Производные и промежуточные соединения n-адамантилметила в качестве фармацевтических композиций и способы их получения

Производные и промежуточные соединения n-адамантилметила в качестве фармацевтических композиций и способы их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение касается производных адамантана, способов их получения, фармацевтических композиций, содержащих их, способа получения фармацевтических композиций и их применения в терапии.

Р2Х₇-рецептор (ранее известный как Р2Z-рецептор), который представляет собой лиганд-управляемый ионный канал, встречается на многих типах клеток, главным образом на клетках, которые, как известно, вовлечены в воспалительный/иммунный процесс, особенно на макрофагах, тучных клетках и лимфоцитах (Т и В). Активация Р2Х₇-рецептора внеклеточными нуклеотидами, в частности аденозинтрифосфатом, приводит к высвобождению интерлейкина-1β (IL-1β) и образованию гигантских клеток (макрофаги/ микроглиальные клетки), дегрануляции (тучные клетки) и пролиферации (Т-клетки), апоптозу и выбросу L-селектина (лимфоциты). Р2Х₇-рецепторы также располагаются на антиген-представляющих клетках (АПК), кератиноцитах, ацинарных клетках слюнных желез (паротидные клетки), гепатоцитах и мезангиальных клетках.

Желательно создать соединения, действующие в качестве антагонистов Р2Х₇-рецептора, для применения в лечении воспалительных, иммунных или сердечно-сосудистых заболеваний, в этиологии которых Р2Х₇-рецептор может играть роль.

Поэтому согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы

где m означает 1, 2 или 3, предпочтительно 1 или 2;

каждый R¹ независимо представляет собой атом водорода или галогена (например, фтора, хлора, брома или йода), предпочтительно атом водорода;

А представляет собой С(O)NH или, предпочтительно, NHC(O);

Ar представляет собой группу

или

один из R² и R³ представляет собой галоген, нитро, амино, гидроксил или группу, выбранную из (1) C₁-С₆алкила, возможно замещенного по меньшей мере одним атомом галогена, (2) С₃-С₈циклоалкила, (3) С₁-С₆алкокси, возможно замещенного по меньшей мере одним атомом галогена, и (4) С₃-С₈циклоалкилокси, а другой из R² и R³ представляет собой атом водорода или галогена;

R⁴ представляет собой группу

Х представляет собой атом кислорода или серы или группу >N-R⁸;

n означает 0 или 1;

R⁵ представляет собой С₁-С₅алкильную группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и С₁-С₆алкокси;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо представляет собой атом водорода, C₁-С₆алкил (возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена, С₁-С₆алкокси и (ди)-С₁-С₄алкиламино (который сам возможно замещен по меньшей мере одной гидроксильной группой)) или С₃-С₈циклоалкил (возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и C₁-С₆алкокси); и

R⁸ представляет собой атом водорода или С₁-С₅алкильную группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и С₁-С₆алкокси;

при условии, что:

(а) когда n означает 0, тогда А представляет собой NHC(О), и

(б) когда n означает 1, Х представляет собой кислород, и А представляет собой С(O)NH, тогда R⁶ и R⁷ не являются оба одновременно атомом водорода или не являются оба одновременно незамещенным С₁-С₆алкилом, или когда один из R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода, тогда другой из R⁶ и R⁷ не является незамещенным C₁-С₆алкилом; и

(в) когда n означает 1, Х представляет собой кислород, серу или >NH, и А представляет собой NHC(O), тогда R⁶ и R⁷ не являются оба одновременно атомом водорода или не являются оба одновременно незамещенным C₁-С₆алкилом, или когда один из R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода, тогда другой из R⁶ и R⁷ не является незамещенным C₁-С₆алкилом или -СН₂СН₂ОН;

или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

В одном воплощении изобретения предложено соединение формулы

где m означает 1, 2 или 3, предпочтительно 1 или 2;

каждый R¹ независимо представляет собой атом водорода или галогена (например, фтора, хлора, брома или йода), предпочтительно атом водорода;

А представляет собой С(O)NH или, предпочтительно, NHC(O);

Ar представляет собой группу

или

один из R² и R³ представляет собой галоген, нитро, амино, гидроксил или группу, выбранную из (1) C₁-С₆алкила, возможно замещенного по меньшей мере одним атомом галогена, (2) С₃-С₈циклоалкила, (3) C₁-C₆-алкокси, возможно замещенного по меньшей мере одним атомом галогена, и (4) С₃-С₈циклоалкилокси, а другой из R² и R³ представляет собой атом водорода или галогена;

R⁴ представляет собой группу

Х представляет собой атом кислорода или серы или группу >N-R⁸;

n означает 0 или 1;

R⁵ представляет собой С₁-С₅алкильную группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и C₁-С₆алкокси; и

каждый R⁶, R⁷ и R⁸ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₅алкильную группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и C₁-С₆алкокси;

при условии, что:

(г) когда n означает 0, тогда А представляет собой NHC(О), и

(д) когда n означает 1, Х представляет собой кислород, и А представляет собой C(O)NH, тогда R⁶ и R⁷ не являются оба одновременно атомом водорода или не являются оба одновременно незамещенным С₁-С₅алкилом, или когда один из R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода, тогда другой из R⁶ и R⁷ не является незамещенным С₁-С₆алкилом, и

(е) когда n означает 1, Х представляет собой кислород, серу или >NH, и А представляет собой NHC(О), тогда R⁶ и R⁷ не являются оба одновременно атомом водорода или не являются оба одновременно незамещенным С₁-С₅алкилом, или когда один из R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода, тогда другой из R⁶ и R⁷ не является незамещенным С₁-С₅алкилом или -CH₂CH₂OH;

или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

В контексте настоящего описания, если не указано иначе, алкильный заместитель или алкильная группировка в заместителе может быть линейной или разветвленной. Примеры алкильных групп/группировок, содержащих вплоть до 6 атомов углерода, включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и комбинации любых двух или более из них. Алкильные группы в заместителе, представляющем собой ди-С₁-С₄алкиламино, могут быть одинаковыми или разными. Кроме того, следует принять во внимание, что в определении R⁵, если по меньшей мере один возможный заместитель представляет собой гидроксильную или алкоксигруппу, то он не присоединен к атому углерода, смежному либо с -Х-, либо с -NR⁶R⁷. Аналогично, в определениях R⁶, R⁷ и R⁸ гидроксильная или алкоксигруппировка не должна быть присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота.

В одном воплощении изобретения Ar представляет собой группу формулы (II) или (III).

В другом воплощении изобретения Ar представляет собой группу формулы (II).

Один из R² и R³ представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром или йод), нитро, амино (-NH₂), гидроксил или группу, выбранную из (1) C₁-С₆алкила, предпочтительно С₁-C₄алкила, возможно замещенного по меньшей мере одним (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) атомом (атомами) галогена, как определено выше, (2) С₃-С₈циклоалкила (например, циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила), (3) C₁-С₆алкокси, предпочтительно С₁-С₄алкокси, возможно замещенного по меньшей мере одним (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) атомом (атомами) галогена, как определено выше, и (4) С₃-С₈циклоалкилокси (например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси или циклогексилокси), а другой из R² и R³ представляет собой атом водорода или галогена, как определено выше.

В одном воплощении изобретения один из R² и R³ представляет собой атом галогена (такого как хлор или бром), а другой из R² и R³ представляет собой атом водорода.

В воплощении изобретения n означает 0.

R⁵ представляет собой C₁-C₅ (например, С₁-С₃) алкильную группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем (например, независимо одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), выбранным из гидроксила, галогена (например, фтора, хлора, брома или йода) и C₁-С₆, предпочтительно С₁-С₄, алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и комбинации любых двух или более из них).

В одном воплощении изобретения R⁵ представляет собой -СН₂-, -(СН₂)₂-, -(СН₂)₃- или -СН₂СН(ОН)СН₂-.

Каждый R⁶ и R⁷ независимо представляет собой:

(1) атом водорода,

(2) C₁-C₆, предпочтительно C₁-C₅, алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем (например, независимо одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), выбранным из гидроксила, галогена (например, фтора, хлора, брома или йода), С₁-С₆, предпочтительно C₁-C₄, алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и комбинации любых двух или более из них) и (ди)-С₁-С₄, предпочтительно C₁-C₂, алкиламино (который сам возможно замещен по меньшей мере, одной, например одной или двумя, гидроксильной группой (группами)), или

(3) С₃-С₈циклоалкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем (например, независимо одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), выбранным из гидроксила, галогена (например, фтора, хлора, брома или йода) и C₁-C₆, предпочтительно C₁-C₄, алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и комбинации любых двух или более из них).

В одном воплощении изобретения каждый R⁶ и R⁷ независимо представляет собой:

(1) атом водорода,

(2) С₁-С₅алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем (например, независимо одним, двумя или тремя заместителями), выбранным из гидроксила и (ди)-С₁-С₄, предпочтительно C₁-C₂, алкиламино (который сам возможно замещен по меньшей мере одной, например одной или двумя, гидроксильной группой (группами)), или

(3) С₅-С₆циклоалкил, возможно замещенный по меньшей мере одной, например одной или двумя, гидроксильной группой (группами).

R⁸ представляет собой атом водорода или C₁-C₅, предпочтительно C₁-С₃, алкильную группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем (например, независимо одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), выбранным из гидроксила, галогена (например, фтора, хлора, брома или йода) и C₁-C₆, предпочтительно C₁-C₄, алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и комбинации любых двух или более из них).

В одном воплощении изобретения R⁸ представляет собой атом водорода или С₁-С₃алкильную группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одной, например одной или двумя, гидроксильной группой (группами).

В другом воплощении изобретения каждый из R⁶, R⁷ и R⁸ независимо представляет собой атом водорода или C₁-C₅ (например, С₁-С₃) алкильную группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем (например, независимо одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), выбранным из гидроксила, галогена (например, фтора, хлора, брома или йода) и C₁-С₆алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и комбинации любых двух или более из них).

В дополнительном воплощении изобретения каждый из R⁶, R⁷ и R⁸ независимо представляет собой атом водорода или C₁-C₅ (например, C₁-С₃) алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одной, например одной, двумя или тремя, гидроксильной группой (группами), такую как -СН₃, -С₂Н₅, -СН(СН₃)₂, -СН₂ОН, -(CH₂)₂OH, -(СН₂)₃ОН, -СН(СН₃)СН₂OH, -СН₂СН(СН₃)ОН, -СН₂СН(ОН)СН₃, -СН₂СН(ОН)СН₂OH, -СН₂С(СН₃)₂OH, -СН(изопропил)СН₂OH, -СН(СН₂OH)₂ или -СН₂С(СН₃)₂СН₂ОН.

В одном воплощении изобретения предложена подгруппа соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов, в которой:

m означает 1;

каждый R¹ представляет собой атом водорода;

А представляет собой NHC(O);

Ar представляет собой группу

или ;

один из R² и R³ представляет собой атом галогена, а другой из R² и R³ представляет собой атом водорода;

R⁴ представляет собой группу

Х представляет собой атом кислорода или серы или группу >N-R⁸;

n означает 0 или 1;

R⁵ представляет собой C₁-С₃алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одной гидроксильной группой;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₅алкил (возможно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидроксила и (ди)-С₁-С₂алкиламино (который сам может быть замещен по меньшей мере одной гидроксильной группой)) или С₆циклоалкил (замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой);

R⁸ представляет собой атом водорода или С₂алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной гидроксильной группой; и при условиях (а), (б) и (в), указанных выше.

В другом воплощении изобретения предложена еще одна подгруппа соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов, в которой:

m означает 1;

каждый R¹ представляет собой атом водорода;

А представляет собой NHC(O);

Ar представляет собой группу

или ;

один из R² и R³ представляет собой атом галогена, а другой из R² и R³ представляет собой атом водорода;

R⁴ представляет собой группу

Х представляет собой атом кислорода или серы или группу >N-R⁸;

n означает 0 или 1;

R⁵ представляет собой С₂-С₃алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одной гидроксильной группой;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₅алкильную группу, возможно замещенную одной или двумя гидроксильными группами;

R⁸ представляет собой атом водорода или С₂алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной гидроксильной группой; и при условиях (г), (д) и (е), указанных выше.

Примеры соединений по настоящему изобретению включают:

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(3-гидроксипропил)-амино]пропил}изоникотинамид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}-изоникотинамида дигидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-2-хлор-5-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил}никотинамид,

N-(1-Адамантилметил)-2-хлор-5-(3-{[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}пропил)никотинамид,

N-(1-Адамантилметил)-2-хлор-5-(3-{[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}пропил)никотинамид,

N-(1-Адамантилметил)-2-(3-аминопропил)-5-хлоризоникотинамида гидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[3-(этиламино)пропил]изоникотинамида гидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-({2-[(3-гидроксипропил)амино]-этил}тио)изоникотинамида гидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(2-гидроксиэтил)амино]пропил}-изоникотинамида гидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{2-[(3-гидроксипропил)амино]этокси}изоникотинамида гидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-({2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}-амино)изоникотинамида дигидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[3-(изопропиламино)пропил]изоникотинамида дигидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(2S)-2-гидроксипропил]амино}пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(2R)-2,3-дигидроксипропил]амино}пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(2S)-2,3-дигидроксипропил]амино}пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(4-метилциклогексил)амино]пропил}изоникотинамидадигидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]пропил}изоникотинамида дигидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино}пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[2-(метиламино)этил]амино}пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[3-(метиламино)пропил]амино}пропил)изоникотинамида бис(трифторацетат),

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[3-({2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино)пропил]изоникотинамида дигидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[2-(диэтиламино)этил]амино}пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]амино}пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]пропил}изоникотинамида дигидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]пропил}изоникотинамида дигидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-{[(2R)-2-гидроксипропил]амино}пропил)изоникотинамида дигидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-({[3-(метиламино)пропил]амино}метил)изоникотинамида дигидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[({2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино)метил]изоникотинамида дигидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-({[2-(метиламино)этил]амино}метил)изоникотинамида дигидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-{3-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}изоникотинамида дигидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-(3-[(3-гидроксипропил)амино]этил}изоникотинамида дигидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-хлор-2-[3-(метиламино)пропил]изоникотинамида гидрохлорид,

N-(1-Адамантилметил)-5-бром-2-{[(2S)-2-гидрокси-3-(метиламино)пропил]окси}изоникотинамид,

N-(1-Адамантилметил)-2-({3-[бис(3-гидроксипропил)амино]пропил}амино)-3-хлоризоникотинамида дигидрохлорид,

и все фармацевтически приемлемые соли и сольваты любого из них.

В настоящем изобретении дополнительно предложен способ получения соединения формулы (I), определенной выше, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, при котором:

(1) когда n означает 0, и R⁵ представляет собой СН₂, соединение формулы

где R¹⁰ представляет собой -С(O)Н или -CH₂L¹, L¹ представляет собой уходящую группу (например, галоген, паратолуолсульфонат или метансульфонат), и m, R¹, R² и R³ такие, как определено в формуле (I), или

соединение формулы

где R¹¹ представляет собой -С(O)Н или -CH₂L², L² представляет собой уходящую группу (например, галоген, паратолуолсульфонат или метансульфонат), и m, R¹, R² и R³ такие, как определено в формуле (I), или соединение формулы

где R¹² представляет собой -С(O)Н или -CH₂L³, L³ представляет собой уходящую группу (например, галоген, паратолуолсульфонат или метансульфонат), и m, R¹, R² и R³ такие, как определено в формуле (I),

подвергают взаимодействию с соединением формулы (XIII), HNR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ такие, как определено в формуле (I), в условиях восстановительного аминирования, когда R¹⁰, R¹¹ или R¹² представляет собой -С(O)Н, или в присутствии подходящего основания, когда R¹⁰, R¹¹ или R¹² представляет собой -CH₂L¹, -CH₂L² или -CH₂L³; или

(2) когда n означает 0, R⁵ представляет собой (СН₂)₂, и R⁶ и R⁷ оба представляют собой водород, соединение формулы (X), как определено в (1) выше, в которой R¹⁰ представляет собой -CH₂L¹, или соединение формулы (XI), как определено в (1) выше, в которой R¹¹ представляет собой -CH₂L², или соединение формулы (XII), как определено в (1) выше, в которой R¹² представляет собой -CH₂L³, подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла с последующей реакцией гидрирования; или

(3) когда n означает 0, R⁵ представляет собой (СН₂)₂, и по меньшей мере один из R⁶ и R⁷ не является водородом, соединение, полученное в (2) выше, подвергают взаимодействию с по меньшей мере одним соединением формулы (XIV), R¹³C(O)H, где R¹³ представляет собой возможно замещенную C₁-С₆алкильную или С₃-С₈циклоалкильную группу, как определено для R⁶ и R⁷ в формуле (I), в условиях восстановительного аминирования; или

(4) когда n означает 0, и R⁵ представляет собой С₃-С₅алкильную группу, возможно замещенную, как определено в формуле (I), соединение формулы

где R¹⁴ представляет собой уходящую группу (например, галоген или трифторметансульфонат), и m, R¹, R² и R³ такие, как определено в формуле (I),

или соединение формулы

где R¹⁵ представляет собой уходящую группу (например, галоген или трифторметансульфонат), и m, R¹, R² и R³ такие, как определено в формуле (I),

или соединение формулы

где R¹⁶ представляет собой уходящую группу (например, галоген или трифторметансульфонат), и m, R¹, R² и R³ такие, как определено в формуле (I),

подвергают взаимодействию с соединением формулы

где R^5' представляет собой C₁-С₃алкильную группу, возможно замещенную так, как определено для R⁵ в формуле (I), и R⁶ и R⁷ такие, как определено в формуле (I), с последующей реакцией гидрирования; или

(5) когда n означает 0, и R⁵ представляет собой С₃-С₅алкильную группу, возможно замещенную, как определено в формуле (I), соединение формулы (XV), (XVI) или (XVII), как определено в (4) выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы

где R^5' такой, как определено в формуле (XVIII) в (4) выше, с последующей реакцией гидрирования и затем реакцией окисления, и затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (XIII), как определено в (1) выше, в условиях восстановительного аминирования; или

(6) когда n означает 1, и Х представляет собой кислород или >N-R⁸, соединение формулы

где R¹⁷ представляет собой уходящую группу (например, галоген или трифторметансульфонат), и m, A, R¹, R² и R³ такие, как определено в формуле (I), или

соединение формулы

где R¹⁸ представляет собой уходящую группу (например, галоген или трифторметансульфонат), и m, A, R¹, R² и R³ такие, как определено в формуле (I), или

соединение формулы

где R¹⁹ представляет собой уходящую группу (например, галоген или трифторметансульфонат), и m, A, R¹, R² и R³ такие, как определено в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением формулы

где X' представляет собой кислород или >N-R⁸, и R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ такие, как определено в формуле (I); или

(7) когда А представляет собой NHC(O), n означает 1 и Х представляет собой серу, соединение формулы

или

где в каждой из формул (XXIV), (XXV) и (XXVI) L⁴ представляет собой уходящую группу (например, галоген или гидроксил), и R², R³, R⁵, R⁶ и R⁷ такие, как определено в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением формулы

где m и R¹ такие, как определено в формуле (I); или

(8) когда А представляет собой C(O)NH, n означает 1, и Х представляет собой серу, соединение формулы

или

где в каждой из формул (XXVIII), (XXIX) и (XXX) R², R³, R⁵, R⁶ и R⁷ такие, как определено в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением формулы

где L⁵ представляет собой уходящую группу (например, галоген или гидроксил), и m и R¹ такие, как определено в формуле (I); или

(9) когда n означает 0, и R⁵ представляет собой С₂-С₅алкильную группу, замещенную, как определено в формуле (I), соединение формулы

или соединение формулы

или соединение формулы

где в каждой из формул (XXXII), (XXXIII) и (XXXIV) Y представляет собой связь или C₁-С₃алкил, и m, R¹, R² и R³ такие, как определено в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением формулы (XIII), как определено в (1) выше, и после этого возможно подвергают взаимодействию с С₁-С₆алкилирующим агентом или с галогенирующим агентом; или

(10) когда n означает 0, и R⁵ представляет собой С₃-С₅алкильную группу, возможно замещенную, как определено в формуле (I), соединение формулы (XV), (XVI) или (XVII), как определено в (4) выше, подвергают взаимодействию с предварительно обработанным соединением формулы

где L⁶ представляет собой атом водорода, и R⁵ представляет собой C₁-С₃алкильную группу, возможно замещенную так, как определено для R⁵ в формуле (I), и R⁶ и R⁷ такие, как определено в формуле (I), где соединение формулы (XXXV) предварительно обработано гидроборирующим агентом; или

(11) когда n означает 0, и R⁵ представляет собой С₃-С₅алкильную группу, возможно замещенную так, как определено в формуле (I), соединение формулы (XV), (XVI) или (XVII), как определено в (4) выше, в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, подвергают взаимодействию с предварительно обработанным соединением формулы

в которой L⁷ представляет собой атом водорода, и R⁵ представляет собой C₁-С₃алкильную группу, возможно замещенную так, как определено для R⁵ в формуле (I), и Р представляет собой подходящую защитную группу, такую как трет-бутилдиметилсилил, где соединение формулы (XXXVIII) предварительно обработано гидроборирующим агентом, с последующим удалением защитной группы Р в реакции удаления защиты, затем реакцией окисления и затем взаимодействием с соединением формулы (XIII), как определено в (1) выше, в условиях восстановительного аминирования; или

(12) когда n означает 0, и R⁵ представляет собой (СН₂)₂, соединение формулы (XV), (XVI) или (XVII), как определено в (4) выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы

где R²⁰ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как триалкилолово, диалкилбор или цинк, в присутствии подходящего катализатора, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, с последующим взаимодействием с соединением формулы (XIII), как определено в (1) выше; или

(13) когда n означает 0, и R⁵ представляет собой СН₂, соединение формулы (XV), (XVI) или (XVII), как определено в (4) выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы (XXXIX), как определено в (12) выше, с последующей реакцией окисления, и затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (XIII), как определено в (1) выше, в условиях восстановительного аминирования;

и, возможно, после (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) или (13) осуществляют одну или более чем одну из следующих операций:

- превращение полученного соединения в другое соединение формулы (I);

- образование фармацевтически приемлемых соли или сольвата такого соединения.

В (1) выше восстановительное аминирование обычно осуществляют в присутствии восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид или боргидрид натрия, и в полярном растворителе, таком как метанол, этанол или дихлорметан, либо в чистом виде, либо в сочетании с уксусной кислотой.

Основание, упомянутое в (1), представляет собой обычно карбонат калия, и реакция, в которой он используется, может быть выполнена в полярном растворителе, таком как этанол или диметилформамид.

В способе (2) использующийся цианид щелочного металла может представлять собой цианид натрия или калия. Реакцию гидрирования обычно осуществляют с использованием газообразного водорода и катализатора гидрирования, такого как никель Рэнея.

В способе (3) условия восстановительного аминирования могут быть такими же, как описано для (1) выше.

В способе (4) взаимодействие с ацетиленовым соединением формулы (XVIII) может быть осуществлено в присутствии каталитического бистрифенилфосфинпалладий(0) дихлорида, йодида меди (I) и основания (например, триэтиламина), и в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре окружающей среды (20°С). В последующей реакции гидрирования может быть использован газообразный водород с катализатором, таким как 5% родий на углероде в растворителе, например этилацетате или этаноле, и под давлением 3 бар (0,3 МПа).

В способе (5) взаимодействие с ацетиленовым соединением формулы (XIX) и затем реакция гидрирования могут быть осуществлены способами, аналогичными тем, которые описаны в предыдущем параграфе для способа (4). Реакция окисления может быть выполнена с помощью стандартных оксидантов (например, реагента Десс-Мартина (Dess-Martin) или пиридиния дихромата), в растворителе, таком как дихлорметан. Взаимодействие с соединением формулы (XIII) осуществляют в условиях восстановительного аминирования, например, в присутствии восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид или боргидрид натрия, и в полярном растворителе, таком как метанол, этанол или дихлорметан, либо в чистом виде, либо в сочетании с уксусной кислотой.

Способ (6) может быть осуществлен в растворителе, таком как диметилформамид или N-метил-2-пирролидинон, с использованием основания, такого как карбонат цезия, карбонат калия или гидрид натрия, и при повышенной температуре, например, равной или превышающей 30°С, более конкретно при температуре в диапазоне от 30 до 150°С, особенно от 100 до 150°С. Было установлено, что температура около 120°С является очень эффективной.

Способы (7) и (8) обычно осуществляют в растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, и в присутствии карбонилдиимидазола или агента сочетания, такого какдициклогексилкарбодиимид.

В способе (9) взаимодействие с соединением формулы (XIII) может быть удобным образом осуществлено в растворителе, таком как N-метил-2-пирролидинон, с использованием основания, такого как карбонат калия, при температуре в диапазоне, например, от 0°С или 20°С до 100°С.

Последующее взаимодействие образовавшегося спирта с C₁-С₆алкилирующим агентом (например, С₁-С₆алкилгалогенидом) может быть осуществлено в том же растворителе и в присутствии основания, такого как гидрид натрия. Альтернативно, последующее взаимодействие образовавшегося спирта с галогенирующим агентом (например, N-бромсукцинимидом или N-хлорсукцинимидом с трифенилфосфином) может быть осуществлено в растворителе, таком как тетрагидрофуран.

В способе (10) соединение формулы (XXXV) предварительно обрабатывают путем взаимодействия с гидроборирующим реагентом (таким как 9-борабицикло[3.3.1]нонан или катехолборан) в растворителе (таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) при температуре в диапазоне от 0°С до 80°С (в частности, от 60°С до 70°С) в течение приблизительно 2-3 часов, затем охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры и добавления раствора основания (такого как гидроксид натрия в воде или трикалия ортофосфат в воде), затем раствора соединения формулы (XV), (XVI) или (XVII) в растворителе (таком как диметилформамид) и палладиевого катализатора (такого как аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(11) дихлорметан). Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре в диапазоне от 25°С до 90°С (в частности, от 60°С до 70°С) в течение приблизительно 2-24 часов с получением желаемых соединений формулы (I).

В способе (11) взаимодействие с виниловым соединением формулы (XXXVIII) может быть осуществлено способами, аналогичными тем, которые описаны в параграфе для способа (10). При наличии подходящей защитной группы, такой как трет-бутилдиметилсилил, удаление защиты может быть осуществлено с использованием стандартных условий (например, тетра-бутиламмония фторид, фтористоводородная кислота) в растворителе, таком как тетрагидрофуран или вода. Последующие реакции окисления и восстановительного аминирования могут быть выполнены способами, аналогичными тем, которые описаны в параграфе для способа (5).

В способе (12) взаимодействие с виниловым соединением формулы (XXXIX) может быть осуществлено в присутствии каталитического дихлорбус(трифенилфосфин)палладия в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при повышенной температуре, например 70°С. Последующая реакция присоединения может быть выполнена в кислых или щелочных условиях, например в уксусной кислоте, в растворителе, таком как метанол или изопропанол, при повышенной температуре, например 100°С.

В способе (13) взаимодействие с виниловым соединением формулы (XXXIX) может быть осуществлено способами, аналогичными тем, которые описаны в параграфе для способа (12). Последующее окисление может быть выполнено в стандартных условиях, таких как взаимодействие с озоном с последующей обработкой диметилсульфидом или трифенилфосфином в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, или обработкой тетраоксидом осмия и периодатом натрия в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан и вода. Образующийся альдегид может быть дериватизирован с помощью реакции восстановительного аминирования, которая может быть выполнена способом, аналогичным тому, который описан в параграфе для способа (5).

Соединения формулы (X), где R¹⁰ представляет собой -С(O)Н, могут быть получены в соответствии со следующими реакционными схемами.

(А) затем дополнительно подвергают следующим реакциям.

Соединения формул