеол/образованием перегородок и активацией гена тропоэластина у новорожденных крыс.

В процессе образования альвеолярных перегородок в фибробластной мезенхиме, окружающей стенки альвеол, происходит увеличение гранул, в которых запасается ретиноевая кислота (Liu и др., Am.J.Physiol. 1993, с.265, L430; McGowan и др., Am.J.Physiol., 1995, с.269, L463) и экспрессия рецептора ретиноевой кислоты в легком достигает максимального значения (Ong и др., Proc. Natl. Acad. of Sci., 73, 1976, с.3976; Grummer и др., Pediatr. Pulm., 17, 1994, с.234). Параллельно с истощением этих гранул, в которых запасается ретиноевая кислота, происходит отложение нового эластинового матрикса и образование перегородок. Было установлено, что постнатальное введение ретиноевой кислоты крысам приводит к увеличению количества альвеол, что согласуется с концепцией о том, что ATRA и другие ретиноиды могут индуцировать образование альвеол (Massaro и др., Am.J.Physiol., 270, L305, 1996). Обработка новорожденных детенышей крыс таким глюкокортикостероидом, как дексаметазон, предотвращает образование перегородок и снижает экспрессию некоторых подтипов рецепторов ретиноевой кислоты. Было установлено, что увеличение количества ATRA предотвращает обусловленное дексаметазоном ингибирование образования альвеол. Кроме того, ATRA предотвращает обусловленное дексаметазоном уменьшение экспрессии рецептора ретиноевой кислоты и последующее образование альвеолярных перегородок в развивающемся легком крысы.

На моделях эмфиземы с использованием животных были получены данные о том, что ATRA индуцирует образование новых альвеол и восстанавливает эластическую тягу легкого до приблизительно нормальных значений (Massaro и др., Nature Med., 3, 1997, с.675; "Strategies to Augment Alveolization", National Heart, Lung and Blood Institute, RFA: HL-98-011, 1998; Massaro и др., US 5998486). Хотя в работах Massaro указывается, что ATRA способствует образованию новых альвеол, в этих публикациях не раскрыт механизм действия ATRA. Более важным является то, что применение ATRA вызывает в некоторых случаях токсические или побочные действия.

Таким образом, существует необходимость в разработке новых ретиноидных агонистов, пригодных для лечения дерматологических нарушений, эмфиземы и рака, применение которых не сопровождается связанными с токсичностью проблемами, характерными для ATRA или других ретиноидов.

В настоящем изобретении предложены новые ретиноидные агонисты, их применение в качестве терапевтических действующих веществ для лечения или предупреждения эмфиземы, рака и дерматологических нарушений, фармацевтические композиции, пригодные для лечения или предупреждения эмфиземы, рака и дерматологических нарушений.

Одним из объектов настоящего изобретения являются соединения, имеющие структурную формулу (I):

или их соли, сольваты или гидраты, где:

n обозначает целое число от 0 до 2;

Х обозначает S, О или NR³R⁴;

R³ и R⁴ независимо друг от друга обозначают водород, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;

Y обозначает -OR⁵, -SR⁵ или -NR⁶R⁷;

R⁵ обозначает водород, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга обозначают водород, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;

R¹ обозначает С₂-С₈алкил;

R² обозначает водород, алкил, гидрокси или оксо;

R⁹ обозначает водород, алкил, галоалкил, галоген, циано, нитро или алкокси.

Под объем настоящего изобретения подпадает также применение соединений формулы I в качестве фармацевтических действующих веществ, предлагаемых в изобретении, для лечения или предупреждения определенных хронических обструктивных заболеваний дыхательных путей, прежде всего хронического обструктивного заболевания легкого, включая хронический бронхит, эмфизему и астму у млекопитающих, прежде всего у человека, который курит или курил сигареты. Предпочтительным объектом изобретения является лечение или предупреждение панлобулярной эмфиземы, центрилобулярной эмфиземы или дистальной лобулярной эмфиземы у млекопитающих с использованием нетоксичных и терапевтически эффективных доз соединений, предлагаемых в изобретении

Под объем настоящего изобретения подпадает применение соединений, предлагаемых в изобретении, для лечения или предупреждения эмфиземы, рака или дерматологических нарушений. Кроме того, под объем настоящего изобретения подпадает применение фармацевтических композиций, содержащих соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, для лечения или предупреждения эмфиземы, рака или дерматологических нарушений. Кроме того, под объем изобретения подпадает применение электрогидродинамических аэрозольных устройств, аэрозольных устройств и распылителей для введения композиций соединений, предлагаемых в изобретении, в легкое млекопитающего, страдающего от эмфиземы, рака или дерматологических нарушений или имеющего риск возникновения таких заболеваний.

Под объем изобретения подпадает также как системное применение, так и местное применение соединений, предлагаемых в изобретении, или сочетание указанных путей введения. Любое из указанных применений или оба можно осуществлять путем перорального введения, введения в слизистую оболочку или парентерального введения. Как указано выше, под объем изобретения подпадают средства введения соединений, предлагаемых в изобретении, непосредственно в легкое, такие как распылитель, ингалятор или другие известные устройства для введения. Под объем изобретения подпадает также способ лечения эмфиземы, рака или дерматологических нарушений, заключающийся в совместном применении соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и одного или нескольких других методов терапевтического лечения.

На фиг.1 проиллюстрировано действие соединения 27, являющегося избирательным агонистом RAR, на восстановление альвеол в опытах на модели эмфиземы с использованием крысиной эластазы.

На фиг.2 представлено сравнение воздействия соединения 27, являющегося избирательным агонистом RAR, и известных соединений 39 и 40, являющихся панагонистами, на уровни триглицеридов, выраженные в процентах по отношению к контролю (только носитель).

На фиг.3 представлено сравнение воздействия носителя и соединения 27, являющегося избирательным агонистом RAR, и известных соединений 39 и 40, являющихся панагонистами, на уровни триглицеридов, выраженные в мг/дл.

В контексте настоящего описания понятие «соединения, предлагаемые в изобретении» обозначает соединения общей формулы (I), включая (но не ограничиваясь ими) конкретные соединения, формулы которых приведены в настоящем описании. В настоящем описании соединения, предлагаемые в настоящем описании, обозначены с помощью их химической структуры и/или химического названия. Соединения, предлагаемые в изобретении, могут содержать один или несколько хиральных центров и/или двойных связей и поэтому они могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры с двойной связью (т.е. геометрические изомеры), энантиомеры или диастереомеры. Под объем изобретения подпадают соединения, имеющие приведенные в настоящем описании химические структуры и, следовательно, являющиеся соединениями, предлагаемыми в изобретении, включая все энантиомеры и стереомеры как в форме чистых стереоизомеров (например, чистых геометрических изомеров, чистых энантиомеров или чистых диастереомеров), так и в форме энантиомерных и стереоизомерных смесей. Энантиомерные и стереоизомерные смеси можно разделять с выделением входящих в их состав энантиомеров с помощью либо методов разделения, либо методов хирального синтеза, известных в данной области.

"Ацил" обозначает радикал -C(O)R, где R обозначает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или арилалкил, где алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил и арилалкил имеют указанные в настоящем описании значения. Репрезентативные примеры включают (но не ограничиваясь ими) формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и т.п.

"Ациламино" обозначает радикал -NR'C(O)R, где R' обозначает водород или алкил и R обозначает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или арилалкил, где алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил и арилалкил имеют указанные в настоящем описании значения. Репрезентативные примеры включают (но не ограничиваясь ими) формиламино, ацетиламино, циклогексилкарбониламино, циклогексилметилкарбониламино, бензоиламино, бензилкарбониламино и т.п.

"Алкил" обозначает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий 1-8 атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий 3-8 атомов углерода, например метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и т.п.

"Алкокси" обозначает радикал -OR, где R обозначает алкильную группу, как она определена в настоящем описании, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.

"Алкоксикарбонил" обозначает радикал алкокси-С(О)-, где алкокси имеет указанное в настоящем описании значение.

"Алкиламино" обозначает радикал -NHR, где R обозначает алкильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу, как они определены в настоящем описании. Репрезентативные примеры включают (но не ограничиваясь ими) метиламино, этиламино, 1-метилэтиламино, циклогексиламино и т.п.

"Алкилен" обозначает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий 1-10 атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий 3-10 атомов углерода, например метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.

"Алкилсульфонил" обозначает радикал -S(O)₂R, где R обозначает алкильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу, как она определена в настоящем описании, например метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и т.п.

"Алкилсульфинил" обозначает радикал -S(O)R, где R обозначает алкильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу, как она определена в настоящем описании, например метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил и т.п.

"Алкилтио" обозначает радикал -SR, где R обозначает алкильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу, как она определена в настоящем описании, например метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т.п.

"Арил" обозначает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, предпочтительно выбранными из ряда, включающего ацил, алкил, ациламино, алкоксикарбонил, алкиламино, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилтио, алкокси, амино, арилокси, азид, карбамоил, циано, диалкиламино, этилендиокси, галоген, галоалкил, гетероалкил, гетероциклил, гидрокси, гидроксиалкил, метилендиокси, нитро и тио. Более конкретно понятие арил включает (но не ограничиваясь ими) фенил, хлорфенил, фторфенил, метоксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил и их производные.

"Арилалкил" обозначает алкильный радикал, как он определен в настоящем описании, в котором один из атомов водорода алкильной группы замещен арильной группой. Типичные примеры арилалкильных групп включают (но не ограничиваясь ими) бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п.

"Арилокси" обозначает группу -O-арил, где арил имеет указанное в настоящем описании значение.

"Арилалкилокси" обозначает группу арилалкил-O-, где арилалкил имеет указанное в настоящем описании значение.

"Карбамоил" обозначает радикал -C(O)N(R)₂, где каждая группа R независимо обозначает водород или алкил, как он определен в настоящем описании.

"Карбокси" обозначает радикал -С(O)ОН.

"Циано" обозначает радикал -CN.

"Циклоалкил" обозначает насыщенный одновалентный циклический углеводородный радикал, состоящий из 3-7 кольцевых атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклогексил, 4-метилциклогексил и т.п.

"Циклоалкилалкил" обозначает радикал -R^aR^b, где R^a обозначает алкиленовую группу и R^b обозначает циклоалкильную группу, как она определена в настоящем описании, например циклогексилметил и т.п.

"Диалкиламино" обозначает радикал -NRR', где R и R' независимо обозначают алкильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу, как она определена в настоящем описании. Репрезентативные примеры включают (но не ограничиваясь ими) диметиламино, метилэтиламино, ди(1-метилэтил)амино, (циклогексил)(метил)амино, (циклогексил)(этил)амино, (циклогексил)(пропил)амино, (циклогексилметил)(метил)амино, (циклогексилметил)(этил)амино и т.п.

"Галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор и хлор.

"Галоалкил" обозначает алкильную группу, замещенную одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, например -СН₂Cl, -CF₃, -СН₂CF₃, -СН₂CCl₃ и т.п.

"Гетероалкил" обозначает алкильный радикал, как он определен в настоящем описании, где один или несколько атомов водорода замещены заместителями, выбранными независимо друг от друга из ряда, включающего -OR^a, -NR^bR^c и -S(O)_nR^d (где n обозначает целое число от 0 до 2), при этом подразумевается, что присоединение гетероалкильного радикала осуществляется через атом углерода, где R^a обозначает водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; R^b и R^c каждый независимо друг от друга обозначает водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; и, если n равно 0, то R^d обозначает водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, а если n равно 1 или 2, то R^d обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, ациламино, моноалкиламино или диалкиламино. Репрезентативные примеры включают (но не ограничиваясь ими) 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и т.п.

"Гетероциклил" обозначает насыщенный или ненасыщенный неароматический циклический радикал, содержащий 3-8 кольцевых атомов, среди которых один или два атома представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О или S(O)_n (где n обозначает целое число от 0 до 2), а остальные кольцевые атомы представляют собой С. Гетероциклическое кольцо необязательно может быть замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбранными независимо друг от друга из ряда, включающего алкил, галоалкил, гетероалкил, ацил, галоген, нитро, карбокси, циано, цианалкил, гидрокси, алкокси, амино, моноалкиламино или диалкиламино. Более конкретно понятие гетероциклил включает (но не ограничиваясь ими) тетрагидропиранил, пиперидино, N-метилпиперидин-3-ил, пиперазино, N-метилпирролидин-3-ил, 3-пирролидино, морфолино, тиоморфолино, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид, пирролинил, имидазолинил и их производные.

"Гетероциклилалкил" обозначает радикал -R^аR^b, где R^a обозначает алкиленовую группу, и R^b обозначает гетероциклильную группу, как она определена в настоящем описании, например тетрагидропиран-2-илметил, 2-или 3-пиперидинилметил и т.п.

"Гидроксиалкил" обозначает алкильный радикал, как он определен в настоящем описании, замещенный одной или несколькими гидроксигруппами, при условии, что один атом углерода несет не более одной гидроксигруппы. Репрезентативные примеры включают (но не ограничиваясь ими) 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, предпочтительно 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил и 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил. Таким образом, в контексте настоящего описания понятие "гидроксиалкил" используется для обозначения определенного поднабора гетероалкильных групп.

Понятие "уходящая группа" имеет значение, которое обычно употребляется в области органического химического синтеза, т.е. обозначает атом или группу, которая может быть замещена нуклеофилом, и оно включает галоген (такой как хлор, бром и йод), алкансульфонилокси, аренсульфонилокси, алкилкарбонилокси (например, ацетокси), арилкарбонилокси, мезилокси, тозилокси, трифторметансульфонилокси, арилокси (например, 2,4-динитрофенокси), метокси, N,O-диметилгидроксиламино и т.п.

"Оксо" обозначает радикал (=O).

"Карбокси" обозначает двухвалентный радикал (>С=0).

Понятие "фармацевтически приемлемый эксципиент" обозначает эксципиент, который можно применять для приготовления фармацевтической композиции и который в целом является безопасным, нетоксичным и не является нежелательным ни с биологической, ни с иной точки зрения, и оно включает эксципиенты, пригодные для применения в фармацевтике.

Понятие "фармацевтически приемлемый эксципиент", как оно используется в контексте настоящего описания и в формуле изобретения, относится как к одному, так и к нескольким таким эксципиентам.

"Фармацевтически приемлемая соль" соединения обозначает соль, которая является фармацевтически приемлемой и обладает требуемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло [2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или (2) соли, которые образуются в том случае, когда присутствующий в исходном соединении кислый протон замещают ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; или объединяют с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.

В настоящем описании понятия "про-лекарство" и "пролекарство" используются взаимозаменяемо и относятся к любому соединению, которое высвобождает in vivo исходное действующее вещество структурной формулы (I). Пролекарства соединения структурной формулы (I) получают путем модификации одной или нескольких функциональных групп, присутствующих в соединении структурной формулы (I), таким образом, чтобы модифицированная(ые) функциональная(ые) группа(ы) могли расщепляться in vivo с высвобождением исходного соединения. Пролекарства включают соединения структурной формулы (I), где гидрокси-, амино-, или сульфгидрильная группа в соединении структурной формулы (I) связана с любой группой, которая может отщепляться in vivo с восстановлением свободной гидроксильной, амино- или сульфгидрильной группы соответственно. Примеры пролекарств включают (но не ограничиваясь ими) сложные эфиры (например, ацетатные, формиатные и бензоатные производные), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидроксильных функциональных групп соединений структурной формулы (I) и т.п.

Понятие "защитная группа" относится к группе атомов, которые после присоединения к реакционноспособной группе в молекуле маскируют, снижают или устраняют ее реакционную способность. Примеры защитных групп описаны у T.W.Green и P.G.Futs, "Protective Groups in Organic Chemistry", (изд-во Wiley, 2-е изд., 1991) и у Harrison и др. "Compendium of Synthetic Organic Methods", т. 1-8 (изд-во John Wiley and Sons, 1971-1996). Репрезентативные аминозащитные группы включают (но не ограничиваясь ими) такие группы, как формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил (CBZ), трет-бутоксикарбонил (Boc), триметилсилил (TMS), 2-триметилсилилэтансульфонил (SES), тритил и замещенный тритил, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC), нитровератрилоксикарбонил (NVOC) и т.п. Репрезентативные гидроксизащитные группы включают (но не ограничиваясь ими) такие группы, в которых гидроксигруппа является либо ацилированной, либо алкилированной, такие как бензил, и простые тритиловые эфиры, а также простые алкиловые эфиры, простые тетрагидропираниловые эфиры, простые триалкилсилиловые эфиры и простые аллиловые эфиры.

В контексте настоящего описания понятие "млекопитающее" обозначает человека. В настоящем описании понятия "человек" и "пациент" используются взаимозаменяемо.

Понятия "лечить" или "лечение" эмфиземы, рака или дерматологического нарушения включают предупреждение болезни (т.е. прекращение развития по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания у млекопитающего, которое может иметь заболевание или быть предрасположенным к нему, однако еще не испытывает симптомов заболевания или они еще не проявляются), ингибирование заболевания (т.е. прекращение или уменьшение развития заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов) или облегчение заболевания (т.е. достижение регресса заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов). Понятие «предупреждать» или «предупреждение» включает введение лекарственного средства до проявления заболевания или нарушения.

"Терапевтически эффективное количество" обозначает количество соединения, которое после введения млекопитающему с целью лечения заболевания является достаточным для лечения такого заболевания. "Терапевтически эффективное количество" может варьироваться в зависимости от соединения, заболевания и его серьезности и от возраста, веса и т.д. млекопитающего, подлежащего лечению.

Ниже подробно описаны предпочтительные варианты осуществления изобретения.

Под объем настоящего изобретения подпадают новые соединения и применение указанных новых соединений в качестве фармацевтических действующих веществ для эффективного лечения эмфиземы, рака и дерматологических нарушений. Под объем изобретения подпадает лечение эмфиземы и родственных заболеваний, рака и дерматологических нарушений, которое сопровождается меньшими побочными действиями, характерными для встречающихся в естественных условиях и синтетических ретиноидов при их применении в терапевтически эффективных дозах, или при котором побочные действия отсутствуют. Побочные действия, связанные с применением ретиноидов в терапевтически эффективных дозах, включают (но не ограничиваясь ими) токсические действия, обусловленные избытком витамина А, такие как головная боль, лихорадка, сухость кожи и мембран, боль в костях, тошнота и рвота, психиатрические расстройства и нарушения желудочно-кишечного тракта.

Одним из объектов настоящего изобретения являются соединения структурной формулы (I):

или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где:

n обозначает целое число от 0 до 2;

X обозначает S, О или NR³R⁴;

R³ и R⁴ независимо друг от друга обозначают водород, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;

Y обозначает -OR⁵, -SR⁵ или -NR⁶R⁷;

R⁵ обозначает водород, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга обозначают водород, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил или, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;

R¹ обозначает С₂-С₈алкил;

R² обозначает водород, алкил, гидрокси или оксо;

R⁹ обозначает водород, алкил, галоалкил, галоген, циано, нитро или алкокси.

В одном из вариантов осуществления изобретения n равно 1.

В другом варианте осуществления изобретения R¹ предпочтительно обозначает С₄-С₈алкил, предпочтительно С₄-С₆алкил, наиболее предпочтительно пентил, прежде всего н-пентил.

В другом варианте осуществления изобретения, R² обозначает водород или гидрокси, предпочтительно водород.

Еще в одном варианте осуществления изобретения, R⁹ обозначает водород или галоген, предпочтительно водород.

Еще в одном варианте осуществления изобретения, Х обозначает О или S, предпочтительно О.

В другом варианте осуществления изобретения Y обозначает OR⁵ и R⁵ обозначает предпочтительно водород или алкил, более предпочтительно водород.

Предпочтительными соединениями, предлагаемыми в изобретении, являются соединения, где n равно 1, R² обозначает водород и Y обозначает OR⁵. Предпочтительно, Х обозначает О и Y обозначает ОН.

Предпочтительные соединения, предлагаемые в изобретении, включают соединения, представленные в таблице 1.

Соединения, предлагаемые в изобретении, можно получать с помощью методов синтеза, проиллюстрированных на схемах 1-3. Исходные продукты, которые можно применять для получения соединений, предлагаемых в изобретении, и их промежуточные продукты поступают в продажу, их можно получать хорошо известными методами синтеза или методами, представленными в настоящем описании. Специали