Производные вариолина, способы их получения (варианты), промежуточные продукты, фармацевтическая композиция и способы лечения (варианты)

Производные вариолина, способы их получения (варианты), промежуточные продукты, фармацевтическая композиция и способы лечения (варианты)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к противоопухолевым соединениям, в частности к новым противоопухолевым аналогам вариолина В и дезоксивариолина В. Настоящее изобретение относится также к способам синтеза, в частности к способам получения как новых соединений по данному изобретению, так и известных соединений вариолина В и дезоксивариолина В, включая новые промежуточные соединения, получение которых является одной из составных частей таких способов синтеза. Кроме того, настоящее изобретение относится к новым, ранее не описанным применениям известных соединений вариолина.

Предпосылки изобретения

Вариолины представляют новый класс морских алкалоидов, выделяемых из редкого, труднодоступного вида антарктической губки Kirkpatricka varialosa, типичным примером которых является вариолин В (1).

Все вариолины имеют конденсированное пиридо[3',2':4,5] пирроло[1,2-c]пиримидиновое ядро (2), в котором к атому углерода С5 присоединено либо гетероциклическое ароматическое кольцо, либо сложноэфирная группа, как это имеет место в вариолине В (1) и вариолине D (3).

Известно, что вариолины обладают противоопухолевой активностью и другими полезными свойствами. Полная структура и противоопухолевая активность указанных и родственных соединений описаны в статьях N.B.Perry et al., Tetrahedron, 1994, 50, 3987-92, и G.Trimurtulu et al., Tetrahedron, 1994, 50, 3993-4000. Однако до сих пор было показано, что вариолины, описанные в указанных статьях, обладают только ограниченным спектром противоопухолевой активности.

Ограниченная доступность природного сырья сделала необходимым поиск альтернативных способов синтеза природных соединений и родственных аналогов.

Способ синтеза родственного дезоксивариолина В (4) описан в статье M.Alvarez et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 315-317 (которая была опубликована до даты подачи настоящей заявки, но после дат приоритета).

Путь получения дезоксивариолина В, описанный в вышеуказанной статье, приведенной в качестве ссылки, включает в общей сложности не менее четырнадцати стадий, в процессе выполнения которых из 7-азаиндола образуют конденсированное трициклическое пиридопирролопиримидиновое ядро, затем осуществляют реакцию гетероарильного сочетания для введения четвертого ароматического кольца и получают промежуточное соединение (5). Замещая аминогруппу сульфоновой группой (6), получают дезоксивариолин В (4).

Однако, как указывалось выше, данный способ синтеза является длинным и сложным. Кроме того, в научной литературе отсутствует описание способа синтеза вариолина В (или любого природного вариолина).

Поэтому желательно создать способ, позволяющий синтезировать дезоксивариолин В и его производные при выполнении меньшего числа стадий по сравнению с описанным выше способом.

Желательно также создать способ, позволяющий синтезировать непосредственно вариолин В, а также его дезоксипроизводное.

Помимо этого, желательно получить новые соединения, обладающие противоопухолевой активностью, которая сравнима или превышает аналогичную активность природного вариолина В.

Способы синтеза по настоящему изобретению включают впервые разработанный способ получения вариолина В (1), обеспечивают короткое и быстрое получение дезоксивариолина В (4) и промежуточных соединений, таких как (5) и (6). Указанные промежуточные соединения использованы для получения новых противоопухолевых соединений, имеющих конденсированное трициклическое пиридопирролопиримидиновое ядро вариолинов.

Краткое изложение существа изобретения

В соответствии с данным изобретением разработаны новые способы синтеза вариолина В, дезоксивариолина В и подобных соединений, в которых используется преимущество скрытого элемента симметрии этих соединений. Новый подход позволяет создать структуру ядра вариолина, включающую конденсированное пиридопирролопиримидиновое ядро с присоединенным к нему гетероциклическим ароматическим кольцом в положении С5, в результате выполнения меньшего числа стадий по сравнению с известным способом синтеза.

Таким образом, простые моногетероароматические молекулы можно превратить в ряд новых и известных производных вариолина, обладающих потенциальным противоопухолевым лечебным действием.

Таким образом, первым объектом данного изобретения является

соединение формулы (I)

где R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, включающей Н, ОН, OR', SH, SR', SOR', SO₂R', NO₂, NH₂, NHR', N(R')₂, NHCOR', N(COR')₂, NHSO₂R', CN, галоген, С=(О)Н, C(=O)R', CO₂H, CO₂R', C₁-C₁₂алкил, С₁-С₁₂галогеналкил, С₂-С₁₂алкенил, С₂-С₁₂алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил и замещенную или незамещенную гетероароматическую группу;

R₃ выбирают из группы, включающей Н, ОН и ОМе;

где R' или каждую из групп R' независимо выбирают из группы, включающей ОН, С₁-С₁₂алкил, С₁-С₁₂галогеналкил, С₂-С₁₂алкенил, С₂-С₁₂алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арилалкенил и замещенную или незамещенную гетероароматическую группу;

и группа R₁, R₂ или R₃ представляет группу формулы N(R')₂ или N(COR')₂, все группы R' могут иметь одинаковые или разные значения либо две группы R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-14-членное гетероциклическое кольцо;

арильная группа и арильная часть аралкильной и арилалкенильной группы представляет карбоциклическую арильную группу, имеющую от 6 до 14 атомов углерода в карбоциклическом кольце либо в двух или более конденсированных кольцах;

аралкильная группа представляет С₁-С₆алкильную группу, замещенную вышеуказанной арильной группой;

арилалкенильная группа представляет С₂-С₆алкенильную группу, замещенную вышеуказанной арильной группой;

гетероароматическая группа представляет гетероциклическую ароматическую группу, имеющую от 5 до 14 атомов в одном кольце либо в двух или более конденсированных кольцах, в которых по крайней мере один атом в кольце выбирают из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы, причем такая гетероциклическая ароматическая группа конденсирована с вышеуказанной арильной группой;

заместители в арильных и гетероароматических группах и в арильной части аралкильных и арилалкенильных групп выбирают из группы, включающей С₁-С₁₂алкил, С₁-С₁₂галогеналкил, С₁-С₁₂алкокси, С₁-С₁₂алкилтио, NH₂, С₁-С₄алкиламино, ди(С₁-С₄алкил)амино, С₁-С₄алканоиламино, ди(С₁-С₄алканоил)амино, NO₂, CN и галоген;

его производные, в которых атом азота кватернизован,

его соли и сложные эфиры,

за исключением соединений, в которых

R₁ означает амино, тиометил, метилсульфинил или метилсульфонил, R₂ означает амино и R₃ означает водород или

R₁ и R₂ означают амино и R₃ означает гидрокси.

Данное изобретение относится также к способу синтеза как новых вышеописанных производных вариолина формулы (I), так и известных производных вариолина, описанных в известном уровне техники.

Вторым объектом данного изобретения является способ получения соединения формулы (I)

где R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, включающей Н, ОН, OR', SH, SR', SOR', SO₂R', NO₂, NH₂, NHR', N(R')₂, NHCOR', N(COR')₂, NHSO₂R', CN, галоген, С=(О)Н, C(=O)R', CO₂H, CO₂R', C₁-C₁₂алкил, С₁-С₁₂галогеналкил, С₂-С₁₂алкенил, С₂-С₁₂алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил и замещенную или незамещенную гетероароматическую группу; и

R₃ выбирают из группы, включающей Н, ОН и ОМе;

где R' или каждую из групп R' независимо выбирают из группы, включающей ОН, С₁-С₁₂алкил, С₁-С₁₂галогеналкил, С₂-С₁₂алкенил, С₂-С₁₂алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арилалкенил и замещенную или незамещенную гетероароматическую группу;

и где группа R₁, R₂ или R₃ представляет группу формулы N(R')₂ или N(COR')₂, где все группы R' могут иметь одинаковые или разные значения либо две группы R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-14-членное гетероциклическое кольцо;

арильная группа и арильная часть аралкильной и арилалкенильной группы представляет карбоциклическую арильную группу, имеющую от 6 до 14 атомов углерода в карбоциклическом кольце либо в двух или более конденсированных кольцах;

аралкильная группа представляет С₁-С₆алкильную группу, замещенную вышеуказанной арильной группой;

арилалкенильная группа представляет С₂-С₆алкенильную группу, замещенную вышеуказанной арильной группой;

гетероароматическая группа представляет гетероциклическую ароматическую группу, имеющую от 5 до 14 атомов в одном кольце либо в двух или более конденсированных кольцах, в которых по крайней мере один атом в кольце выбирают из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы, причем такая гетероциклическая ароматическая группа сконденсирована с вышеуказанной арильной группой;

заместители в арильных и гетероароматических группах и в арильной части аралкильных и арилалкенильных групп выбирают из группы, включающей С₁-С₁₂алкил, С₁-С₁₂галогеналкил, С₁-С₁₂алкокси, С₁-С₁₂алкилтио, NH₂, С₁-С₄алкиламино, ди(С₁-С₄алкил)амино, С₁-С₄алканоиламино, ди(С₁-С₄алканоил)амино, NO₂, CN и галоген;

его производных, в которых атом азота кватернизован,

и его солей и сложных эфиров,

который включает получение промежуточного соединения формулы (II)

где R_1а, R_2а и R_3а означают любые группы, представленные соответственно R₁, R₂ и R₃, и все такие группы, в которых реакционноспособные функциональные группы защищены, и

Y₁ и Y₂ означают группы, которые могут быть удалены с образованием конденсированной трициклической пиридопирролопиримидиновой кольцевой структуры.

Как будет описано ниже, новые соединения формулы (I) проявляют биологическую активность против разных линий раковых клеток млекопитающих. Противоопухолевая активность указанных соединений направлена против лейкоза, рака легкого, рака ободочной кишки, рака почки, рака предстательной железы, рака яичника, рака молочной железы, сарком и меланом. Кроме того, известные соединения формулы (I) проявляют не описанную ранее активность против целого ряда раковых заболеваний.

Таким образом, третьим объектом данного изобретения является способ лечения или профилактики рака у млекопитающего, который включает введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему эффективного количества нового соединения по данному изобретению.

Четвертым объектом данного изобретения является способ лечения или профилактики раковых заболеваний, выбираемых из рака яичника, рака почки, рака предстательной железы, рака молочной железы и меланомы у млекопитающего, который включает введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему эффективного количества нового соединения по данному изобретению или известного соединения вариолина.

Другие объекты данного изобретения относятся к стадиям синтеза некоторых предпочтительных соединений, более подробно описанных ниже, и промежуточных соединений, в частности соединений приведенной выше формулы (II).

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

В соответствии с определениями, используемыми в настоящей заявке, алкильные группы могут представлять группы с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно имеющие от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода, еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода и наиболее предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Метил, этил и пропил, включая изопропил, являются особенно предпочтительными алкильными группами в соединениях по настоящему изобретению. В используемом здесь значении термин «алкил» за исключением особо оговоренных случаев относится к циклическим и нециклическим группам, причем циклические группы содержат по крайней мере три атома углерода в кольце.

Галогеналкильные группы представляют вышеуказанные алкильные группы (включая циклоалкильные группы), которые замещены одним или несколькими атомами галогена (предпочтительно атомами фтора, хлора, брома или иода) и предпочтительно имеют от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода, еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода и наиболее предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Метил, этил и пропил, включая изопропильные группы, замещенные 1, 2 или 3 атомами галогена, которые могут иметь одинаковые или разные значения, в частности фторметил, фторхлорметил, трифторметил и трихлорметил, являются особенно предпочтительными галогеналкильными группами в соединениях по настоящему изобретению.

Предпочтительные алкенильные и алкинильные группы в соединениях по настоящему изобретению содержат одну или несколько ненасыщенных связей и от 2 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до около 8 атомов углерода, еще предпочтительнее от 2 до около 6 атомов углерода, гораздо предпочтительнее 2, 3 или 4 атома углерода. Термины «алкенил» и «алкинил» в используемом здесь значении относятся как к циклическим, так и нециклическим группам, причем нециклические группы с прямой или разветвленной цепью обычно являются более предпочтительными.

Предпочтительные алкоксильные группы в соединениях по настоящему изобретению включают группы, содержащие одну или несколько (но предпочтительно только одну) кислородных связей и от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода, еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода и наиболее предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода.

Предпочтительные алкилтиогруппы в соединениях по настоящему изобретению содержат одну или несколько (но предпочтительно только одну) простых тиоэфирных связей и от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода и еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода. Алкилтиогруппы, содержащие 1, 2, 3 или 4 атома углерода, являются особенно предпочтительными.

Предпочтительные алкилсульфинильные группы в соединениях по настоящему изобретению включают группы, содержащие одну или несколько сульфоксидных (SO) групп и от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода и еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода. Алкилсуфинильные группы, содержащие 1, 2, 3 или 4 атома углерода, являются особенно предпочтительными.

Предпочтительные алкилсульфонильные группы в соединениях по настоящему изобретению включают группы, содержащие одну или несколько сульфонильных (SO₂) групп и от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода и еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода. Алкилсульфонильные группы, содержащие 1, 2, 3 или 4 атома углерода, являются особенно предпочтительными.

Предпочтительные алканоильные группы в соединениях по настоящему изобретению включают группы, содержащие одну или несколько карбонильных (СО) групп и от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода и еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода (включая углерод карбонильной группы). Алканоильные группы, содержащие 1, 2, 3 или 4 атома углерода, в частности формильные, ацетильные, пропионильные, бутирильные и изобутирильные группы, являются особенно предпочтительными.

Предпочтительные алкиламиногруппы в соединениях по настоящему изобретению содержат одну или несколько (но предпочтительно только одну) NH-связей и от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода и еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода. Алкиламиногруппы, содержащие 1, 2, 3 или 4 атома углерода, в частности метиламино, этиламино, пропиламино и бутиламиногруппы, являются особенно предпочтительными.

Предпочтительные диалкиламиногруппы в соединениях по настоящему изобретению содержат один или несколько (но предпочтительно только один) атомов азота, присоединенных к двум алкильным группам, каждая из которых может содержать от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода и еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода. Алкильные группы могут иметь одинаковые или разные значения. Диалкиламиногруппы, в которых каждая алкильная группа содержит 1, 2, 3 или 4 атома углерода, в частности диметиламино, диэтиламино, N-метилэтиламино, N-этилпропиламино, дипропиламино, дибутиламино и N-метилбутиламиногруппы, являются особенно предпочтительными.

Предпочтительные алканоиламиногруппы в соединениях по настоящему изобретению содержат одну NH-CO-связь, присоединенную к алкильной группе, содержащей от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода и еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода. Алканоиламиногруппы, содержащие 1, 2, 3 или 4 атома углерода, в частности формиламино, ацетиламино, пропиониламино и бутириламиногруппы, являются особенно предпочтительными. Ацетиламиногруппа является наиболее предпочтительной.

Предпочтительные диалканоиламиногруппы в соединениях по настоящему изобретению содержат один атом азота, присоединенный к двум вышеуказанным алканоильным группам, которые могут иметь одинаковые или разные значения и содержат от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода и еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода. Диалканоиламиногруппы, в которых каждая алканоильная группа содержит 1, 2, 3 или 4 атома углерода, в частности диформиламино, формилацетиламино, диацетиламино, дипропиониламино и дибутириламиногруппы, являются особенно предпочтительными. Диацетиламиногруппа является особенно предпочтительной.

Предпочтительные алкилсульфониламиногруппы в соединениях по настоящему изобретению содержат одну NH-SO₂-связь, присоединенную к алкильной группе, содержащей от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода и еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода. Алкилсульфониламиногруппы, содержащие 1, 2, 3 или 4 атома углерода, в частности метансульфониламино, этансульфониламино, пропансульфониламино и бутансульфониламино, являются особенно предпочтительными.

В соединениях формулы (I) R₁ предпочтительно выбирают из группы, включающей ОН, OR', SH, SR', SOR', SO₂R', NH₂, NHR', N(R')₂, NHCOR', N(COR')₂, NHSO₂R', C(=O)R', CO₂H, CO₂R', C₁-C₁₂алкил, С₁-С₁₂галогеналкил, где R' или каждую из R' независимо выбирают из группы, включающей ОН, С₁-С₁₂алкил, С₁-С₁₂галогеналкил, арил (который может быть необязательно замещен группой, выбираемой из С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкилтио, NH₂, С₁-С₆алкиламино, ди(С₁-С₆алкил)амино, NO₂, CN и галогена), аралкил или арилалкенил (арильная часть которого может быть необязательно замещена группой, выбираемой из С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкилтио, NH₂, С₁-С₆алкиламино, ди(С₁-С₆алкил)амино, NO₂, CN и галогена), и, когда группа R₁ представляет группу формулы N(R')₂ или N(COR')₂, все группы R' могут иметь одинаковые или разные значения либо две группы R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-12-членное гетероциклическое кольцо.

Более предпочтительно R₁ выбирают из группы, включающей OR', SR', SOR', NH₂, NHR', N(R')₂, NHCOR', N(COR')₂ и NHSO₂R', где R' или каждую из R' независимо выбирают из группы, включающей С₁-С₆алкил, С₁-С₆галогеналкил, арил (который может быть необязательно замещен группой, выбираемой из С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси и галогена), аралкил (арильная часть которого может быть необязательно замещена группой, выбираемой из С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси и галогена), аралкенил (арильная часть которого может быть необязательно замещена группой, выбираемой из С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси и галогена), и, когда группа R₁ представляет группу формулы N(R')₂ или N(COR')₂, две группы R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-10-членное гетероциклическое кольцо.

Еще предпочтительнее R₁ выбирают из группы, включающей С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, С₁-С₄алкилсульфинил, амино, С₁-С₄алкиламино, ди(С₁-С₄алкил)амино, С₁-С₄алканоиламино, ди(С₁-С₄алканоил)амино, С₁-С₄галогеналканоиламино, ариламино (где арильная часть может быть необязательно замещена С₁-С₄алкоксильной группой), бензиламино (где фенильная часть бензильной части может быть необязательно замещена С₁-С₄алкоксильной группой), циннамоиламино или дициннамоиламино (где фенильная часть каждой циннамоильной части может быть необязательно замещена С₁-С₄алкоксильной группой) или 5-7-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, присоединенное к остальной части молекулы через его атом азота.

Гораздо предпочтительнее R₁ выбирают из группы, включающей метокси, тиометил, метилсульфинил, амино, метиламино, этиламино, бензиламино, ацетиламино, трифторацетиламино, диацетиламино, циннамоиламино, дициннамоиламино, п-метоксибензиламино и пиперидино.

Наиболее предпочтительно R₁ выбирают из группы, включающей амино, бензиламино, ацетиламино, трифторацетиламино, диацетиламино, циннамоиламино, дициннамоиламино и п-метоксибензиламино.

R₂ предпочтительно выбирают из группы, включающей OH, OR', SH, SR', SOR', SO₂R', NH₂, NHR', N(R')₂, NHCOR', N(COR')₂, NHSO₂R', C(=O)R', CO₂H, CO₂R', C₁-C₁₂алкил и С₁-С₁₂галогеналкил, где R' или каждую из R' независимо выбирают из группы, включающей ОН, С₁-С₁₂алкил, С₁-С₁₂галогеналкил, арил (который может быть необязательно замещен группой, выбираемой из С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкилтио, NH₂, С₁-С₆алкиламино, ди(С₁-С₆алкил)амино, NO₂, CN и галогена), аралкил или арилалкенил (арильная часть которого может быть необязательно замещена группой, выбираемой из С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкилтио, NH₂, С₁-С₆алкиламино, ди(С₁-С₆алкил)амино, NO₂, CN и галогена), и, когда группа R₂ представляет группу формулы N(R')₂ или N(COR')₂, все группы R' могут иметь одинаковые или разные значения либо две группы R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-12-членное гетероциклическое кольцо.

Более предпочтительно R₂ выбирают из группы, включающей OR', SR', SOR', NH₂, NHR', N(R')₂, NHCOR', N(COR')₂ и NHSO₂R', где R' или каждую из R' независимо выбирают из группы, включающей С₁-С₆алкил, С₁-С₆галогеналкил, арил (который может быть необязательно замещен группой, выбираемой из С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси и галогена), аралкил (арильная часть которого может быть необязательно замещена группой, выбираемой из С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси и галогена), аралкенил (арильная часть которого может быть необязательно замещена группой, выбираемой из С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси и галогена), и, когда группа R₂ представляет группу формулы N(R')₂ или N(COR')₂, две группы R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-10-членное гетероциклическое кольцо.

Еще предпочтительнее R₂ выбирают из группы, включающей С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, С₁-С₄алкилсульфинил, амино, С₁-С₄алкиламино, ди(С₁-С₄алкил)амино, С₁-С₄алканоиламино, ди(С₁-С₄алканоил)амино, С₁-С₄галогеналканоиламино, ариламино (где арильная часть может быть необязательно замещена С₁-С₄алкоксильной группой), бензиламино (где фенильная часть бензильной части может быть необязательно замещена С₁-С₄алкоксильной группой), циннамоиламино или дициннамоиламино (где фенильная часть циннамоильной части может быть необязательно замещена С₁-С₄алкоксильной группой) и 5-7-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, присоединенное к остальной части молекулы через его атом азота.

Гораздо предпочтительнее R₂ выбирают из группы, включающей тиометил, метилсульфинил, амино, метиламино, этиламино, ацетиламино, диацетиламино, циннамоиламино и п-метоксибензиламино.

Наиболее предпочтительно R₂ выбирают из группы, включающей амино, ацетиламино, диацетиламино и п-метоксибензиламино.

R₃ предпочтительно означает Н.

Как должно быть очевидно специалисту в данной области, приведенные выше предпочтительные определения R₁, R₂ и R₃ могут быть объединены с образованием разных комбинаций, и все соединения, включающие такие комбинации вышеуказанных предпочтительных определений, входят в объем данного изобретения. Предпочтительной является комбинация, состоящая из двух вышеуказанных определений, и особенно предпочтительной является комбинация, включающая все три предпочтительных определения.

Приведенные ниже соединения являются наиболее предпочтительными:

N'-бисацетилдезоксивариолин;

N'-бисацетил-N-ацетилдезоксивариолин;

N'-бисацетил-N-бисацетилдезоксивариолин;

N'-ацетилдезоксивариолин;

N'-ацетил-N-ацетилдезоксивариолин;

N'-бисциннамоилдезоксивариолин;

N'-бисциннамоил-N-циннамоилдезоксивариолин;

N'-метансульфонилдезоксивариолин;

N'-трифторацетилдезоксивариолин;

2'-метоксидезоксивариолин;

2'-пиперидинилдезоксивариолин;

N'-этилдезоксивариолин;

N'-бутил-N'-метилдезоксивариолин;

N'-бензилдезоксивариолин.

Соединения формулы (I) содержат основную группу и поэтому могут образовывать соль. Тип таких солей не имеет принципиального значения для настоящего изобретения при условии, что в случае использования данного соединения для лечебных целей такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми, то есть более биологически активными, примерно такими же биологически активными или не менее биологически активными, чем свободные основания, и менее токсичными, примерно такими же токсичными или не более токсичными, чем свободные основания. Указанные свойства можно легко оценить, выполняя простые испытания, известные специалистам в данной области. Однако, когда соединение используют для других целей (например, в качестве промежуточного продукта в процессе получения другого соединения), вышеуказанное ограничение является необязательным. Примеры приемлемых солей включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат и фосфат; соли органических кислот, такие как ацетат, бензоат, оксалат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат и сукцинат, и соли сульфоновой кислоты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат. Предпочтительными солями являются гидрохлорид, гидробромид, тартрат и сукцинат.

Некоторые соединения формулы (I) содержат карбоксильную группу и поэтому могут образовывать сложный эфир. Тип таких сложных эфиров не имеет принципиального значения для настоящего изобретения при условии, что в случае использования данного соединения для лечебных целей сложные эфиры должны быть фармацевтически приемлемыми, то есть более биологически активными, примерно такими же биологически активными или не менее биологически активными, чем свободные кислоты, и менее токсичными, примерно такими же токсичными или не более токсичными, чем свободные кислоты. Желательно, чтобы сложноэфирная группа была физиологически удаляемой, то есть чтобы сложный эфир легко превращался in vivo в свободную кислоту. Указанные свойства можно легко оценить, выполняя простые испытания, известные специалистам в данной области.

Соединения по настоящему изобретению содержат по крайней мере четыре третичные аминогруппы, из которых одна или несколько групп (но предпочтительно только одна группа) могут быть кватернизованы с образованием соли четвертичного аммония. В данном случае также присутствует противоион; примеры приемлемых противоионов приведены выше со ссылкой на соли. Способ кватернизации одного или нескольких атомов азота хорошо известен специалистам в данной области. Желательно, чтобы группа, присоединенная к третичной аминогруппе с образованием четвертичных аммониевых соединений, представляла С₁-С₆алкильную группу, наиболее предпочтительно метильную группу.

Различные производные вариолина формулы (I), в том числе известные соединения вариолина, получают новым способом, который входит в объем настоящего изобретения.

Составной частью способа по данному изобретению является получение промежуточного соединения приведенной ниже формулы (II)

В промежуточном соединении формулы (II) R_1а, R_2а и R_3а означают любые группы, представленные соответственно R₁, R₂ и R₃, и все такие группы, в которых реакционноспособные функциональные группы защищены, и Y₁ и Y₂ означают группы, которые могут быть удалены с образованием конденсированной трициклической пиридопирролопиримидиновой кольцевой структуры. Промежуточные соединения формулы (II) являются новыми соединениями и также входят в объем настоящего изобретения.

Для получения групп R_1а, R_2а и R_3а с защищенными реакционноспособными функциональными группами можно использовать любые защитные группы, известные в данной области. В этой связи можно сослаться на издание T.W.Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991.

Любые группы, которые могут быть удалены с образованием конденсированной трициклической пиридопирролопиримидиновой кольцевой структуры, можно использовать в качестве групп Y₁ и Y₂. Группа Y₁ предпочтительно является гидроксильной группой или неустойчивой сложноэфирной группой, такой как ацетат, метансульфонат, п-толуолсульфонат или трифторметансульфонат, более предпочтительно гидроксильной группой. Группа Y₂ предпочтительно представляет атом галогена, более предпочтительно атом хлора.

Желательно, чтобы промежуточное соединение формулы (II) было симметричным, то есть R_1а и R_2а должны иметь одинаковые значения, как описано ниже. Это позволяет получить данное промежуточное соединение в результате добавления двух эквивалентов реагента к веществу-предшественнику, что в свою очередь уменьшает число стадий синтеза. Более предпочтительно R_1а и R_2а являются метилтиогруппами.

Промежуточное соединение формулы (II) можно получить несколькими способами. Один предпочтительный способ включает взаимодействие промежуточного соединения формулы (IV)

где R_3а и Y₂ имеют указанные выше значения и М означает металл,

с соединением формулы (V)

где R_1а и R_2а имеют указанные выше значения.

В соединении формулы (IV) тип атома металла М не имеет принципиального значения при условии, что данное соединение является достаточно реакционноспособным для присоединения к соединению формулы (V). Примеры приемлемых металлированных соединений включают такие соединения, в которых М означает Li, Na, K, Mg или Zn; в металлированных соединениях, содержащих ионы двухвалентных металлов, может также присутствовать еще один противоион, такой как галоген, или такое соединение может представлять диметаллорганическое соединение. М предпочтительно означает Li.

Соединение формулы (IV) обычно получают in situ металлированием соответствующего галогенсодержащего соединения. Приемлемые реагенты хорошо известны в данной области, и такие примеры включают сам металл или другое более активное металлирующее соединение, например производное алкилметалла. Предпочтительными являются производные алкиллития и особенно предпочтительным является бутиллитий.

Соединение формулы (V) предпочтительно получают в результате взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI)

где R_1а имеет указанные значения и М означает металл,

с соединением формулы L₁-CO-L₂, где L₁ и L₂ имеют одинаковые или разные значения и представляют удаляемую группу.

В соединении формулы (VI) тип атома металла М не имеет принципиального значения при условии, что данное соединение является достаточно реакционноспособным для присоединения к соединению формулы L₁-CO-L₂. Примеры приемлемых металлированных соединений включают соединения, приведенные в качестве примеров для соединения формулы (IV). М предпочтительно означает Li.

Соединение формулы (VI) обычно получают in situ металлированием соответствующего галогенсодержащего соединения, то есть соединения формулы (VIII)

где R_1а имеет указанные выше значения и Х означает атом галогена, предпочтительно бром или иод.

Соединение формулы (VIII), в которой R_1а означает метилтио и Х означает хлор, можно приобрести коммерческим путем. Соответствующие соединения, в которых Х представляет атом другого галогена, можно получить из соответствующего хлорсодержащего соединения, как это описано в научной литературе, см. Majeed A.J.; Antonsen P.; Benneche T.; Undheim K., Tetrahedron, 1989, 45, 993, и в приведенном ниже справочном примере 1.

Приемлемые реагенты и способы металлирования соединения формулы (VIII) с получением соединения формулы (VI) хорошо известны в данной области. Такие примеры включают сам металл или другое более активное металлирующее соединение, например производное алкилметалла. Предпочтительными являются производные алкиллития и особенно предпочтительным является бутиллитий.

В соединении формулы L₁-CO-L₂ группы L₁ и L₂ могут иметь одинаковые или разные значения и представляют удаляемую группу, конкретный тип которой не имеет принципиального значения. Неограничивающими примерами приемлемых удаляемых групп являются галоген, С₁-С₆алкокси, ди(С₁-С₆алкил)амино, азотсодержащая гетероциклическая группа (особенно имидазол) или неустойчивая сложноэфирная группа, приведенная выше в определении Y₁. Диэтилкарбонат является особенно предпочтительным примером соединения формулы L₁-CO-L₂.

В альтернативном предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (II) получают в результате взаимодействия вышеописанного промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (VII)

где R_3а и Y₂ имеют указанные выше значения и Z означает удаляемую группу.

В соединении формулы (VII) группа Z является удаляемой группой, примеры которой приведены выше со ссылкой на Y₁, L₁ и L₂. Особенно предпочтительно, если Z представляет атом галогена, в частности хлора, так как два эквивалента металлированного соединения формулы (VI) можно в чистом виде добавлять к соединению формулы (VII).

После удаления групп Y₁