Хинолиновые производные в качестве антагонистов нейропептида y

Хинолиновые производные в качестве антагонистов нейропептида y

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым хинолиновым производным, которые можно применять в качестве лигандов рецептора нейропептида Y (NPY), прежде всего в качестве антагонистов нейропептида Y (NPY).

Изобретение относится прежде всего к соединениям формулы I

где

R¹ обозначает -O-R⁴ или -NR⁵R⁶;

R² обозначает водород, алкил, циклоалкил, алкокси, галоген, гетероциклил или амино;

R³ обозначает водород, алкил, амино или галоген;

R⁴ обозначает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, циклоалкилалкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил или гетероциклил;

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбирают из ряда, включающего водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, циклоалкилалкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил и гетероциклил;

или R⁵ и R⁶ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-10-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее второй гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, и где гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбранными из алкила и алкоксигруппы;

А¹ обозначает 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое содержит атом азота, присоединенный к хинолиновому кольцу, и необязательно второй гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота, и где кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего алкил, алкокси, гидрокси, гидроксиалкил, алкоксиалкил, амино, ацетиламино, циано, тетрагидропиранилоксиалкил и циклоалкилалкокси;

А² обозначает -СН₂-или -С(O)-;

и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры являются новыми и обладают ценными фармакологическими свойствами. Они являются лигандами нейропептидов, например антагонистами рецепторов нейропептидов и, в частности, они представляют собой избирательные антагонисты Y5-рецепторов нейропептидов Y.

Нейропептид Y представляет собой состоящий из 36 аминокислот пептид, который широко распространен в центральной и периферической нервной системе. Этот пептид опосредует многочисленные физиологические реакции через различные подтипы его рецепторов. Исследования на животных позволили установить, что нейропептид Y является очень сильным стимулом поглощения пищи, и было продемонстрировано, что активация Y5-рецепторов нейропептида Y приводит к гиперфагии и снижает термогенез. Таким образом, соединения, которые являются антагонистами подтипа Y5 рецептора нейропептида Y, можно применять для лечения нарушений питания, таких как ожирение и гиперфагия.

Современный подход предусматривает медицинское вмешательство с целью снижения веса или предупреждения прибавления веса. Этого достигают путем воздействия на механизм регуляции аппетита, опосредуемый гипоталамусом, важной областью головного мозга, которая обеспечивает регуляцию поглощения пищи. При создании изобретения было установлено, что у некоторых видов животных нейропептид Y (NPY) является в центральной нервной системе одним из самых сильных медиаторов поглощения пищи. Увеличение уровней NPY приводит к выраженному усилению поглощения пищи. Известны данные о том, что различные рецепторы нейропептида Y (NPY) играют роль в регуляции аппетита и прибавлении веса. Воздействие на эти рецепторы, вероятно, снижает аппетит и, как следствие, прибавление веса. Снижение веса тела и поддержание этого в течение длительного периода времени может оказывать также благоприятное влияние на связанные с излишним весом факторы риска, такие как артрит, сердечно-сосудистые заболевания и почечная недостаточность.

Таким образом, соединения формулы I, их соли и сложные эфиры можно применять для профилактики или лечения артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и, прежде всего нарушений питания и ожирения.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их указанные выше соли и сложные эфиры per se и их применение в качестве терапевтически активных субстанций, способ получения указанных соединений, промежуточных продуктов, фармацевтических композиций, лекарственных средств, содержащих указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, применение соединений, солей и сложных эфиров для профилактики и/или лечения заболеваний, прежде всего для лечения или профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и, в частности, нарушений питания, таких как гиперфагия и прежде всего ожирение, и применение соединений, солей и сложных эфиров для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения или профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и, в частности, нарушений питания и ожирение.

В контексте настоящего описания понятие «алкил», индивидуально или в сочетании, обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, которая содержит 1-8 атомов углерода, предпочтительно алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, которая содержит 1-6 атомов углерода, и наиболее предпочтительно алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, которая содержит 1-4 атома углерода. Примерами С₁-С₈алкильных групп с прямой или разветвленной цепь являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомеры пентила, изомеры гексила, изомеры гептила и изомеры октила, предпочтительно метил и этил и наиболее предпочтительно метил.

Понятие «циклоалкил», индивидуально или в сочетании, обозначает циклоалкильное кольцо с 3-8 атомами углерода и предпочтительно циклоалкильное кольцо с 3-6 атомами углерода. Примерами С₃-С₈циклоалкила являются циклопропил, метилциклопропил, диметилциклопропил, циклобутил, метилциклобутил, циклопентил, метилциклопентил, циклогексил, метилциклогексил, диметилциклогексил, циклогептил и циклооктил, предпочтительно циклопропил и прежде всего циклопентил.

Понятие «алкокси», индивидуально или в сочетании, обозначает группу алкил-O-, где понятие «алкил» имеет указанные выше значения, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, предпочтительно метокси и этокси и наиболее предпочтительно метокси.

Понятие «арил», индивидуально или в сочетании, обозначает фенильную или нафтильную группу, предпочтительно фенильную группу, которая необязательно несет один или несколько, предпочтительно 1-3 заместителя, которые независимо друг от друга выбирают из ряда, включающего галоген, трифторметил, амино, алкил, алкокси, арилокси, алкилкарбонил, циано, карбамоил, алкоксикарбамоил, метилендиокси, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, гидрокси, нитро, гетероциклилкарбонил и т.п. Предпочтительной гетероциклилкарбонильной группой является пирролидинкарбонил. Предпочтительные заместители арила, предпочтительно фенила, независимо друг от друга выбирают из ряда, включающего галоген, трифторметил, алкил, алкокси, циано, нитро и пирролидин-С(О)-. Примерами арила являются 2-цианфенил, 3-цианфенил, 4-цианфенил, трифторфенил, метоксифенил, хлорцианфенил, трифторцианфенил и дицианфенил.

Понятие «аралкил», индивидуально или в сочетании, обозначает алкильную или циклоалкильную, как они определены выше, предпочтительно алкильную группу, в которой один атом водорода замещен арильной группой, как она определена выше. Предпочтительными являются бензил, бензил, замещенный гидрокси-, алкоксигруппой или галогеном, предпочтительно фтором.

Понятие «гетероциклил», индивидуально или в сочетании, обозначает насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический 4-10-членный гетероцикл, содержащий один или несколько, предпочтительно один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, предпочтительными являются кислород и особенно азот. При необходимости он может быть замещен на одном или нескольких атомах углерода галогеном, алкилом, алкокси-, оксогруппой и/или на вторичном атоме азота (т.е. -NH-) алкилом, циклоалкилом, аралкоксикарбонилом, алканоилом, фенилом или фенилалкилом, или на третичном атоме азота (т.е. =N-) оксидогруппой, при этом предпочтительными заместителями являются галоген, алкил, циклоалкил и алкоксигруппа. Примерами таких гетероциклильных групп являются пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 3,4-дигидро-1H-изохинолинил, азепанил или тетрагидропиранил, причем каждое из этих колец может быть замещено алкилом. Наиболее предпочтительными являются пирролидинил, пиридинил и тетрагидропиранил, прежде всего тетрагидропиран-2-ил. Понятие 5-10-членное гетероциклическое кольцо в радикалах R⁵ и R⁶ обозначает насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический 5-10-членный моно- или бициклический гетероцикл, такой, например, как пирролидин, пиперидин и пиперазин.

Понятие «амино», индивидуально или в сочетании, обозначает первичную, вторичную или третичную аминогруппу, присоединенную через атом азота, где вторичная аминогруппа несет в качестве заместителя алкил или циклоалкил, а третичная аминогруппа несет два одинаковых или различных заместителя, таких как алкил или циклоалкил, или два заместителя азота вместе образуют кольцо, например, обозначает -NH₂, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, пирролидин-1-ил или пиперидино и т.д., предпочтительно амино, диметиламино и диэтиламино и особенно предпочтительно первичную аминогруппу.

Понятие «галоген» обозначает фтор, хлор, бром или йод и предпочтительно фтор, хлор или бром и наиболее предпочтительно хлор.

Понятие «циано», индивидуально или в сочетании, обозначает -CN-группу.

Понятие «нитро», индивидуально или в сочетании, обозначает -NO₂-группу.

Примерами фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I являются соли физиологически совместимых минеральных кислот, таких как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота; или органических кислот, таких как метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Предпочтительной является щавелевая кислота. Соединения формулы I, которые несут свободные карбоксильные группы, могут образовывать также соли с физиологически совместимыми основаниями. Примерами таких солей являются соли щелочных металлов, щелочно-земельных металлов, аммония и алкиламмония, такие как соли Na, К, Са или тетраметиламмония. Соединение формулы I может присутствовать также в форме цвиттерионов. Предпочтительными солями являются соли щавелевой кислоты, соляной кислоты и муравьиной кислоты.

Соединения формулы I могут также быть сольватированы, например, гидрированы. Сольватация может происходить в процессе приготовления или может являться, например, следствием гигроскопичных свойств первоначально безводного соединения формулы I (гидратация). Понятие «фармацевтически приемлемые соли» включает также фармацевтически приемлемые сольваты.

Понятие «фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений формулы I» обозначает, что соединения общей формулы I можно дериватизировать на функциональных группах с получением производных, которые могут in vivo превращаться обратно в исходные соединения. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные сложноэфирные производные, такие как сложные метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Кроме того, под объем изобретения подпадают любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы I, аналогичные метаболически лабильным сложным эфирами, которые могут образовывать исходные соединения общей формулы I in vivo.

Так, например, СООН-группы соединений формулы I могут быть этерифицированы с образованием сложного эфира. Примерами приемлемых сложных эфиров являются сложные алкиловые и аралкиловые эфиры. Предпочтительными сложными эфирами являются метиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый и бензиловый эфиры. Наиболее предпочтительными являются сложные метиловый и этиловый эфиры. Другими примерами фармацевтически приемлемых сложных эфиров являются соединения формулы I, в которых гидроксигруппы могут быть этерифицированы с образованием сложного эфира. Примерам таких сложных эфиров являются формиат, ацетат, пропионат, бутират, изобутират, валерат, 2-метилбутират, изовалерат и N,N-диметиламиноацетат. Предпочтительными сложными эфирами являются ацетат и N,N-диметиламиноацетат.

Понятие «ингибитор липазы» относится к соединениям, которые могут ингибировать активность липаз, например, желудочных и поджелудочных липаз, Например, орлистат и липстатин, описанные в US 4598089, являются эффективными ингибиторами липаз. Липстатин представляет собой встречающийся в естественных условиях продукт микробного происхождения, а орлистат получают путем гидрирования липстатина. Другие ингибиторы липаз включают класс соединений, которые обычно обозначают как панклицины. Панклицины являются аналогами орлистата (Mutoh и др., 1994). Понятие «ингибитор липазы» относится также к полимеру, связанному с ингибиторами липаз, которые описаны, например, в международной заявке на патент WO 99/34786 (фирма Geltex Pharmaceuticals Inc.). Эти полимеры отличаются тем, что они включают в качестве заместителей одну или несколько групп, которые ингибируют липазы. Понятие «ингибитор липазы» включает также фармацевтически приемлемые соли этих соединений. Понятие «ингибитор липазы» предпочтительно относится к орлистату.

Орлистат является известным соединением, которое применяют для регуляции или предупреждения ожирения и гиперлипидемии (см. US 4598089, выданный 1 июля 1986 г., в котором описаны также методы получения орлистата, и US 6004996, в котором описаны приемлемые фармацевтические композиции). Другие приемлемые фармацевтические композиции описаны, например, в международных заявках на патент WO 00/09122 и WO 00/09123. Другие методы получения орлистата описаны в публикациях европейских заявок на патент ЕР 185359, 189577, 443449 и 524495.

Орлистат предпочтительно вводят перорально в количестве 60-720 мг в день в виде разделенных доз 2-3 раза в день. Предпочтительно пациенту вводят в день 180-360 мг ингибитора липазы, наиболее предпочтительно 360 мг, предпочтительно в виде разделенных доз два, или более предпочтительно три раза в день. Пациент предпочтительно представляет собой страдающего ожирением или избыточным весом человека, т.е. человека, у которого индекс веса тела составляет 25 или более. Как правило, предпочтительно вводить ингибитор липазы в промежутке времени, составляющем 1 или 2 ч после приема содержащей жир пищи. Как правило, введение указанного выше ингибитора липазы предпочтительно осуществлять человеку, имеющему тяжелый семейный анамнез ожирения и индекс веса тела 25 или более.

Орлистат можно вводить человеку в виде общепринятых пероральных композиций, таких как таблетки, таблетки с покрытием, твердые и мягкие желатиновые капсулы, эмульсии или суспензии. Примерами носителей, которые можно использовать для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул являются лактоза, другие сахара и сахарные спирты типа сорбита, маннита, мальтодекстрина, или другие наполнители; поверхностно-активные вещества типа лаурилсульфата натрия, Brij 96 или Tween 80; разрыхлители типа натрийгликолята крахмала, кукурузного крахмала или производные; полимеры типа повидона, кросповидона; тальк; стеариновая кислота или ее соли и т.п. Приемлемыми носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, агенты для нанесения покрытия и антиоксиданты. Они могут также содержать другие терапевтически ценные субстанции. Композиции, как правило, могут представлять собой стандартную дозу и их можно приготавливать с помощью любых методов, известных в фармацевтике. Предпочтительно орлистат вводят в составе композиций, приведенных в примерах и в US 6004996 соответственно.

Соединения формулы I могут иметь несколько асимметричных центров и могут присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких, например, как рацематы, оптически чистые диастереоизомеры, смеси диастереоизомеров, диастереоизомерные рацематы или смеси диастереоизомерных рацематов.

В применяемой в настоящем описании номенклатуре кольцевые атомы хинолинового кольца пронумерованы следующим образом:

где R³ присоединен в положении 2 и R² присоединен в положении 6.

Предпочтительными являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительными являются соединения формулы I.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых

R¹ обозначает -O-R⁴ или -NR⁵R⁶;

R² обозначает водород, алкил, циклоалкил, алкокси, галоген, гетероциклил или амино;

R³ обозначает водород, алкил, амино или галоген;

R⁴ обозначает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, циклоалкилалкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил или гетероциклил;

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбирают из ряда, включающего водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, циклоалкилалкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил и гетероциклил;

или R⁵ и R⁶ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-10-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее второй гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, и где гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбранными из алкила и алкокси;

А¹ обозначает 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержщее атом азота, который присоединен к хинолиновому кольцу, и необязательно второй гетероатом, выбранный кислорода, серы или азота, и где кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего алкил, алкокси, гидрокси, гидроксиалкил, алкоксиалкил, амино, ацетиламино и циано;

А² обозначает -СН₂-или -С(O)-;

и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R² обозначает водород, алкил, алкокси или галоген. Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R² обозначает водород или метил. Наиболее предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R² обозначает водород.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R¹ обозначает -O-R⁴.

Другим предпочтительным объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которых R¹ обозначает -NR⁵R⁶.

Предпочтительными являются также соединения формулы I, в которых R³ обозначает водород, метил, метиламино, диметиламино или хлор.

Предпочтительными являются также соединения формулы I, в которых R³ обозначает водород или алкил. Более предпочтительно алкил. Еще более предпочтительно метил и этил. Наиболее предпочтительно метил.

Предпочтительными являются также соединения формулы I, в которых R⁴ обозначает водород, алкил, арил, алкоксиалкил или гетероциклил. Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R⁴ обозначает водород, алкил, алкоксиалкил, пиридинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, фенил, фенил, замещенный 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего алкил, циано, трифторметил, алкокси, галоген, пирролидинилкарбонил и нитро.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R⁴ обозначает водород, алкил, алкоксиалкил, пиридинил, пирролидинил, фенил, фенил, замещенный 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего алкил, циано, трифторметил, алкокси, галоген, пирролидинилкарбонил и нитро.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбирают из ряда, включающего водород, алкил, арил или алкоксиалкил,

или R⁵ и R⁶ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит второй гетероатом, выбранный из азота или кислорода, и где гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими, предпочтительно 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из алкила и алкокси. Примерами таких 5-6-членных гетероциклических колец являются пирролидин, пиперидин и пиперазин, предпочтительно пирролидин и пиперидин.

Предпочтительными являются также соединения формулы I, в которых R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбирают из ряда, включающего водород, алкил, арил или алкоксиалкил,

или R⁵ и R⁶ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образует 5-или 6-членное гетероциклическое кольцо и где гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими, предпочтительно 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из алкила и алкокси.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых один из радикалов R⁵ и R⁶ обозначает водород, арил или алкоксиалкил, а второй обозначает водород или алкил; или R⁵ и R⁶ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.

Предпочтительными являются также соединения формулы I, в которых А¹ обозначает 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое несет атом азота, присоединенный к хинолиновому кольцу, и необязательно второй гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и где кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из ряда, включающего алкил, гидрокси, гидроксиметил, амино, алкокси, тетрагидропиранилоксиалкил или циклоалкилалкокси, предпочтительно алкил, амино, тетрагидропиранилоксиметил или циклопропилметокси.

Предпочтительными являются также соединения формулы I, в которых А¹ обозначает 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое несет атом азота, присоединенный к хинолиновому кольцу, и необязательно второй гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и где кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из ряда, включающего алкил, гидрокси, гидроксиметил, амино или алкокси, предпочтительно алкил или амино. Примерами таких 5-7-членных насыщенных гетероциклических колец являются пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин и [1,4]диазепан. Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых А¹ обозначает 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое несет атом азота, присоединенный к хинолиновому кольцу, и где в кольце необязательно присутствует второй атом азота и где кольцо необязательно замещено алкилом или аминогруппой.

Предпочтительными являются также соединения формулы I, в которых А¹ обозначает 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое несет атом азота, присоединенный к хинолиновому кольцу, где в кольце необязательно присутствует второй гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота и где второй атом азота, который необязательно присутствует, замещен алкилом.

Другим предпочтительным объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которых А¹ обозначает пирролидиновое, пиперидиновое, азепановое, пиперазиновое или [1,4]диазепановое кольцо, необязательно замещенное алкилом, алкокси-, диалкиламиногруппой или гидроксиалкилом. Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых А¹ обозначает пирролидиновое, пиперидиновое, азепановое, пиперазиновое или [1,4]диазепановое кольцо, необязательно замещенное алкилом, диметиламиногруппой или гидроксиметилом. Предпочтительными являются также соединения формулы I, в которых А¹ обозначает пирролидиновое, пиперидиновое, азепановое, пиперазиновое, пирролидиновое или [1,4]диазепановое кольцо необязательно замещенное алкилом или аминогруппой. Наиболее предпочтительными являются соединения формулы I, в которых А¹ обозначает пирролидиновое, пиперидиновое, азепановое, 4-метилпиперазиновое, 3-диметиламинопирролидиновое или 4-метил[1,4]диазепановое кольцо.

Предпочтительными являются также соединения формулы I, в которых А² обозначает -CH₂-.

Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которых A² is -C(O)-.

Примерами предпочтительных соединений формулы I являются:

1. 3-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

2. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол,

3. (4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-ил)метанол,

4. 3-(4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

5. 4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

6. 4-(4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

7. 2-метил-4-пирролидин-1-ил-7-(3-трифторметил-феноксиметил)хинолин,

8. 2-метил-4-пирролидин-1-ил-7-(4-трифторметилфеноксиметил)хинолин,

9. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)-(3-трифторметилфенил)амин,

10. 2-метил-7-феноксиметил-4-пирролидин-1-илхинолин,

11. 4-азепан-1-ил-2-метил-7-(3-трифторметилфеноксиметил)хинолин,

12. 7-(3-метоксифеноксиметил)-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин,

13. 4-[(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]бензонитрил,

14. 7-(2-метоксифеноксиметил)-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин,

15. 7-(2-фторфеноксиметил)-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин,

16. 7-(3-фтор-феноксиметил)-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин,

17. 2-метил-4-пирролидин-1-ил-7-о-толилоксиметилхинолин,

18. 2-метил-4-пирролидин-1-ил-7-м-толилоксиметилхинолин,

19. 2-метил-4-пирролидин-1-ил-7-п-толилоксиметилхинолин,

20. 7-(4-фторфеноксиметил)-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин,

21. [3-метокси-4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)фенил]пирролидин-1-илметанон,

22. амид 2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбоновой кислоты,

23. 4-азепан-1-ил-7-метоксиметил-2-метилхинолин,

24. 2-метил-7-(пиридин-4-илоксиметил)-4-пирролидин-1-илхинолин,

25. 4-азепан-1-ил-7-(2-метоксиэтоксиметил)-2-метилхинолин,

26. 7-(4-метоксифеноксиметил)-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин,

27. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пирролидин-1-илметанон,

28. (4-цианфенил)амид 2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбоновой кислоты,

29. 2-метил-4-пирролидин-1-ил-7-пирролидин-1-илметилхинолин,

30. бутиламид 2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбоновой кислоты,

31. 2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

32. 2-хлор-4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

33. 4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-2-трифторметилбензонитрил,

34. бутил(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амин,

35. 2-фтор-4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

35а. 4-фтор-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

36. 3-фтор-4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

37. 3-хлор-4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

38. 4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)фталонитрил,

39. 5-бром-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

40. 4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-2-нитробензонитрил,

41. 5-фтор-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

42. 2-хлор-6-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

43. 3-фтор-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

44. 2-йод-6-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

45. 4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-3-трифторметилбензонитрил,

46. 2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-6-трифторметилбензонитрил,

47. 2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-5-трифторметилбензонитрил,

48. 3,5-дифтор-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

49. 5-метил-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

50. 4-бром-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

51. 4-хлор-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

52. 3-фтор-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-4-трифторметилбензонитрил,

53. 5-хлор-2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

54. 4-[2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-7-илметокси]бензонитрил,

55. 2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-4-трифторметилбензонитрил,

56. 4-(2-метил-4-пиперидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

57. (S)-4-[4-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]бензонитрил,

58. 4-[2-метил-4-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)хинолин-7-илметокси]бензонитрил,

59. (2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол,

60. 4-(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

61. 2-(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

62. {2-метил-4-[(S)-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пирролидин-1-ил]хинолин-7-ил}метанол,

63. 4-[(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]-2-трифторметилбензонитрил,

64. (S)-[1-(7-гидроксиметил-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанол,

65. (S)-4-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]бензонитрил,

66. (S)-4-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]-2-трифторметилбензонитрил,

67. (S)-4-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]-3-трифторметилбензонитрил,

68. (S)-4-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]фталонитрил,

69. (S)-2-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]бензонитрил,

70. 4-(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-2-трифторметилбензонитрил,

71. 4-(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-3-трифторметилбензонитрил,

72. (S)-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-ил]метанол,

73. (R)-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-ил]метанол,

74. (S)-4-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметокси]бензонитрил,

75. (R)-4-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметокси]бензонитрил,

76. (S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-ил]метанол,

77. (S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметокси]бензонитрил,

78. (4-азепан-1-ил-2,6-диметилхинолин-7-ил)метанол,

79. 4-[(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]-2-трифторметилбензонитрил,

80. (S)-1-(7-гидроксиметил-2,6-диметилхинолин-4-ил)пирролидин-3-ол,

81. (2-хлор-6-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол,

82. (4-азепан-1-ил-2-хлор-6-метилхинолин-7-ил)метанол,

83. (S)-4-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметокси]бензонитрил,

84. (S)-4-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметокси]бензонитрил,

85. (S)-1-[2,6-диметил-7-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)хинолин-4-ил]пирролидин-3-ол,

86. (S)-4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметил-7-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)хинолин,

87. (6-метокси-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол,

88. (6-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол,

89. (8)-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметил-хинолин-7-ил]метанол,

90. 4-((S)-3-(циклопропилметокси)пирролидин-1-ил)-2,6-диметил-7-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)хинолин,

91. 4-азепан-1-ил-2-хлор-6-метил-7-(3-трифторметилфеноксиметил)хинолин,

92. (S)-4-{[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметил]амино}бензонитрил,

93. (S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-илметокси]бензонитрил,

94. (S)-[4-(3-(циклопропилметокси)пирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-ил]метанол,

95. N-[4-азепан-1-ил-6-метил-7-(3-трифторметилфеноксиметил)хинолин-2-ил]метиламин,

96. [4-азепан-1-ил-6-метил-7-(3-трифторметилфеноксиметил)хинолин-2-ил]диметиламин,

97. (4-азепан-1-ил-2-диметиламино-6-метилхинолин-7-ил)метанол,

98. (S)-4-[4-(3-(циклопропилметокси)пирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметокси]бензонитрил,

99. 4-(6-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

100. 4-(4-азепан-1-ил-2-диметиламино-6-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

101. 4-[(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]бензонитрил,

102. (S)-4-{[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметил]амино}бензонитрил,

103. 4-(6-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-2-трифторметилбензонитрил,

104. (S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-ил]метанол,

105. (S)-4-{[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметил]амино}бензонитрил,

106. 4-[(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)метиламино]бензонитрил,

107. (S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-илметокси]бензонитрил,

108. (S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-илметокси]-2-трифторметилбензонитрил;

109. (S)-4-{[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-илметил]амино}-2-трифторметилбензонитрил,

110. (S)-4-{[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-6-метилхинолин-7-илметил]амино}бензонитрил,

111. метиловый эфир 6-бром-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбоновой кислоты и

112. (6-бром-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол.

Примерами особенно предпочтительных соединений формулы I являются:

(4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-ил)метанол,

4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

4-(4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

4-[(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]бензонитрил,

2-метил-7-(пиридин-4-илоксиметил)-4-пирролидин-1-илхинолин,

бутиламид 2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-карбоновой кислоты,

2-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

2-хлор-4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)-2-трифторметилбензонитрил,

4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)фталонитрил,

(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метанол,

4-(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметокси)бензонитрил,

4-[(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]-2-трифторметилбензонитрил,

(S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-ил]метанол,

(S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметил-хинолин-7-илметокси]бензонитрил,

4-[(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-илметил)амино]бензонитрил и

(S)-4-{[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2,6-диметилхинолин-7-илметил]амино}бензонитрил.

Объектом изобретения являются также способы получения соединений формулы I.

Если не указано иное, то в прилагаемом ниже описании вариантов способа получения заместители и индексы имеют указанные выше значения.

Соединения общей формулы IA (R¹ обозначает OR⁴, А² обозначает СН₂) можно получать в две стадии согласно схеме 1, используя в качестве исходного продукта (4-хлорхинолин-7-ил)метанольное производное А:

а) Для превращения соединения А в простой (7-хинолилметиловый) эфир В, соединение А подвергают взаимодействию с фенольным производным, R⁴¹-ОН (R⁴¹ обозначает арил, гетероциклил) в присутствии трифенилфосфина и диалкилазодикарбоксилата (например, диизопропилазодикарбоксилата) в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или толуол примерно при комнатной температуре (реакция Митсунобу, см. обзор в Org. React. 42, 1992, с.335). В другом варианте соединение А обрабатывают R⁴¹-X (где R⁴¹ обозначает арил или гетероциклил и Х обозначает галоген, предпочтительно F) или R⁴²-Y (где R⁴² обозначает алкил или циклоалкил; Y обозначает уходящую группу, предпочтительно Br или I) в присутствии основания, например гидрида натрия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при температуре 20-100°С. В другом варианте превращение соединения А в В осуществляют путем реакции сочетания с галогенидом R⁴¹-X (где R⁴¹ обозначает арил или гетероциклил; Х обозначает галоген, предпочтительно Br или I) в присутствии основания, например гидрида натрия или трет-бутилата натрия, и системы палладиевого катализатора, например трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 2,2'-бис(ди-п-толилфосфино)-1,1'-бинафтила (Tol-BINAP), в растворителе, таком как толуол, примерно при 50-100°С (J. Am. Chem. Soc. 119, 1997, с.3395).

б) Превращение простого (4-хлорхинолин-7-ил)метилового эфира В в соединение IA осуществляют с помощью соответствующего амина при температуре 0-200°С необязательно в запечатанной пробирке и/или при микроволновом облучении,