Производные 4-пиперидинилалкиламина и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием в отношении мускариновых рецепторов

Производные 4-пиперидинилалкиламина и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием в отношении мускариновых рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным бензоциклоалкилениламина общей формулы

в которой

А представляет собой -C(O)R⁴ или -S(O)₂R⁵;

R¹ представляет собой (С₁-С₆)-алкил или аллил;

R² и R³ независимо при каждом упоминании представляют собой водород, галоген, (С₁-С₆)-алкил, галоген(С₁-С₆)-алкил, -OR', -S(O)_0-2R', -NR'R", -NR'COR", -NR'"CONR'R", -NR'SO₂R", -NR'"SO₂NR'R", -SO₂NR'R", -OSO₂R', нитро, циано, гетероарил или арил, указанные группы гетероарил или арил являются незамещенными или замещенными одной или более группой, выбранной из гидрокси, циано, (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси, галоген(С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₆)-алкилтио, галогена, галоген(С₁-С₆)-алкила, гидрокси(С₁-С₆)-алкила, нитро, (С₁-С₆)-алкоксикарбонила, амино, моно- или ди(С₁-С₆)-алкиламино, (С₁-С₆)-алкилсульфонила, (С₁-С₆)-алкилкарбонила, моно- или ди-(С₁-С₆)-алкиламиносульфонила, (С₁-С₆)-алкилсульфониламино, моно- или ди-(С₁-С₆)-алкиламинокарбонила и (С₁-С₆)-алкилкарбониламино;

при этом предполагается, что R² и R³ одновременно не представляют собой водород;

R', R" и R'" независимо при каждом упоминании представляют собой водород, (С₁-С₆)-алкил или (С₃-С₆)-циклоалкил, галоген(С₁-С₆)-алкил, дифенилметил, арил или арил-(С₁-С₆)-алкил, в которых арильная группа является незамещенной или замещенной одной или более группой, выбранными из гидрокси, циано, (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси, галоген(С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₆)-алкилтио, галогена, галоген(С₁-С₆)-алкила, гидрокси(С₁-С₆)-алкила, нитро, (С₁-С₆)-алкоксикарбонила, амино, моно-или ди-(С₁-С₆)-алкиламино, (С₁-С₆)-алкилсульфонила, (С₁-С₆)-алкилкарбонила, моно- или ди-(С₁-С₆)-алкиламиносульфонила, (С₁-С₆)-алкилсульфониламино, моно- или ди-(С₁-С₆)-алкиламинокарбонила, (С₁-С₆)-алкилкарбониламино и фенила; гетероциклил, который является незамещенным или замещенным одной или более группами, выбранными из гидрокси, оксо, циано, (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси, галоген(С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₆)-алкилтио, галогена и галоген(С₁-С₆)-алкила, гетероарил, который является незамещенным или замещенным одной или более группами, выбранными из (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси и галогена, или R' и R" вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут также образовывать 5-7-членное кольцо, которое может включать один дополнительный гетероатом, выбранный из О, N или S(O)_0-2, указанное кольцо является незамещенным или замещенным одной или двумя группами (С₁-С₆)-алкил;

R⁴ представляет собой (С₁-С₆)-алкил, галоген(С₁-С₆)-алкил, бензилокси, дифенилметил,

-NR^aR^b, в котором R^a и R^b являются такими, как определено в тексте заявки,

-Y-гетероциклил, -Y-гетероарил, в которых указанные группы гетероциклил и гетероарил являются независимо друг от друга незамещенными или замещенными одной или более группами, выбранными из (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси, галогена, галоген(С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкилсульфонила, моно- или ди-(С₁-С₆)-алкиламиносульфонила и (С₁-С₆)-алкилсульфониламино, и указанный Y представляет собой связь или (С_1-3)-алкилен;

R^a представляет собой водород, (С₁-С₆)-алкил, галоген(С₁-С₆)-алкил, циклоалкил или арил, указанные группы циклоалкил или арил каждая независимо друг от друга является незамещенной или замещенной одной или более группой, выбранными из (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси, галогена, галоген(С₁-С₆)-алкила и алкил(С₁-С₆)сульфонила,

или R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут также образовывать 5-7-членное кольцо, которое может включать один дополнительный гетероатом, выбранный из О, N или S(O)_0-2, указанное кольцо является незамещенным или замещенным одной или двумя группами (С₁-С₆)-алкил;

R^b представляет собой водород или (С₁-С₆)-алкил;

R⁵ представляет собой (С₁-С₆)-алкил, галоген(С₁-С₆)-алкил,

-NR^aR^b, в котором R^a и R^b являются такими, как определено выше, арил или гетероарил, указанные арил или гетероарил каждый независимо друг от друга является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси, галогена и (С₁-С₆)-алкилсульфонила; и

р равно 1 или 2;

или отдельным изомерам, рацемическим и не рацемическим смесям изомеров, или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы I являются антагонистами мускаринового рецептора.

Ацетилхолин (Ach - от англ. acetylcholine) является основным трансмиттером парасимпатической нервной системы. Физиологическое действие Ach осуществляется посредством активации либо никотиновых рецепторов, либо мускариновых рецепторов. Оба этих класса рецепторов являются гетерогенными: например, семейство мускариновых рецепторов включает пять подтипов (М₁, М₂, М₃, М₄ и М₅), каждый из которых кодируется различными генами и обладает своеобразным фармакологическим действием и специфическим распределением.

Почти все мышечные ткани экспрессируют как мускариновые М2 рецепторы, так и мускариновые М3 рецепторы, оба этих подвида играют определенную функциональную роль. Количество М2 рецепторов превышает количество М3 рецепторов в соотношении приблизительно 4 к 1. Как правило, М3 рецепторы являются медиаторами прямого сократительного воздействия на подавляющее большинство тканей гладкой мускулатуры. С другой стороны, М2 рецепторы косвенно являются причиной сокращения гладкой мускулатуры, посредством ингибирования релаксации с участием симпатетически действующих медиаторов (β-адренорецептор).

Соединения, которые оказывают действие как антагонисты мускариновых рецепторов, использовали для лечения некоторых болезненных состояний, связанных с плохим функционированием гладкой мускулатуры, а также для лечения когнитивных и нейродегенеративных нарушений и расстройств, таких как болезнь Альцгеймера. До недавнего времени большинство этих соединений было неселективным в отношении различных подтипов мускариновых рецепторов, что приводило к нежелательным антихолинергетическим побочным эффектам, таким как сухость во рту, запор, нечеткое зрительное восприятия или тахикардия.

Наиболее частым из этих побочных эффектов является сухость во рту вследствие блокирования мускариновых рецепторов слюнной железы. Недавно созданные специфические антагонисты М2 и/или М3 рецепторов, как было показано, обладают меньшими побочными эффектами. Данные подтверждают, что преимущественная блокада М2 и/или М3 рецепторов по отношению к М5 рецептору могла бы быть терапевтически эффективной при лечении болезненных состояний, связанных с расстройством функционирования гладкой мускулатуры.

В дополнение антагонисты мускаринового рецептора являются самыми современными терапевтическими средствами, используемыми в качестве бронходилаторных агентов при хроническом обструктивном заболевании легких (ХОЗЛ). Полагают, что эффективность этого класса соединений осуществляется посредством антагонизма в отношении трансмиттеров природного происхождения (ацетилхолин), проявляемого М3 рецепторами гладкой мускулатуры воздушных путей, и соединения этого класса могут иметь дополнительные преимущества при ХОЗЛ посредством подавления выделения слизи, медиатором которого также могут являться М3 рецепторы. Обычное современное противомускариновое средство для лечения ХОЗЛ - это ипратропиум (атровент), который вводят в виде аэрозоля 4 раза в день. Позже фирмой «Boehringer-Ingelheim» был разработан тиотропиум (спирива), в качестве мускаринового антагониста второго поколения, и, как ожидалось, этот препарат будет выпускаться с 2002 года (в сотрудничестве с фирмой «Pfizer»). Тиотропиум также вводят в виде аэрозоля, но он долго задерживается на М3 рецепторе и в результате этого обладает пролонгированным бронходилаторным действием. Тиотропиум вводят один раз в день. Хотя тиотропиум обладает высоким сродством ко всем подтипам мускариновых рецепторов, он является четвертичным аммониевым соединением, которое плохо абсорбируется.

Разработано немного селективных антагонистов М2 и/или М3 рецепторов. Настоящее изобретение восполняет эту потребность, предоставляя возможность получения антагонистов этого типа, которые могут применяться для лечения болезненных состояний, связанных с плохим функционированием гладкой мускулатуры и респираторными расстройствами.

Объектами настоящего изобретения являются новые производные бензоциклоалкилениламина, их индивидуальные изомеры, рацемические и не рацемические смеси изомеров, фармацевтически приемлемые соли или гидраты, которые особенно полезны в качестве антагонистов мускаринового рецептора. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I, или индивидуальных изомеров, рацемические и не рацемические смеси изомеров, фармацевтически приемлемые соли или сольваты этих соединений в смеси с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем. Предпочтительно фармацевтические композиции пригодны для введения субъекту, находящемуся в болезненном состоянии, которое может быть вылечено при воздействии антагониста мускаринового рецептора.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединений формулы I, указанный способ включает:

взаимодействие соединения общей формулы

в которой р, R¹, R² и R³ являются такими, как определено выше в тексте заявки, с соединением формулы R⁴C(O)L или R⁵S(O)₂L, в котором L представляет собой отщепляемую группу, и R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше в тексте заявки, с получением при этом соединения общей формулы

в которой R¹, R², R³, р и А являются такими, как определено выше в тексте заявки.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы I или отдельного изомера, рацемической или не рацемической смеси изомеров и их солей или сольватов, в смеси с по меньшей мере одним подходящим носителем.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединений формулы I для лечения пациента, находящегося в таком болезненном состоянии, которое может быть облегчено при лечении соединением, обладающим селективной активностью в отношении мускариновых рецепторов. В частности, пациент может находиться в состоянии, которое включает нарушения или расстройства функционирования гладкой мускулатуры, предпочтительно нарушения или расстройства деятельности мочеполового тракта, нарушения или расстройства функционирования дыхательных путей, расстройства деятельности желудочно-кишечного тракта; более предпочтительно нарушения или расстройства деятельности мочеполового тракта, такие как повышенная деятельность мочевого пузыря или гиперактивность детрузора (сжимателя) и их симптомы, например изменения, проявляющиеся как настойчивые позывы к мочеиспусканию, частое мочеиспускание, сниженный объем мочевого пузыря, недержание мочи и подобные им, изменения, уродинамически проявляющиеся в изменении объема мочевого пузыря, неполном мочеиспускании, нестабильном сокращении мочевого пузыря, спастике сфинктера и подобных симптомах, а также симптомы, обычно проявляющиеся при гиперрефлексии детрузора (нейрогенной дисфункции мочевого пузыря), такие как затруднение мочеиспускания, недостаточность мочеиспускания, гиперчувствительность органов таза или идиопатические состояния, такие как нестабильность детрузора и подобные им. В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения заболевание включает нарушения или расстройства функционирования дыхательных путей, такие как аллергия или астма. В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения болезненное состояние включает желудочно-кишечные расстройства. Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения болезненное состояние включает когнитивные и нейродегенеративные нарушения или расстройства.

Если не указано иное, то следующие термины при использовании в тексте настоящей заявки, включая описание и формулу изобретения, имеют значения, приведенные ниже. Следует отметить, что при употреблении в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа обозначают и формы множественного числа, если из контекста с очевидностью не следует обратное.

«(С₁-С₆)-алкил», или «низший алкил», или «алкил» означает моновалентный линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, если не указано иное. Примеры радикалов «низший алкил» включают, не ограничиваясь указанным, метил, этил, пропил, изопропил, 1-этилпропил, втор-бутил, трет-бутил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и подобные им радикалы.

«Замещенный (С₁-С₆)-алкил» означает (С₁-С₆)-алкил, который определен в тексте заявки и включает от одного до трех заместителей, предпочтительно один заместитель, такой как гидроксил, алкокси, амино, амидо, карбоксил, ацил, галоген, циано, нитро или тиол. Эти группы могут присоединяться к любому атому углерода, входящему в (С₁-С₆)-алкильную часть. Примеры радикалов «замещенный (С₁-С₆)-алкил» включают, не ограничиваясь указанным, 2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, диметиламинокарбонилметил, 4-гидрокси-2,2-диметил-бутил, трифторметил, трифторбутил и подобные им радикалы.

«(С₁-С₆)-алкокси» означает радикал -O-R, в котором R представляет собой радикал (С₁-С₆)-алкил, определенный в тексте заявки. Примеры радикалов «алкокси» включают, не ограничиваясь указанным, метокси, этокси, изопропокси и подобные им радикалы.

«Арил» означает моновалентный ароматический карбоциклический радикал, состоящий из одного отдельного кольца или одного или более конденсированных колец, среди которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, указанный радикал может быть необязательно замещенным одним или более, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из гидрокси, циано, низшего алкила, низшего алкокси, галогеналкокси, алкилтио, галогена, галогеналкила, гидроксиалкила, нитро, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламино и арилкарбониламино, если не указано иное. В качестве альтернативы два смежных атома в арильном кольце могут быть замещены метилендиоксигруппой или этилендиоксигруппой. Примеры радикалов «арил» включают, не ограничиваясь указанным, фенил, нафтил, бифенил, инданил, антрахинолил, трет-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил и подобные им радикалы.

«Арил(С₁-С₆)-алкил» означает радикал R'R"-, в котором R' представляет собой радикал арил, который определен в тексте заявки, и R" представляет собой радикал алкил, который определен в тексте заявки. Примеры радикалов «арилалкил» включают, не ограничиваясь указанным, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил и подобные им радикалы.

«(С₃-С₁₀)-Циклоалкил» означает моновалентный насыщенный карбоциклический радикал, состоящий из одного или более колец, предпочтительно из одного или двух колец, содержащих от трех до десяти атомов каждое, указанный радикал может быть необязательно замещенным одним или более, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из гидрокси, циано, низшего алкила, низшего алкокси, галогеналкокси, алкилтио, галогена, галогеналкила, гидроксиалкила, нитро, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламино и арилкарбониламино, если не указано иное. Примеры радикалов «циклоалкил» включают, не ограничиваясь указанным, циклопропил, циклобутил, 3-этилциклобутил, циклопентил, циклогептил, адамантил и подобные им радикалы.

«Гетероарил» означает моновалентный ароматический циклический радикал, содержащий одно или более кольцо, предпочтительно от одного до трех колец, содержащих от четырех до восьми атомов каждое, такой радикал включает один или более гетероатомов в кольце, предпочтительно один или два гетероатома (выбранных из азота, кислорода или серы), указанный радикал может быть необязательно замещенным одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, циано, низшего алкила, низшего алкокси, галогеналкокси, алкилтио, галогена, галогеналкила, гидроксиалкила, нитро, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламино и арилкарбониламино, если не указано иное. Примеры радикалов «гетероарил» включают, не ограничиваясь указанным, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразинил, тиенил, фуранил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензопиранил, индазолил, индолил, изоиндолил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, бензолсульфонилтиенил и подобные им радикалы.

«Гетероциклил» означает моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного или более колец, предпочтительно от одного до двух колец, содержащих от трех до восьми атомов каждое, такой радикал включает один или более гетероатомов в кольце (выбранный из N, О или S(O)_0-2), и указанный радикал может быть необязательно замещенным одним или более, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, циано, низшего алкила, низшего алкокси, галогеналкокси, алкилтио, галогена, галогеналкила, гидроксиалкила, нитро, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламино и арилкарбониламино, если не указано иное. Примеры гетероциклических радикалов включают, не ограничиваясь указанным, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил и подобные им радикалы.

«Галоген» означает радикал фтор, бром, хлор и/или иод.

«Галоген(С₁-С₆)-алкил" означает радикал низший алкил, который определен в тексте заявки, замещенный в произвольной позиции одним или более атомами галогена, которые определены в тексте заявки. Примеры радикалов «галогеналкил» включают, не ограничиваясь указанным, 1,2-дифторпропил, 1,2-дихлорпропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил и подобные им радикалы.

«Галоген(С₁-С₆)-алкокси» означает радикал -OR, в котором R означает галогеналкил, который определен выше.

«Гидрокси(С₁-С₆)-алкил» означает радикал низший алкил, который определен в тексте заявки, замещенный одной или более гидроксигруппами. Примеры радикалов «гидроксиалкил» включают, не ограничиваясь указанным, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил и подобные им радикалы.

«(С₁-С₆)-алкоксикарбонил» или «(С₁-С₆)-алкильная сложноэфирная группа» означает радикал -C(O)-O-R, в котором R представляет собой радикал низший алкил, который определен в тексте заявки. Примеры радикалов «алкоксикарбонил» включают, не ограничиваясь указанным, метоксикарбонил, этоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, изопропилоксикарбонил и подобные им радикалы.

«Арилоксикарбонил» или «арильная сложноэфирная группа» означает радикал -C(O)-O-R, в котором R представляет собой радикал арил, который определен в тексте заявки. Примеры радикалов «арилоксикарбонил» включают, не ограничиваясь указанным, фениловую сложноэфирную группу, нафтиловую сложноэфирную группу и подобные им радикалы.

«(С₁-С₆)-алкилкарбонил» (или «ацил») означает радикал -C(O)-R, в котором R представляет собой радикал низший алкил, который определен в тексте заявки. Примеры радикалов «алкилкарбонил» включают, не ограничиваясь указанным, ацетил, пропионил, н-бутирил, втор-бутирил, трет-бутирил, изо-пропионил и им подобные радикалы.

«(С₁-С₆)-алкиламинокарбонил» означает радикал -C(O)NR'R", в котором R' представляет собой низший алкил, который определен в тексте заявки, и R" представляет собой водород или низший алкил, который определен в тексте заявки. Примеры радикалов алкиламинокарбонил включают, не ограничиваясь указанным, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, н-бутиламинокарбонил, изо-пропиламинокарбонил и подобные им радикалы.

«(С₁-С₆)-алкилкарбониламино» означает радикал -NC(O)R', в котором R' представляет собой низший алкил, который определен в тексте заявки. Примеры радикалов алкилкарбониламино включают, не ограничиваясь указанным, метилкарбониламино, изо-пропилкарбониламино, трет-бутилкарбониламино и подобные им радикалы.

«(С₁-С₆)-алкиламиносульфонил» означает радикал -S(O)₂NR'R", в котором R' представляет собой низший алкил, который определен в тексте заявки, и R" представляет собой водород или низший алкил, который определен в тексте заявки. Примеры радикалов алкиламиносульфонил включают, не ограничиваясь указанным, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил и подобные им радикалы.

«(С₁-С₆)-алкилсульфониламино» означает радикал -NS(O)₂R', в котором R' представляет собой низший алкил, который определен в тексте заявки. Примеры радикалов алкилсульфониламино включают, не ограничиваясь указанным, метилсульфониламино, пропилсульфониламино и подобные им радикалы.

«(С₁-С₆)-алкилсульфонил» означает радикал -S(O)₂R, в котором R представляет собой низший алкил или замещенный низший алкил, которые определены в тексте заявки. Примеры радикалов алкилсульфонил включают, не ограничиваясь указанным, метилсульфонил, трифторметилсульфонил, пропилсульфонил и подобные им радикалы.

«(С₁-С₆)-алкилсульфонилокси» означает радикал -OS(O)₂R, в котором R представляет собой низший алкил или замещенный низший алкил, который определен в тексте заявки. Примеры радикалов алкилсульфонилокси включают, не ограничиваясь указанным, метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси, пропилсульфонилокси и подобные им радикалы.

«Необязательный» или «необязательно» означает, что указанное после этого термина событие или обстоятельство может, но необязательно должно, происходить, и что описание включает как примеры того, когда такое событие или обстоятельство происходит, так и примеры того, когда оно не происходит. Например, термин «необязательная связь» означает, что связь может как присутствовать, так и отсутствовать, и что описание включает простые, двойные или тройные связи.

«Отщепляемая группа» имеет значение, обычно принятое в синтетической органической химии, т.е. означает атом или группу, способную замещаться в условиях реакции алкилирования. Примеры отщепляемых групп включают, не ограничиваясь указанным, галоген, алкан- или арилсульфонилокси, такие как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалогенфосфиноилокси, необязательно замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси и подобные им радикалы.

«Защитная группа» означает группу, которая избирательно блокирует один реакционноспособный центр в соединении, включающем различные функциональные группы, таким образом, что химическая реакция может быть селективно проведена таким образом, что в ней будет участвовать другой, незащищенный реакционноспособный центр; термин имеет значение, обычно принятое в синтетической химии. В конкретных способах согласно настоящему изобретению предполагается, что защитные группы используются для снятия реакционной активности атомов кислорода, присутствующих в реагентах. Приемлемые защитные группы для спиртовых или фенольных гидроксильных групп, такие, что они могут быть удалены последовательно и селективно, включают группы, защищенные ацетатами, галогеналкилкарбонатами, бензиловыми сложноэфирными группами, алкилсилильными сложноэфирными группами, гетероциклильными сложноэфирными группами, и метальными или алкильными сложноэфирными группами, и подобными им группами. Защитные или блокирующие группы для карбоксильных групп аналогичны описанным защитным группам для гидроксильных групп, предпочтительно это сложноэфирные группы с трет-бутлом, бензилом или метилом. Примеры защитных групп могут быть найдены в: Т.W.Greene et al., «Protective Groups in Organic Chemistry», J.Wiley, 2^nd ed. 1991, и в: Harrison et al., «Compendium of Synthetic Organic Methods», Vols.1-8 (J.Wiley и Sons 1971-1996).

«Защитная группа для аминогруппы» означает защитную группу, которая относится к органическим группам, предназначенным для защиты атома азота от участия в нежелательных реакциях при осуществлении методик синтеза, указанная группа включает бензил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси, Cbz), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (Boc), трифторацетил и подобные им группы. Предпочтительно использование в качестве защитной группы для аминогруппы либо Boc, либо Cbz вследствие относительной простоты их удаления, например, при использовании кислот в случае Boc, например, посредством трифторуксусной кислоты или хлороводородной кислоты в этилацетате; или посредством каталитического гидрирования в случае Cbz.

«Удаление защиты» означает процесс, в результате которого после завершения селективной реакции удаляется защитная группа. Некоторые защитные группы могут быть более предпочтительными, чем другие, из-за удобства использования или легкости снятия защиты. Реагенты, предназначенные для снятия защиты в случае защищенных гидроксильных или карбоксильных групп, включают карбонаты калия или натрия, спиртовые растворы гидроксида лития, цинк в метаноле, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, катализаторы на основе палладия или трибромид бора и подобные им вещества.

Термин «изомеры» означает соединения, которые имеют одинаковые молекулярные формулы, но различаются способом или порядком связи входящих в них атомов или расположением входящих в них атомов в пространстве. Изомеры, которые различаются расположением входящих в них атомов в пространстве, называются «стереоизомерами». Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называются «диастереомерами», а стереоизомеры, которые являются несовместимыми в пространстве зеркальными отображениями друг друга, называются «энантиомерами» или иногда оптическими изомерами. Атом углерода, связанный с четырьмя различными заместителями, называется «хиральным центром».

«Хиральный изомер» означает соединение с одним хиральным центром. Такое соединение имеет две энантиомерные формы с зеркально симметричным расположением заместителей и может существовать как в виде отдельного энантиомера, так и в виде их смеси. Смесь, содержащая одинаковые количества каждой из энантиомерных форм с зеркально симметричным расположением заместителей, называется «рацемической смесью». Соединение, которое содержит более чем один хиральный центр, имеет 2^n-1 пар энантиомеров, где n означает количество хиральных центров. Соединения с более чем одним хиральным центром могут существовать как в виде отдельного диастереомера, так и в виде их смеси, называемой «смесью диастереомеров». В том случае, когда присутствует один хиральный центр, стереоизомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией (R или S) такого хирального центра. Абсолютная конфигурация означает расположение в пространстве заместителей, присоединенных к указанному хиральному центру. Заместители, присоединенные к рассматриваемому хиральному центру, ранжируются в соответствии с правилами упорядочения Кана-Ингольда-Прелога (Cahh et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, v.78, p.413; Cahn and Ingold, J.Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).

«Геометрические изомеры» означают диастереомеры, которые своим существованием обязаны затрудненному вращению вокруг двойных связей. Такие конфигурации различаются по названиям в зависимости от наличия приставок цис- или транс-, или Z и Е, которые означают, что группы располагаются по одну или по разные стороны от двойной связи в соответствии с правилами Кана-Ингольда-Прелога.

«Атропические изомеры» означает изомеры, обязанные своим существованием затрудненному вращению объемных групп вокруг центральной связи.

Термин «по существу чистый» означает, что получено по меньшей мере приблизительно 80 молярных процентов, более предпочтительно, по меньшей мере приблизительно 90 молярных процентов и наиболее предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95 молярных процентов целевого энантиомера или стереоизомера.

Термин «фармацевтически приемлемый» свидетельствует о возможности использования для изготовлении фармацевтической композиции, которая в целом является безопасной, нетоксичной и приемлемой как биологически, так и в каком-либо другом отношении и определяет приемлемость как для ветеринарного использования, так и для использования при лечении людей.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» соединения означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми и которые сохраняют требуемую фармакологическую активность исходного соединения. Такие соли включают:

(1) соли - продукты присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобными им кислотами; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорасульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, дибензоил-L-винная кислота, винная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота, трифторуксусная кислота и подобными им кислотами; или

(2) соли, образующиеся, когда протон кислоты, присутствующий в исходном соединении, либо замещается ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; либо образует координационное соединение с органическим или неорганическим основанием. Подходящие органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и подобные им основания. Подходящие неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, образованные с хлороводородной кислотой, трифторуксусной кислотой, дибензоил-L-винной кислотой и фосфорной кислотой.

Следует понимать, что во всех случаях упоминания фармацевтически приемлемые соли включают соли - продукты присоединения растворителя (сольваты) и кристаллические формы (полиморфные модификации), как это определено в тексте заявки, образованные той же самой солью - продуктом присоединения кислоты.

«Кристаллические формы» (или полиморфные модификации) означают кристаллические структуры, при образовании которых соединение может кристаллизоваться с образованием различных типов кристаллической упаковки, каждая из которых имеет тот же самый элементный состав. Различные кристаллические формы обычно характеризуются различными дифракционными рентгенограммами, различными инфракрасными спектрами, имеют различную температуру плавления, плотность, твердость, форму кристаллов, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Растворитель для перекристаллизации, скорость кристаллизации, температура хранения и иные факторы могут вызывать преобладание какой-либо одной кристаллической формы.

«Сольваты» означают формы - продукты присоединения растворителя, такие формы содержат либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество растворителя. Некоторым соединениям присуща тенденция захватывать молекулы растворителя в фиксированном молярном соотношении, образуя таким образом в твердом кристаллическом состоянии сольваты. Если растворителем является вода, то образующийся сольват представляет собой гидрат, если растворителем является спирт, то образующийся сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются при сочетании одной или более молекулы воды с одним из веществ, в котором вода остается в молекулярном состоянии в виде Н₂О, при таких сочетаниях могут быть образованы один или более гидратов.

«Пролекарство» означает фармакологически неактивную форму соединения, которая должна претерпевать метаболизм in vivo, например, при воздействии биологических жидкостей или ферментов пациента, превращаясь в фармакологически активную форму соединения для того, чтобы произвести необходимый фармакологический эффект. Пролекарство может подвергнуться метаболизму до абсорбции, во время абсорбции, после абсорбции или на специфическом участке. Хотя метаболизм большинства соединений происходит первоначально в печени, почти все другие ткани и органы, в особенности легкое, способны в различной степени участвовать в метаболизме. Пролекарства как формы соединений могут быть использованы, например, для того, чтобы повысить биодоступность, сделать соединения более приемлемыми для пациента, например, посредством маскировки или уменьшения неприятных характеристик соединения, таких как горький вкус или раздражение желудочно-кишечного тракта, видоизменять растворимость, например, в случае внутривенного введения, обеспечивать возможность пролонгированного или замедленного высвобождения или доставки, облегчить приготовление композиции или сделать возможной сайт-специфическую доставку соединения. Пролекарства описаны в: The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, by Richard B.Silverman, Academic Press, Design of Prodrugs San Diego, 1992. Chapter 8: «Prodrugs and Drug delivery Systems», pp.352-401, edited by H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. by E.B.Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; и в: Drug Delivery Systems, ed. by R.L.Juliano, Oxford Univ.Press, Oxford, 1980.

Термин «пациент» означает как млекопитающих, так и не млекопитающих. Термин «млекопитающие» относится к любому представителю класса. Млекопитающие, включая, но не ограничиваясь указанным, человека, а также не человекообразных приматов, например таких как шимпанзе, и включая других представителей человекообразных обезьян и не человекообразных приматов, таких как шимпанзе и другие виды обезьян; а также включая разводимых на фермах животных, таких как крупный рога