Замещенные пиперазиновые соединения и их применение в качестве ингибиторов окисления жирных кислот

Замещенные пиперазиновые соединения и их применение в качестве ингибиторов окисления жирных кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим производным, в частности производным пиперазина и пиперидина, и их применению при лечении различных болезненных состояний, в частности сердечно-сосудистых заболеваний, таких как предсердная и вентрикулярная аритмия, перемежающаяся хромота, стенокардия Принцметала (вариант), стабильная и нестабильная стенокардия, стенокардия, вызванная физическими упражнениями, застойная болезнь сердца, ишемия, нарушение перфузии, диабет, инфаркт миокарда, и для повышения уровня HDL (липиды высокой плотности) в плазме при снижении уровня LDL (липиды низкой плотности). Данное изобретение относится также к способам их получения и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

Известно, что некоторые классы пиперазиновых соединений полезны для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая аритмию, стенокардию, инфаркт миокарда и родственные заболевания, такие как перемежающаяся хромота. Например, патент США №4567264 раскрывает класс замещенных пиперазиновых соединений, который включает соединение, известное как ранолазин, (±)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, и его фармацевтически приемлемые соли и их применение при указанных выше болезненных состояниях.

Несмотря на требуемые свойства, демонстрируемые ранолазином, который является очень эффективным сердечным терапевтическим агентом и который, как полагают, действует в качестве ингибитора окисления жирных кислот, остается потребность в соединениях, которые имеют терапевтические свойства, аналогичные свойствам ранолизина, но являются более сильнодействующими и имеют больший период полураспада.

Задачей данного изобретения является создание новых замещенных пиперазиновых и пиперидиновых соединений, которые являются ингибиторами окисления жирных кислот с хорошим терапевтическим периодом полураспада. Таким образом, первый аспект данного изобретения относится к соединениям формулы I

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ представляют водород, низший алкил или -C(O)R;

в котором R обозначает -OR⁹ или -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ обозначают водород или низший алкил; или

R¹ и R², R³ и R⁴, R⁵ и R⁶, R⁷ и R⁸, взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, представляют карбонил; или

R¹ и R⁵, или R¹ и R⁷, или R³ и R⁵, или R³ и R⁷, взятые вместе, образуют мостиковую группу -(CR¹²R¹³)_n-, в которой n равно 1, 2 или 3, и R¹² и R¹³ независимо обозначают водород или низший алкил;

при условии, что максимальное количество карбонильных групп равно 2;

максимальное количество групп -С(О)NR⁹R¹⁰ равно 1;

максимальное количество мостиковых групп равно 1;

Т представляет кислород, серу или NR¹¹, в котором R¹¹ представляет водород или низший алкил;

V представляет -N<, -CH< или -N-CH<;

Х¹ представляет водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Х² представляет необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Y представляет необязательно замещенный моноциклический гетероариленил;

Z¹ и Z² независимо представляют замещенный С_1-4 алкилен.

Второй аспект данного изобретения относится к фармацевтическим препаратам, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы I и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель.

Третий аспект данного изобретения относится к способу применения соединений формулы I при лечении заболевания или состояния у млекопитающего, которое поддается лечению ингибитором окисления жирных кислот. Такие заболевания включают (но не ограничены этим) защиту скелетных мышц от поражений в результате травмы, перемежающуюся хромоту, шок и сердечно-сосудистые заболевания, включающие предсердную и вентрикулярную аритмию, стенокардию Принцметала (вариант), стабильную стенокардию, стенокардию, вызванную физическими упражнениями, застойную болезнь сердца, диабет, инфаркт миокарда, и повышение уровня HDL в плазме при снижении уровня LDL. Соединения формулы I можно также применять для сохранения донорских тканей и органов, используемых в трансплантатах.

Четвертый аспект данного изобретения относится к способу получения соединений формулы I.

Среди соединений формулы I один предпочтительный класс включает соединения, в которых V представляет азот, в частности такие соединения, в которых Z¹ и Z² представляют низший алкилен, особенно метилен, и Т представляет кислород. Предпочтительная группа данного класса включает такие соединения, в которых R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбраны из водорода и метила, в частности, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ все представляют водород, или где R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ - все представляют водород и R⁴ представляет метил. Предпочтительная подгруппа включает такие соединения, в которых Х¹ представляет необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, особенно, где Х¹ представляет необязательно замещенный фенил. В рамках данной подгруппы предпочтительно, когда Х² представляет необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный бициклический гетероарил, в частности, когда Х² представляет необязательно замещенный бициклический гетероарил.

Более предпочтительными в рамках данной подгруппы являются те соединения, в которых Y представляет бирадикал, производный пиразола, 1,2-оксазола, 1,3-оксазола, 1,3-тиазола, 1,2,4-оксадиазола или 1,3,4-оксадиазола, особенно, где X¹ представляет фенил, необязательно замещенный низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или трифторметилом, и X² выбран из 2-метилбензо-1,3-тиазол-5-ила, 2-циклогексилбензо-1,3-тиазол-5-ила, 2-фенилбензо-1,3-тиазол-5-ила, 2-фенилбензо-1,3-оксазол-5-ила или 2-метоксифенила. Наиболее предпочтительными являются те соединения, в которых X² выбран из 2-метилбензо-1,3-тиазол-5-ила, и X¹-Y представляет 3-(4-трет-бутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил, или X¹-Y представляет 5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил, или X¹-Y представляет 5-(4-хлорфенил)-1,2-оксазол-3-ил, или X¹-Y представляет 5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-ил, или X¹-Y представляет 2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил.

Определения и основные параметры

Термин «алкил» относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, имеющей от 1 до 20 атомов углерода. Примерами, обозначенными данным термином, служат такие группы как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и подобные.

Термин «замещенный алкил» относится к:

1) алкильной группе, которая определена выше, имеющей от 1 до 5 заместителей, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO₂-алкил, -SO₂-арил, -SO₂-гетероарил. До тех пор пока нет ограничений при определении, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2; или

2) алкильной группе, которая определена выше и которая прерывается 1-5 атомами или группами, независимо выбранными из кислорода, серы и -NR_a-, где R_a выбран из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила. До тех пор, пока нет ограничений при определении, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2; или

3) алкильной группе, которая определена выше и которая имеет от 1 до 5 заместителей, определенных выше, и также прерывается 1-5 атомами или группами, определенными выше.

Термин «низший алкил» относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Примерами, обозначенными данным термином, служат такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и подобные.

Термин «замещенный низший алкил» относится к низшему алкилу, определенному выше, имеющему от 1 до 5 заместителей, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, как определено для заместителей алкила, или низшей алкильной группе, определенной выше, которая прерывается 1-5 атомами, как определено для замещенного алкила, или низшей алкильной группе, определенной выше, которая имеет от 1 до 5 заместителей, как определено выше, и также прерывается 1-5 атомами, как определено выше.

Термин «алкилен» относится к бирадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, предпочтительно имеющей от 1 до 20 атомов углерода, более предпочтительно 1-10 атомов углерода, и еще более предпочтительно 1-6 атомов углерода. Примерами, обозначенными данным термином, служат такие группы как метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-), изомеры пропилена (например, -СН₂СН₂СН₂- и -СН(СН₃)СН₂-) и подобные.

Термин «низший алкилен» относится к бирадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, предпочтительно имеющей от 1 до 6 атомов углерода.

Термин «замещенный алкилен» относится к:

1) алкиленовой группе, которая определена выше, имеющей от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO₂-алкил, -SO₂-арил, -SO₂-гетероарил. До тех пор пока нет ограничений при определении, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2; или

2) алкиленовой группе, которая определена выше и которая прерывается 1-5 атомами или группами, независимо выбранными из кислорода, серы и -NR_a-, где R_a выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклила, или группами, выбранными из карбонила, карбоксиэфира, карбоксиамида и сульфонила, или

3) алкиленовой группе, которая определена выше и которая имеет от 1 до 5 заместителей, как определено выше, и также прерывается 1-20 атомами, как определено выше. Примерами замещенных алкиленов являются хлорметилен (-СН(Cl)-), аминоэтилен (-CH(NH₂)CH₂-), метиламиноэтилен (-CH(NHMe)CH₂-), изомеры 2-карбоксипропилена(-CH₂CH(CO₂H)CH₂-), этоксиэтил(-CH₂CH₂OCH₂CH₂-), этилметиламиноэтил(-CH₂CH₂N(CH₃)СН₂CH₂-), 1-этокси-2-(2-этоксиэтокси)этан (-CH₂CH₂O-СН₂CH₂-OCH₂CH₂-ОСН₂CH₂-) и подобные.

Термин «аралкил» относится к арильной группе, ковалентно связанной с алкиленовой группой, где арил и алкилен определены выше. «Необязательно замещенный аралкил» обозначает необязательно замещенную арильную группу, ковалентно связанную с необязательно замещенной алкиленовой группой. Примерами таких аралкильных групп являются бензил, фенилэтил, 3-(4-метоксифенил)пропил и подобные.

Термин «алкокси» обозначает группу R-O-, где R представляет необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил или R является группой -Y-Z, в которой Y представляет необязательно замещенный алкилен, и Z представляет необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил; или необязательно замещенный циклоалкенил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил такие, как здесь определено. Предпочтительными алкоксигруппами являются необязательно замещенные группы алкил-О- и включают в качестве примера метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси, трифторметокси и подобные.

Термин «алкилтио» относится к группе R-S-, где R определен, как для алкокси.

Термин «алкенил» относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной ненасыщенной углеводородной группе, предпочтительно имеющей от 2 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода, еще более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода и имеющей 1-6 двойных связей, предпочтительно 1 двойную связь (винил). Предпочтительные алкенильные группы включают этенил или винил(-СН=СН₂), 1-пропилен или аллил (-СН₂СН=СН₂), изопропилен (-С(СН₃)=СН₂), бицикло[2.2.1]гептен и подобные. В случае, когда алкенил присоединен к азоту, двойная связь не может находиться в альфа-положении к азоту.

Термин "низший алкенил" относится к алкенилу, как определено выше, содержащему 2-6 атомов углерода.

Термин «замещенный алкенил» относится к алкенильной группе, которая определена здесь выше, имеющей от 1 до 5 заместителей и предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO₂-алкил, -SO₂-арил и -SO₂-гетероарил. До тех пор, пока нет ограничений при определении, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин «алкинил» относится к монорадикальному ненасыщенному углеводороду, предпочтительно имеющему от 2 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода и еще более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, и имеющему, по меньшей мере, 1 и предпочтительно 1-6 мест ацетиленовой ненасыщенности (тройная связь). Предпочтительные алкинильные группы включают этинил (-СН≡), пропаргил (или проп-1-ин-3-ил, -СН₂СН≡) и подобные. В случае, когда алкинил присоединен к азоту, тройная связь не может находиться в альфа-положении к азоту.

Термин «замещенный алкинил» относится к алкинильной группе, которая определена выше, имеющей от 1 до 5 заместителей и предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO₂-алкил, -SO₂-арил и -SO₂-гетероарил. До тех пор пока в определении нет других ограничений, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин «аминокарбонил» обозначает группу -С(О)NRR, где каждый R независимо представляет водород, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или где обе группы R соединены, образуя гетероциклическую группу (например, морфолино). До тех пор пока в определении нет других ограничений, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин «ациламино» обозначает группу -NRC(О)R, где каждый R независимо представляет водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклил. До тех пор пока в определении нет других ограничений, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин «ацилокси» обозначает группу -О(О)С-алкил, -О(О)С-циклоалкил, -О(О)С-арил, -О(О)С-гетероарил и -О(О)С-гетероциклил. До тех пор пока в определении нет других ограничений, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин «арил» обозначает ароматическую карбоциклическую группу из 6-20 атомов углерода, имеющую одно кольцо (например, фенил), или несколько колец (например, бифенил), или несколько конденсированных (слитых) колец (например, нафтил или антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и подобные. До тех пор пока в определении арильного заместителя нет других ограничений, такие арильные группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO₂-алкил, -SO₂-арил и -SO₂-гетероарил. До тех пор пока в определении нет других ограничений, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин «арилокси» обозначает группу арил-О-, где арильная группа такая, как определено выше, и включает необязательно замещенные арильные группы, которые также определены выше. Термин «арилтио» обозначает группу R-S-, где R такой, как определено для арила.

Термин «амино» обозначает группу -NH₂.

Термин «замещенный амино» обозначает группу -NRR, где каждый R независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, карбоксиалкил (например, бензилоксикарбонил), арил, гетероарил и гетероциклил, при условии, что обе группы R не являются водородом или группой -Y-Z, в которой Y обозначает необязательно замещенный алкилен и Z обозначает алкенил, циклоалкенил или алкинил. До тех пор пока в определении нет других ограничений, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин «карбоксиалкил» обозначает группу -С(О)О-алкил, -С(О)О-циклоалкил, где алкил и циклоалкил такие, как здесь определено, и могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин «циклоалкил» обозначает циклическую алкильную группу из 3-20 атомов углерода, имеющую одно циклическое кольцо или несколько конденсированных колец. Такие циклоалкильные группы включают в качестве примеров структуры с одним кольцом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и подобные, или структуры со многими кольцами, такие как адамантанил и бицикло[2.2.1]гептан, или циклические алкильные группы, которые сконденсированы с арильными группами, например индан и подобные.

Термин «замещенный циклоалкил» обозначает циклоалкильные группы, имеющие от 1 до 5 заместителей и предпочтительно 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO₂-алкил, -SO₂-арил, -SO₂-гетероарил. До тех пор пока в определении нет других ограничений, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин «галоген» или «гало» относится к фтору, брому, хлору и йоду.

Термин «ацил» обозначает группу -C(O)R, в которой R представляет водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил.

Термин «гетероарил» относится к ароматической группе (т.е. ненасыщенной), включающей от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере, в одном кольце.

До тех пор пока в определении гетероарильного заместителя нет других ограничений, такие гетероарильные группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO₂-алкил, -SO₂-арил, -SO₂-гетероарил. До тех пор пока в определении нет других ограничений, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2. Такие гетероарильные группы могут иметь одно кольцо (например, пиридил, фурил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил) или несколько конденсированных колец (например, бициклические гетероарильные группы, такие как индолизинил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил и подобные). Примеры азотных гетероциклов и гетероарилов включают (но не ограничены этим) пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин и подобные, а также N-алкоксиазотсодержащие гетероарильные соединения.

Термин «гетероарилен» или «гетероариленил» относится к бирадикалу гетероарильной группы, которая определена выше. Данный термин представлен примерами таких групп, как 3,5-[1,2,4]оксадиазоленил, 2,4-[1,3]оксазоленил, 2,5-[1,3]оксазоленил, 3,5-изоксазоленил, 3,4-пиразоленил, 3,5-пиразоленил и подобные. Например, 3,5-[1,2,4]оксадиазоленил в контексте соединений формулы I представлен как:

До тех пор пока в определении гетероарильного или гетероариленового заместителя нет других ограничений, такие гетероариленовые группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO₂-алкил, -SO₂-арил и -SO₂-гетероарил. До тех пор пока в определении нет других ограничений, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин «гетероарилокси» обозначает группу гетероарил-О-.

Термин «гетероциклил» обозначает монорадикальную насыщенную или частично ненасыщенную группу, имеющую одно кольцо или много конденсированных колец, имеющих от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, в кольце.

До тех пор пока в определении гетероциклического заместителя нет других ограничений, такие гетероциклические группы могут быть необязательно замещены 1-5 и предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO₂-алкил, -SO₂-арил, -SO₂-гетероарил. До тех пор пока в определении нет других ограничений, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2. Гетероциклические группы могут иметь одно кольцо или много конденсированных колец. Предпочтительные гетероциклические группы включают тетрагидрофуранил, морфолино, пиперидинил и подобные.

Термин «тиол» обозначает группу -SH.

Термин «замещенный алкилтио» обозначает группу -S-замещенный алкил.

Термин «гетероарилтио» обозначает группу -S-гетероарил, где гетероарильная группа такая, как определено выше, включая необязательно замещенные гетероарильные группы, которые определены выше.

Термин «сульфоксид» обозначает группу -S(О)R, в которой R представляет алкил, арил или гетероарил.

Термин «замещенный сульфоксид» обозначает группу -S(О)R, в которой R представляет замещенный алкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, которые определены выше.

Термин «сульфон» обозначает группу -S(О)₂R, в которой R представляет алкил, арил или гетероарил.

Термин «замещенный сульфон» обозначает группу -S(О)₂R, в которой R представляет замещенный алкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, которые определены выше.

Термин «кето» обозначает группу -С(О)-. Термин «тиокарбонил» обозначает группу -С(S)-. Термин «карбокси» обозначает группу -С(О)-ОН.

Выражения «необязательный» или «необязательно» означают, что описанное далее событие или обстоятельство может происходить или не происходить и что описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых оно не происходит.

Имеется в виду, что выражение «соединение формулы I» охватывает соединения данного изобретения, которые раскрыты, и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сложные эфиры и пролекарства из таких соединений.

Выражение «терапевтически эффективное количество» обозначает количество соединения формулы I, которое достаточно для эффективного лечения, как определено выше, при введении нуждающемуся в таком лечении млекопитающему. Терапевтически эффективное количество варьируется в зависимости от пациента и подлежащего лечению болезненного состояния, веса и возраста пациента, тяжести состояния, способа введения и подобного, его легко определяет специалист в данной области.

Термин «терапия» или «лечение» обозначает лечение заболевания у млекопитающего, включая:

(i) профилактику заболевания, то есть обеспечение обстоятельств, в которых клинические симптомы заболевания не развиваются;

(ii) ингибирование заболевания, то есть приостановка развития клинических симптомов; и/или

(iii) облегчение заболевания, то есть обеспечение регрессии клинических симптомов.

Во многих случаях соединения данного изобретения способны образовывать соли кислот и/или оснований, благодаря присутствию амино- и/или карбоксильных групп или аналогичных им групп. Выражение «фармацевтически приемлемые соли» обозначает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы I и которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований можно получить из неорганических и органических оснований. Соли, производные неорганических оснований, включают в качестве примеров только соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния. Соли, производные органических оснований, включают (но не ограничены этим) соли первичных, вторичных и третичных аминов, таких как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенный алкил)амины, три(замещенный алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенный алкенил)амины, три(замещенный алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенные циклоалкиламины, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенные циклоалкениламины, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и триамины, где, по меньшей мере, два из заместителей на амине разные и выбраны из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклическую группу и подобные.

Конкретные примеры подходящих аминов включают приведенные только в качестве примеров изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, N-этилпиперидин и подобные.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот можно получить из неорганических и органических кислот. Соли, производные неорганических кислот, включают соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и подобные. Соли, производные органических кислот, включают соли уксусной кислоты, пропионовой кислоты, гликолевой кислоты, пировиноградной кислоты, щавелевой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, пара-толуолсульфоновой кислоты, салициловой кислоты и подобных.

Используемое здесь выражение «фармацевтически приемлемый носитель» включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты, замедляющие абсорбцию, и подобные. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области. Исключение составляют те случаи, когда традиционная среда или агент несовместим с активным ингредиентом и предполагается его применение в фармацевтических композициях. В композиции можно также включать дополнительные активные ингредиенты.

Выражение «ингибиторы окисления жирных кислот» относится к соединениям, которые подавляют продуцирование АТФ в результате окисления жирных кислот и, следовательно, стимулируют продуцирование АТФ в результате окисления глюкозы и лактата. В сердце продуцирование АТФ происходит главным образом посредством метаболизма жирных кислот. Метаболизм глюкозы и лактата обеспечивает меньшую часть АТФ. Однако образование АТФ из жирных кислот является менее эффективным в отношении потребления кислорода, чем образование АТФ в результате окисления глюкозы и лактата. Таким образом, применение ингибиторов окисления жирных кислот в результате производит больше энергии на молекулу потребленного кислорода, позволяя сердцу работать более эффективно.

Номенклатура

Наименование и нумерация соединений данного изобретения проиллюстрированы на типичном примере соединения формулы I, в котором R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ представляют водород, Т представляет кислород, Х¹ представляет 4-трет-бутилфенил, Х² представляет 2-метилбензотиазол-5-ил, Y представляет 1,2,4-оксадиазол, и Z¹ и Z² представляют метилен:

и которое называется 3-[4-({3-[4-(трет-бутил)фенил](1,2,4-оксадиазол-5-ил)}метил)пиперазинил]-1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропан-2-ол.

Синтез соединений формулы I

Один способ получения соединений формулы I представлен на реакционной схеме I.

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, Т, Х¹, Х², Y, Z¹ и Z² такие, как определено выше, Hal обозначает галоген, и t-but обозначает третичный бутил.

Исходные вещества

Соединения формул (1), (2) и (4) либо являются коммерчески доступными, либо их можно получить обычными способами, хорошо известными специалисту в данной области.

Например, предшественник соединения формулы (4), где R¹ и R⁵, в