Производные фенокси-n-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]-валерамида и другие соединения в качестве ингибиторов фактора коагуляции ха для лечения тромбэмболических болезней и опухолей

Производные фенокси-n-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]-валерамида и другие соединения в качестве ингибиторов фактора коагуляции ха для лечения тромбэмболических болезней и опухолей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к соединениям формулы I

в которой

Е представляет собой Ar или Het, каждый из которых является незамещенным или монозамещенным группой R¹,

R¹ представляет собой CN, CON(R³)₂, -[C(R³)₂]_nN(R²)₂ или группу C(=NH)- NH₂, которая может быть также монозамещена группами -COR², -COOR², OR², OCOR², OCOOR² или обычной аминозащитной группой,

или

R² представляет собой Н, А, -[C(R³)₂]_n-Ar'. -[C(R³)₂]_n-Het' или -[C(R³)₂]_n-циклоалкил,

R³ представляет собой Н или А,

W представляет собой -C(R²)_2-, -[C(R²)₂]₂-, -OC(R²)₂-, -NR²C(R²)₂-, NR²COOC(R²)₂-, -NR²CONR²C(R²)₂-, моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 4 атомов N, О и/или S, которое монозамещено, дизамещено или тризамещено карбонильным кислородом и/или может быть монозамещено, дизамещено или тризамещено группами Hal, A, -[C(R³)₂]_n-Ar, -[C(R³)₂]_n-Het, -[C(R³)₂]_n-циклоалкил, OR², N(R²)₂, NO₂, CN, -[C(R³)₂]_nCOOR², O[C(R³)₂]_oCOOR², CON(R²)₂, NR²COA, NR²CON(R²)₂, NR²SO₂A, COR², SO₂NR² и/или S(O)_mA,

X представляет собой CONR², CONR²C(R³)₂, -C(R³)₂NR², C(R³)₂NR²C(R³)₂, C(R³)₂O- или C(R³)₂OC(R³)₂,

Y представляет собой алкилен, циклоалкилен, Het-диил или Ar-диил,

Т представляет собой группу (СН₂)_p, которая незамещена или монозамещена, дизамещена или тризамещена группой R⁴, в которой 1-2 СН₂ группы могут быть заменены атомами N, О и/или S,

R⁴ представляет собой Hal, А, -[С(R³)₂]_n-Ar, -[C(R³)₂]_n-Het, -[С(R³)₂]_n-циклоалкил, OR², N(R²)₂, NO₂, CN, -[C(R³)₂]_nCOOR², CON(R²)₂, NR²COA, NR²SO₂A, COR², SO₂NR², S(O)_mА или карбонильный кислород,

А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, который имеет 1-6 атомов углерода, в котором одна или две СН₂ группы могут быть заменены атомами О или S и/или -СН=СН- группами и/или, кроме того, 1-7 атомов водорода могут быть заменены атомами F,

Ar представляет собой фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых незамещен или монозамещен, дизамещен или тризамещен группами Hal, A, -[С(R³)₂]_n-Het, -[С(R³)₂]_n-циклоалкил, OR², N(R²)₂, NO₂, CN, [C(R³)₂]_nCOOR², O[C(R³)₂]_oCOOR², CON(R²)₂, NR²COA, NR²SO₂A, COR², SO₂N(R²)₂ или S(O)_mA,

Ar' представляет собой фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых незамещен или монозамещен, дизамещен или тризамещен группами Hal, A, -[C(R³)₂]_n-Het, -[C(R³)₂]_n-циклоалкил, OR³, N(R³)₂, NO₂, CN, [C(R³)₂]_nCOOR³, O[C(R³)₂]_oCOOR³, CON(R³)₂, NR³COA, NR³SO₂A, COR³, SO₂N(R³)₂ или S(O)_mA,

Het представляет собой моноциклическое или бициклическое, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 4 атомов N, О и/или S, которое может быть незамещено или монозамещено, дизамещено или тризамещено карбонильным кислородом, группами Hal, А, -[С(R³)₂]_n-Ar, -[С(R³)₂]_n-циклоалкил, OR², N(R²)₂, NO₂, CN, [С(R³)₂]_nCOOR², O[C(R³)₂]_oCOOR², CON(R²)₂, NR²COA, NR²SO₂A, COR², SO₂NR² и/или S(O)_mA,

Het' представляет собой моноциклическое или бициклическое, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 4 атомов N, О и/или S, которое может быть незамещено или монозамещено, дизамещено или тризамещено карбонильным кислородом, группами Hal, А, -[С(R³)₂]_n-Ar, -[С(R³)₂]_n-циклоалкил, OR³, N(R³)₂, NO₂, CN, [C(R³)₂]_nCOOR³, O[C(R³)₂]_oCOOR³, CON(R³)₂, NR³COA, NR³SO₂A, COR³, SO₂NR³ и/или S(O)_mA,

Hal представляет собой F, Cl, Br или I,

n представляет собой 0, 1 или 2,

m представляет собой 0, 1 или 2,

о представляет собой 1, 2 или 3,

р представляет собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6,

и к их фармацевтически приемлемым производным, сольватам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.

Целью изобретения является выявление новых соединений, обладающих ценными свойствами, в частности таких, которые могут использоваться для получения лекарственных средств.

Было обнаружено, что соединения формулы I и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, а также хорошей переносимостью. В частности, они обладают свойствами ингибировать фактор Ха и поэтому могут использоваться для борьбы и предупреждения тромбоэмболических заболеваний, таких как тромбоз, инфаркт миокарда, артериосклероз, воспаление, апоплексия, стенокардия, рестеноз после пластической операции на сосудах и перемежающаяся хромота.

Соединения формулы I, в соответствии с изобретением, могут, кроме того, ингибировать факторы коагуляции: фактор VIIa, фактор IXa и тромбин в каскаде свертывания крови.

Производные ароматического амидина, которые обладают антитромботическим действием, описаны, например, в ЕР 0540051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 и WO 00/71516. Циклические гуанидины для лечения тромбоэмболических болезней описаны, например, в WO 97/08165. Ароматические гетероциклические соединения, обладающие активностью ингибировать фактор Ха, описаны, например, в WO 96/10022. Замещенные N-[(аминоиминометил)-фенилалкил]азагетероциклиламиды в качестве ингибиторов фактора Ха описаны в WO 96/40679.

Антитромботический и антикоагуляционный эффект соединений в соответствии с изобретением обусловлен ингибиторным действием по отношению к активированной коагуляционной протеазе, известной под названием фактора Ха, или ингибированием других активированных сериновых протеаз, таких как фактор VIIa, фактор IXa или тромбин.

Фактор Ха представляет собой одну из протеаз, вовлеченных в сложный процесс свертывания крови. Фактор Ха катализирует превращение протромбина в тромбин. Тромбин расщепляет фибриноген на мономеры фибрина, которые, после поперечного сшивания, инициируют образование тромбина. Активация тромбина может приводить к возникновению тромбоэмболических болезней. Однако ингибирование тромбина может ингибировать образование фибрина, вовлеченного в процесс образования тромбов.

Ингибирование тромбина может быть измерено, например, с помощью метода G.F. Cousins и др. в Circulation 1996, 94, 1705-1712.

Таким образом, ингибирование фактора Ха может предотвращать образование тромбина. Соединения формулы I в соответствии с изобретением и их соли вовлечены в процесс свертывания крови путем ингибирования фактора Ха и, таким образом, ингибирования образования тромбов.

Ингибирование фактора Ха соединениями в соответствии с изобретением и измерение антикоагуляционной и антитромботической активности может быть определено с помощью традиционных способов in vitro или in vivo. Приемлемый способ описан, например, J. Hauptmann и др. в Thrombosis и Haemostasis 1990, 63, 220-223.

Ингибирование фактора Ха может быть измерено, например, с помощью метода Т. Hara и др. в Thromb. Haemostas. 1994, 77, 314-319.

Фактор коагуляции VIIa инициирует внешнюю часть каскада свертывания после связывания с фактором ткани и вносит свой вклад в активацию фактора Х с получением фактора Ха. Таким образом, ингибирование фактора VIIa предотвращает образование фактора Ха и последующее образование тромбина.

Ингибирование фактора VIIa соединениями в соответствии с изобретением и измерение антикоагуляционной и антитромботической активности может быть определено с помощью традиционных способов in vitro или in vivo. Традиционный способ для определения ингибирования фактора VIIa описан, например, Н.F.Ronning и др. в Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.

Фактор коагуляции IXa генерируется во внутреннем каскаде свертывания и также вовлекается в активацию фактора Х с получением фактора Ха. Поэтому ингибирование фактора IXa может предотвращать образование фактора Ха другим путем.

Ингибирование фактора IXa соединениями в соответствии с изобретением и измерение антикоагуляционной и антитромботической активности может быть определено с помощью традиционных способов in vitro или in vivo. Подходящий способ описан, например, J.Chang и др. в Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094.

Соединения в соответствии с изобретением, кроме того, могут применятся для лечения опухолей, опухолевых заболеваний и/или метастаз опухолей.

Взаимосвязь между соотношением фактор ткани TF/фактор VIIa и развитием различных видов злокачественных опухолей продемонстрировано T.Taniguchi и N.R.Lemoine в Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59.

Публикации, приведенные ниже, описывают противоопухолевое действие ингибиторов TF VII и фактора Ха на различных видах опухолей:

К.М.Donnelly и др. в Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;

E.G.Fischer и др. в J.Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);

B.M.Mueller и др. в J.Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);

M.E.Bromberg и др. в Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92.

Соединения формулы I могут применятся в качестве активных ингредиентов лекарственных средств при лечении людей и в ветеринарии, в частности для лечения и предупреждения тромбоэмболических болезней, таких как тромбоз, инфаркт миокарда, артериосклероз, воспаление, апоплексия, стенокардия, рестеноз после пластической операции на сосудах, перемежающаяся хромота, венозный тромбоз, эмболия легких, артериальный тромбоз, ишемия миокарда, нестабильная стенокардия и инсульты вследствие тромбоза.

Соединения в соответствии с изобретением также могут применятся для лечения или профилактики атеросклеротических заболеваний, таких как заболевания коронарных артериальных сосудов, заболевания церебральных артерий или заболеваний периферических артерий. Соединения также могут применятся в сочетании с другими тромболитическими средствами в случае инфаркта миокарда, кроме того, для профилактики повторной закупорки после тромболиза, чрескожной транслюминальной ангиопластики (РТСА) и операций коронарного шунтирования.

Соединения в соответствии с изобретением, кроме того, применяются для предотвращения повторного тромбоза в микрохирургии, кроме того, в качестве антикоагулянтов при применении искусственных органов или при гемодиализе. Соединения, кроме того, применяются для очистки катетеров и медицинских приспособлений in vivo у пациентов, или в качестве антикоагулянтов для консервирования крови, плазмы и других продуктов крови in vitro. Соединения в соответствии с изобретениям, кроме того, применяются при заболеваниях, при которых свертывание кровы играет критическую роль в течении болезни или является источником вторичной патологии, при таких как, например, злокачественные опухоли, включая метастазы, воспалительные заболевания, включая артриты, и диабеты.

Соединения в соответствии с изобретением, кроме того, применяется для лечения мигрени (F.Morales-Asin и др., Headache, 40, 2000, 45-47).

При лечении описанных заболеваний соединения в соответствии с изобретением также применяются в сочетании с другими тромболитически активными соединениями, такими как, например, "активатор тканевого плазминогена" t-PA, модифицированный t-PA, стрептокиназа или урокиназа. Соединения в соответствии с изобретением вводятся или одновременно с указанными веществами, или до или после указанных веществ.

Особое предпочтение отдается одновременному применению с аспирином для предотвращения повторного образования тромбов.

Соединения в соответствии с изобретением также применяются в сочетании с антагонистами гликопротеинового рецептора тромбоцитов (IIb/IIIa), которые ингибируют агрегацию тромбоцитов.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям и к способу получения соединений формулы I в соответствии с пунктами 1-13 формулы изобретения и их фармацевтически приемлемых производных, сольватов и стереоизомеров, характеризующегося тем, что

a) их выделяют из одного из их функциональных производных путем обработки сольволизирующим и/или гидрогенолизирующим агентом путем:

i) выделения амидиногруппы из производного оксадиазола или оксазолидинона путем гидрогенолиза или сольволиза,

ii) замены обычной аминозащитной группы атомом водорода обработкой сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом, или выделением аминогруппы, защищенной обычной защитной группой,

b) радикал Е превращают в другой радикал Е путем:

i) превращения цианогруппы в амидиногруппу,

ii) восстановления амидной группы до аминоалкильной группы,

iii) восстановления цианогруппы до аминоалкильной группы,

c) для получения соединения формулы I,

в которой Х представляет собой -C(R³)₂NR², -C(R³)₂NR²C(R³)₂, C(R³)₂O- или C(R³)₂OC(R³)₂,

соединение формулы II

в которой

Z представляет собой NHR², NHR²C(R³)₂, ОН или НО(R³)₂,

и R², R³, Т и Y принимают значения, указанные в п.1,

при условии, что любая присутствующая дополнительная ОН и/или аминогруппа защищена,

вводят в реакцию с соединением формулы III

в которой

L представляет собой Cl, Br или I, и R³, Е и W принимают значения, указанные в п.1,

и затем любую защитную группу снимают,

d) для получения соединения формулы I,

в которой Х представляет собой -CONR² или -CONR²C(R³)₂, соединение формулы IV

в которой

L представляет собой Cl, Br, I или свободную или реакционно-способную функционально модифицированную ОН группу,

и Е и W принимают значения, указанные в п.1, при условии, что любая присутствующая дополнительная ОН и/или аминогруппа защищена, вводят в реакцию с соединением формулы V

в которой

Z' представляет собой NHR² или NHR²C(R³)₂,

и R², Y и Т принимают значения, указанные в п.1,

и затем любую защитную группу снимают,

и/или

основание или кислоту формулы I превращают в одну из его солей.

Изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), энантиомерам, рацематам, диастереомерам и гидратам и сольватам этих соединений. Термин сольваты соединений понимают в значении аддуктов молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря силе их взаимного притягивания. Сольваты представляют собой, например, моногидраты, или дигидраты, или алкоголяты.

Термин фармацевтически приемлемые производные подразумевает, например, соли соединений в соответствии с изобретением и также так называемые соединения пролекарств.

Термин производные пролекарств понимают в значении соединений формулы I, которые являются модифицированными, например, алкильной или ацильной группами, сахарами или олигопептидами, и которые быстро расщепляются в организме с получением эффективных соединений согласно изобретению.

Этот термин также включает производные биоразлагаемых полимеров соединений согласно изобретению, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).

Изобретение также относится к смесям соединений формулы I согласно изобретению, например, к смесям двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений.

Для всех радикалов, которые встречаются больше чем один раз, таких как, например, А, их значения являются независимыми друг от друга.

Выше и ниже, радикалы и параметры Е, W, X, Y и Т принимают значения, указанные для формулы I, если явно не указано иначе.

Если один и тот же радикал, такой как, например, R², встречается более чем один раз в молекуле, их значения являются независимыми друг от друга.

R¹ представляет собой предпочтительно, например, CN, амидино, Hal,

NH₂, CH₂NH₂ или

R¹ представляет собой особенно предпочтительно амидино, Hal, NH₂ или CH₂NH₂.

Е представляет собой предпочтительно, например, R¹-замещенное фенильное или изохинолиновое кольцо.

W представляет собой предпочтительно, например, -OC(R²)₂-, -NR²C(R²)₂-, -NR²COOC(R²)₂-, -NR²CONR²C(R²)₂- или моноциклическое насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов N, О и/или S, которое монозамещено или дизамещено карбонильным кислородом и/или может быть монозамещено или дизамещено группой Hal или А.

W представляет собой особенно предпочтительно OCHAr', ОСНА, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или моноциклическое насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов N, которое монозамещено или дизамещено карбонильным кислородом и/или может быть монозамещено или дизамещено группой Hal или А.

W представляет собой особенно предпочтительно OCHAr', ОСНА, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или незамещенное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов азота.

R² представляет собой предпочтительно Н, А, СН₂Ar' или Ar'.

А представляет собой алкил, который является неразветвленным (линейный) или разветвленным и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода.

А предпочтительно представляет собой метил, кроме того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, более того, предпочтительно, например, трифторметил.

А более предпочтительно представляет собой алкил, который имеет 1-6 атомов углерода, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил.

Циклоалкил представляет собой предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Алкилен представляет собой предпочтительно метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен, кроме того, разветвленный алкилен.

-СОА (ацил) предпочтительно представляет собой ацетил, пропионил, кроме того, также бутирил, пентаноил, гексаноил или, например, бензоил.

Hal представляет собой предпочтительно F, Cl или Br, но также и I.

Х представляет собой предпочтительно CONH, CONHCH₂, CH₂NH или CH₂NHCH₂, особенно предпочтительно CONH.

Y представляет собой предпочтительно алкилен или Ar-диил, более предпочтительно метилен, этилен, пропилен или 1,4-фенилен, который незамещен или монозамещен группой А или F, кроме того, также пиридиндиил, предпочтительно пиридин-2,5-диил. Y в особенности представляет собой 1,3-или 1,4-фенилен, который незамещен или монозамещен метильной группой, этильной группой или пропильной группой.

Ar представляет собой, например, незамещенный фенил, нафтил или бифенил, кроме того, предпочтительно фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых, например, монозамещен, дизамещен или тризамещен группой А, фтор, хлор, бром, йод, гидроксил, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси, нитро, циано, формил, ацетил, пропионил, трифторметил, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, бензилокси, сульфонамидо, метилсульфонамидо, этилсульфонамидо, пропилсульфонамидо, бутилсульфонамидо, диметилсульфонамидо, карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил или аминокарбонил.

Ar представляет собой особенно предпочтительно фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃.

Ar' представляет собой, например, незамещенный фенил, нафтил или бифенил, кроме того, предпочтительно фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых монозамещен, дизамещен или тризамещен группой, например, А, фтор, хлор, бром, йод, гидроксил, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси, нитро, циано, формил, ацетил, пропионил, трифторметил, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, бензилокси, сульфонамидо, метилсульфонамидо, этилсульфонамидо, пропилсульфонамидо, бутилсульфонамидо, диметилсульфонамидо, карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил или аминокарбонил.

Ar' представляет собой особенно предпочтительно фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃.

Het представляет собой, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, кроме того, предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил.

Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированы.

Het, таким образом, может, например, также представлять собой 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или- 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5- пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -1-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -1-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 1-, 3- или 4-пиперидинил, 1-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, кроме того, предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или -6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или альтернативно 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, кроме того, предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил или 2,3-дигидро-2-оксофуранил.

Het' представляет собой предпочтительно, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2H-бензо-1,4-оксазинил, кроме того, предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил.

Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированы.

Het', таким образом, может, например, также представлять собой 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 1-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-или 8- 3,4-дигидро-2H-бензо-1,4-оксазинил, кроме того, предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или -6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или 3,4-дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, кроме того, предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил или 2,3-дигидро-2-оксофуранил.

Т представляет собой предпочтительно (СН₂)₃ или (СН₂)₄.

Соединения формулы I могут иметь один или более хиральных центров и поэтому встречаются в различных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы.

Таким образом, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которой, по крайней мере, один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть представлены следующими подформулами Ia-Iq, которые соответствуют формуле I и в которых значения радикалов существенно не отличаются от значений, приведенных для формулы I, но в которых

в Ia E представляет собой Ar или Het, каждый из которых является монозамещенным группой R¹,

R¹ представляет собой CN, амидино, Hal, NH₂, CH₂NH₂ или

в Ib W представляет собой OCHAr', ОСНА, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или незамещенное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов азота;

в Ic W представляет собой OCHAr', ОСНА, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или незамещенное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов азота,

Ar' представляет собой фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃;

в Id E представляет собой Ar или Het, каждый из которых является монозамещенным группой R¹,

R¹ представляет собой CN, амидино, Hal, NH₂, CH₂NH₂ или

W представляет собой OCHAr', ОСНА, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или незамещенное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов азота,

Ar' представляет собой фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃;

в Ie E представляет собой фенил или изохинолил, каждый из которых монозамещен группой R¹,

R¹ представляет собой CN, амидино, Hal, NH₂, CH₂NH₂ или

W представляет собой OCHAr', ОСНА, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или незамещенное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов азота,

Ar' представляет собой фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃;

в If E представляет собой фенил или изохинолил, каждый из которых монозамещен группой R,

R¹ представляет собой CN, амидино, Hal, NH₂, СН₂NH₂ или

W представляет собой OCHAr', ОСНА, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или незамещенное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов азота,

Ar' представляет собой фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃,

А представляет собой алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода;

в Ig X представляет собой CONH, CONHCH₂, CH₂NH или CH₂NHCH₂;

в Ih Y представляет собой Ar-диил или Het-диил;

в Ii Е представляет собой фенил или изохинолил, каждый из которых монозамещен группой R¹,

R¹ представляет собой CN, амидино, Hal, NH₂, CH₂NH₂ или

W представляет собой OCHAr', ОСНА, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или незамещенное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов азота,

Ar' представляет собой фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃,

А представляет собой алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода,

Y представляет собой Ar-диил;

в Ij X представляет собой CONH;

в Ik E представляет собой фенил или изохинолил, каждый из которых монозамещен группой R¹,

R¹ представляет собой CN, амидино, Hal, NH₂, CH₂NH₂ или

W представляет собой OCHAr', ОСНА, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или незамещенное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов азота,

Ar' представляет собой фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃,

А представляет собой алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода,

X представляет собой CONH,

Y представляет собой Ar-диил;

в Il Т представляет собой (СН₂)₃ или (СН₂)₄;

в Im Het представляет собой моноциклическое или бициклическое насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов N, О и/или S, которое может быть незамещено, или монозамещено, или дизамещено карбонильным кислородом, группой Hal или А;

в In Y представляет собой Ar-диил или Het-диил,

Ar представляет собой фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃,

Het представляет собой моноциклическое или бициклическое насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов N, О и/или S, которое может быть незамещено, или монозамещено, или дизамещено карбонильным кислородом, группой Hal или А;

в Io E представляет собой фенил или изохинолил, каждый из которых монозамещен группой R¹,

R¹ представляет собой CN, амидино, Hal, NH₂, CH₂NH₂ или

W представляет собой OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или незамещенное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов азота,

Ar' представляет собой фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃,

А представляет собой алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода,

X представляет собой CONH,

Y представляет собой Ar-диил или Het-диил,

Het представляет собой моноциклическое или бициклическое насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов N, О и/или S, которое может быть незамещено, или монозамещено, или дизамещено карбонильным кислородом, группой Hal или А,

Т представляет собой (СН₂)₃ или (СН₂)₄;

в Ip E представляет собой фенил или изохинолил, каждый из которых монозамещен группой R¹,

R¹ представляет собой CN, амидино, Hal, NH₂, CH₂NH₂ или

W представляет собой OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или пиперидин-1,2-диил,

Ar' представляет собой фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃,

А представляет собой алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода,

X представляет собой CONH,

Y представляет собой Ar-диил,

Т представляет собой (СН₂)₃ или (CH₂)₄;

в Iq E представляет собой фенил или изохинолил, каждый из которых монозамещен группой R¹,

R¹ представляет собой CN, амидино, Hal, NH₂, CH₂NH₂ или

W представляет собой OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или пиперидин-1,2-диил,

Ar' представляет собой фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃,

А представляет собой алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода,

X представляет собой CONH,

Y представляет собой Ar-диил,

Т представляет собой (СН₂)₃ или (СН₂)₄,

Ar представляет собой фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃;

и их фармацевтически приемлемые производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

Соединения формулы I и также исходные вещества для их получения могут, кроме того, быть получены при помощи методов, известных per se, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), в соответствии с условиями реакций, которые известны и приемлемы для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые известны per se, но о которых здесь подробно не упоминается.

При необходимости, исходные вещества также могут образовываться in situ таким образом, что они не выделяются из реакционной смеси, но затем они непосредственно преобразуются в соединения формулы I.

Исходные соединения формул II, III, IV и V являются в основном известными. Однако, если они являются новыми, они могут быть получены методами, известными per se.

Соединения формулы I предпочтительно могут быть получены путем введения в реакцию соединений формулы II с соединениями формулы III.

В основном, реакцию осуществляют в инертном растворителе, в присутствии вещества, связывающего кислоту, предпочтительно гидроокиси, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла или в присутствии другой соли слабой кислоты щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия. Прибавление органического основания, такого как триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин, или избытка фенольного компонента формулы II или алкилированного производного формулы III может быть также благоприятным. В зависимости от применяемых условий реакции время реакции составляет от нескольких минут до 14 дней, и температура реакции находится в диапазоне между приблизительно 0° и 150°, обычно в от 20° до 130°.

Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый, или моноэтиловый эфир, или этиленгликолевый диметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод, карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота, нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей.

Кроме того, соединения формулы I могут быть получены предпочтительно реакцией соединений формулы IV с соединениями формулы V.

Эту реакцию в основном выполняют в инертном растворителе и при условиях, указанных выше.

В соединениях формулы IV L представляет собой предпочтительно Cl, Br, I или свободную или реакционно-способную модифицированну